依托孕烯皮下埋植劑的臨床應(yīng)用

吳喜梅,楊燕，胥玉梅，于玲

(國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)生育調(diào)控技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省優(yōu)生技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，濟(jì)南 250002)

?

依托孕烯皮下埋植劑的臨床應(yīng)用

吳喜梅,楊燕，胥玉梅，于玲*

(國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)生育調(diào)控技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省優(yōu)生技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所，濟(jì)南 250002)

依托孕烯皮下埋植劑(Implanon)是育齡婦女常用的避孕方法之一，適用人群較以往皮下埋植系統(tǒng)更廣，除避孕功能外，還對(duì)子宮腺肌病等具治療作用。作為單一孕激素皮下埋植系統(tǒng)，Implanon不可接受的出血模式是影響續(xù)用率的主要原因，臨床治療方法很多，但目前仍缺少有效的處理辦法，術(shù)前及使用過程中的詳細(xì)咨詢，或許能夠降低終止率、提高總體使用率。本文將對(duì)近年來Implanon的臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

依托孕烯皮下植入劑； 避孕； 單孕激素避孕方法； 出血模式； 子宮腺肌病

(JReprodMed2016，25(11)：1044-1047)

皮下埋植避孕是一種高效、長(zhǎng)效、安全、簡(jiǎn)便和可逆的避孕方法，目前用于臨床的皮下埋植避孕劑均為單方孕激素類制劑，以硅膠(如Norplant)或乙烯-醋酸乙烯酯(如Implanon)為載體，經(jīng)由皮膚小切口一次植入給藥，藥物在體內(nèi)經(jīng)皮下吸收緩慢釋放并維持在相對(duì)恒定的有效水平，從而達(dá)到避孕效果，使用時(shí)限3～5年。1983年釋放左炔諾孕酮(LNG)的皮下埋植系統(tǒng)(Norplant)在芬蘭首次獲得批準(zhǔn)使用，我國(guó)于1984年開始參與Norplant避孕效果的臨床觀察，隨后將這一避孕方法逐漸應(yīng)用于中國(guó)育齡婦女[1]。臨床使用的皮下埋植避孕劑主要有：Norplant(LNG，6根)，Jadelle(LNG，2根)以及Implanon(ENG，1根)，還有國(guó)產(chǎn)左炔諾孕酮硅膠棒I型和II型。Implanon于2006年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，2012年6月在我國(guó)正式上市。

Implanon長(zhǎng)4 cm，直徑2 mm，內(nèi)含第三代孕激素依托孕烯(Etonogestrel，ENG)68 mg，配備了專用的放置器，放置和取出更簡(jiǎn)便。既可維持長(zhǎng)效，又可避免通過肝臟代謝的首過效應(yīng)，埋植后8 h血清濃度超過抑制排卵水平，釋放率隨時(shí)間的推移而逐漸降低，至3年末均在有效抑制排卵水平以上[2]，取出后1個(gè)月內(nèi)40%恢復(fù)排卵，至3個(gè)月達(dá)94%[3]。

一、Implanon的臨床作用

1.避孕作用：Implanon作為一種高效、長(zhǎng)效避孕劑，避孕效果達(dá)99%[4]以上，高于其他避孕方法。在美國(guó)2012長(zhǎng)效避孕方法使用指南中報(bào)道[5-6]，第一年意外妊娠率TCu380為0.8%，曼月樂0.2%，口服避孕藥9%，而Implanon僅為0.05%；第一年續(xù)用率分別為：78%、80%、67%、84%，避孕率和續(xù)用率均高于其他避孕方法。Implanon與Norplant、Jadelle相比，避孕效果無顯著差異，其比爾指數(shù)(Pearl Index)分別為0.05，0.13 和0[7]。最近一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究將2 982位受試者分為三組：ENG組、LNG(兩根)組、IUD(TCu380)組，皮埋劑組3年累計(jì)妊娠率為0.4/100婦女年(W-Y)，IUD組5.7/100 W-Y；2.5年方法持續(xù)使用率ENG組69.8/100 W-Y，LNG組71.8/100 W-Y，而IUD組3年脫落率達(dá)17.8/100 W-Y[8]。

Implanon的避孕機(jī)制主要為L(zhǎng)NG通過對(duì)下丘腦、垂體的作用，抑制黃體生成激素(LH)釋放，缺乏LH峰從而抑制排卵[3]。有報(bào)道[9]埋植Implanon 30月后首次觀察到排卵，個(gè)別在使用過程中檢測(cè)到排卵，其發(fā)生可能與LH 及 卵泡刺激素(FSH)不完全抑制以及個(gè)體差異相關(guān)。同時(shí)Implanon含孕激素，使用后可增加宮頸黏液的黏稠度，阻礙精子穿透，還可使子宮內(nèi)膜變薄，均起到輔助避孕作用[10]。

2.治療作用：在臨床應(yīng)用過程中，發(fā)現(xiàn)Implanon除避孕功能外，還具有非避孕益處。合并某些疾病如子宮腺肌病、月經(jīng)過多等的使用者在避孕的同時(shí)，對(duì)疾病本身起到一定治療作用，這種非避孕益處引起臨床醫(yī)師的關(guān)注并逐漸應(yīng)用于臨床。周建政等[11]報(bào)道25例伴有痛經(jīng)癥狀的子宮腺肌病患者，放置Implanon后痛經(jīng)程度明顯減輕，總有效率達(dá)84% 以上，伴有經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)癥狀者16 例，放置后9例月經(jīng)量減少。覃太洲等[12]觀察25例以治療為目的的Implanon使用者，子宮腺肌癥合并痛經(jīng)的患者使用后痛經(jīng)癥狀消失或明顯減輕的占91.67%，3例單純性月經(jīng)過多的患者使用后有2例患者反映經(jīng)量減少50% 以上，貧血得到改善。目前在治療方面應(yīng)用尚缺乏大樣本、多中心的研究報(bào)道，臨床經(jīng)驗(yàn)有限，具體療效有待觀察。

二、Implanon的安全性

作為單純?cè)屑に乇茉蟹绞?POCs)之一，Implanon在保證避孕效果的同時(shí)，對(duì)使用者的安全性備受關(guān)注。與左炔諾孕酮皮埋劑相比，適用人群更廣，除產(chǎn)后/流產(chǎn)后未恢復(fù)月經(jīng)、哺乳期婦女外，青少年[13]、未生育、高血壓、糖尿病[14]、貧血、子宮內(nèi)膜異位癥等均適用，最新頒布的指南認(rèn)為，有靜脈血栓栓塞或先天性和獲得性心血管疾病的婦女也可使用該方法[15-16]。

目前，POCs在哺乳期婦女中的應(yīng)用引起廣泛關(guān)注，為分析POCs對(duì)婦女哺乳及嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育有無影響，也為了補(bǔ)充2010年避孕指南，WHO專家組對(duì)PubMed中所有與哺乳期婦女應(yīng)用POCs相關(guān)的文獻(xiàn)做Meta分析[17]，結(jié)論是包括Implanon在內(nèi)的POCs對(duì)成功哺乳及持續(xù)哺乳時(shí)間沒有影響，對(duì)嬰兒的生長(zhǎng)、發(fā)育及最初幾年的健康也無不利影響，乳汁中的孕激素含量對(duì)嬰兒的健康無不利影響；產(chǎn)后六周內(nèi)與六周后開始應(yīng)用POCs在哺乳及嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育方面無差異，但遠(yuǎn)期影響尚需進(jìn)一步研究。據(jù)Reinprayoon等[18]報(bào)道，放置Implanon 1個(gè)月后完全母乳喂養(yǎng)的嬰兒經(jīng)母乳攝入ENG的量是19.86 ng·kg-1·d-1，至4個(gè)月降到10.45 ng·kg-1·d-1，隨哺乳時(shí)間的推移，ENG的濃度會(huì)逐漸降低，乳汁中這么低的含量對(duì)嬰兒的生長(zhǎng)、發(fā)育沒有不良影響，與IUD組相比，乳汁中的脂肪、蛋白和乳糖含量沒有差別。因此，哺乳期應(yīng)用Implanon避孕對(duì)母嬰都是安全的。

Ireland等[19]通過對(duì)產(chǎn)后立即放置、產(chǎn)后延遲放置、間隔一段時(shí)間后放置三組的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，各組間因副作用取出率無差別，因此認(rèn)為產(chǎn)后立即放置是安全的，并且可增加選擇長(zhǎng)效可逆避孕方法的機(jī)會(huì)，降低非意愿妊娠。對(duì)于產(chǎn)后有意采用皮下埋植避孕的女性，建議產(chǎn)后立即放置[20]。

三、Implanon的副作用

Implanon雖然避孕效果高，安全性好，但作為POCs，在臨床使用過程中仍存在孕激素避孕共有的副作用：月經(jīng)模式的改變、乳房脹痛、痤瘡、體重增加等。

1.月經(jīng)模式的改變：月經(jīng)模式改變是Implanon使用者最常見也是影響續(xù)用率的主要原因。月經(jīng)模式改變表現(xiàn)為閉經(jīng)、不規(guī)則陰道流血、月經(jīng)頻發(fā)和出血期延長(zhǎng)，月經(jīng)頻發(fā)和出血期延長(zhǎng)提前終止使用的可能性最大。據(jù)報(bào)道[21]，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)低的比BMI高的更容易發(fā)生不規(guī)則陰道流血，與BMI低的埋植劑使用者孕激素暴露較高有關(guān)。一項(xiàng)11個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析認(rèn)為[22]，Implanon使用者中閉經(jīng)發(fā)生率22.2%，月經(jīng)稀發(fā)33.6%，月經(jīng)頻發(fā)6.7%，月經(jīng)延長(zhǎng)17.7%，良好的出血模式前兩年會(huì)持續(xù)不變，不良的出血模式至少50%會(huì)改善，只有11.3%的使用者因不規(guī)則陰道流血提前終止使用，在一項(xiàng)青少年使用者的研究中，因月經(jīng)問題終止使用率為22.4%[23]。

對(duì)于POCs引起的不規(guī)則陰道流血治療方法有多種，但都是小規(guī)模的治療研究，沒有一種能應(yīng)用于臨床常規(guī)治療，尤其是獲得長(zhǎng)期效果的方法[24]。治療Implanon引起的陰道出血一般首選復(fù)方口服避孕藥，對(duì)應(yīng)用雌激素有禁忌者可選擇非甾體類抗炎藥、大劑量孕激素、多西環(huán)素、他莫昔芬及孕激素受體調(diào)節(jié)劑米非司酮等。Guiahi等[25]對(duì)陰道出血超過7天 Implanon使用者應(yīng)用含30 μg炔雌醇和150 μg左炔諾孕酮的復(fù)方口服避孕藥治療，連用14天，87.5%治療有效，但85.7%的治療者治療結(jié)束后10 天內(nèi)復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)[26]報(bào)道米非司酮聯(lián)合炔雌醇或多西環(huán)素對(duì)不規(guī)則陰道流血的治療效果顯著，優(yōu)于單純米非司酮組和安慰劑組。報(bào)道的各種成功治療方法，都是對(duì)中止正在發(fā)生的出血有效，而未見有中期或遠(yuǎn)期的有益效果。

詳細(xì)充分的咨詢對(duì)婦女選擇合適的避孕方式是非常關(guān)鍵的，對(duì)避孕方法使用者和潛在使用者而言，咨詢是最好接受的策略，能夠提高對(duì)避孕方法的接受性、依從性、滿意率和續(xù)用率。最近一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，雖然常規(guī)程序化咨詢和充分深入咨詢?cè)谝虿豢深A(yù)測(cè)的陰道出血模式改變而終止使用率和續(xù)用率方面沒有顯著性差異，但是使用前的詳細(xì)咨詢已經(jīng)影響了使用者的依從性，避免了提前終止使用，提高了總體續(xù)用率[27]。

2.肝功、血脂的變化：Dilbaz等[28]報(bào)道，Implanon埋植后6個(gè)月總膽固醇、高密度脂蛋白降低，血紅蛋白顯著增高，甘油三酯不穩(wěn)定，血清肝轉(zhuǎn)氨酶ALT增高。但I(xiàn)mplanon引起肝功和血脂這些輕微改變并不會(huì)對(duì)健康育齡婦女的身體造成很大影響，并且對(duì)糖尿病患者每日胰島素用量和平均糖化血紅蛋白沒有影響，對(duì)蛋白尿有改善作用[14]。

3.體重變化：部分育齡婦女接受Implanon埋植后會(huì)有體質(zhì)量增加，但因體質(zhì)量增加而終止使用者并不多。美國(guó)一項(xiàng)為期2年的研究表明，12%的皮下埋植使用者體重增加，僅3.3%因體質(zhì)量增加取出[29]。在非亞洲人群中，因體重增加而取出者占總終止使用者的3%～7%[30]，有報(bào)道體質(zhì)量的增加主要是體脂肪增加，約為2%，在體型偏瘦者表現(xiàn)明顯[31]。

4.其他：副作用中常見的還有乳房脹痛、痤瘡、陰道炎、偏頭痛等。Croxatto[32]報(bào)道乳房脹痛的發(fā)生率為16%，痤瘡為12.6%，而陰道炎占12%。

四、總結(jié)與展望

Implanon是一種高效、長(zhǎng)效、安全、簡(jiǎn)便和可逆的避孕方式，除主要的避孕功能外，還具有非避孕益處。作為孕激素避孕方式之一，不規(guī)則陰道流血仍是影響其提前終止使用和續(xù)用率的主要因素，盡管該方法引起的不規(guī)則出血對(duì)健康并無不良影響，但是對(duì)使用者產(chǎn)生很大困擾，甚至焦慮，使用前及使用過程中充分的咨詢顯得十分必要，對(duì)不規(guī)則陰道出血目前缺乏有效的治療方法，應(yīng)將控制出血的短期治療方法放在首位，否則失去選擇長(zhǎng)效避孕方法的初衷。

[1] 顧素絹，杜明昆，張令德，等.Norplant皮下埋植避孕法可接受性研究[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，1992，1：291-294.

[2] Bennink HJ.The pharmacokinetics and pharmacodynamics of Implanon，a single-rod etonogestrel contraceptive implant[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2000，5 Suppl 2：12-20.

[3] Croxatto HB，M?k?r?inen L.The pharmacodynamics and efficacy of Implanon.An overview of the data[J].Contraception，1998，58：91S-97S.

[4] Graesslin O，Korver T.The contraceptive efficacy of Implanon：a review of clinical trials and marketing experience[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13 Suppl 1：4-12.

[5] Randel A.Guidelines for the use of long-acting reversible contraceptives[J].Am Fam Physician，2012，85：403-404.

[6] American College of Obstetricians and Gynecologists.ACOG Practice Bulletin No.121：Long-acting reversible contraception：Implants and intrauterine devices[J].Obstet Gynecol，2011，118：184-196.

[7] Power J，F(xiàn)rench R，Cowan F.Subdermal implantable contraceptives versus other forms of reversible contr0aceptives or other implants as effective methods for preventing pregnancy[J].Cochrane Database Syst Rev，2007，5：CD001326.

[8] Bahamondes L，Brache V，Meirik O，et al. A 3-year multicentre randomized controlled trial of etonogestrel-and levonorgestrel-releasing contraceptive implants，with non-randomized matched copper-intrauterine device controls[J].Hum Reprod，2015，30：2527-2538.

[9] M?k?r?inen L，van Beek A，Tuomivaara L，et al. Ovarian function during the use of a single contraceptive implant：Implanon compared with Norplant [J].Fertil Steril，1998，69：714-721.

[10] 李瑾瑾，劉欣燕.依托孕烯單根皮下埋植劑臨床性能[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2013，32：250-253.

[11] 周建政，李晶.依托孕烯單根皮下埋植劑Implanon治療子宮腺肌病25例療效觀察[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2014，23：594-596.

[12] 覃太洲，謝利，喬林，等.依托孕烯皮下埋植劑使用現(xiàn)狀調(diào)查研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2015，31：217-220.

[13] Han L，Teal SB，Sheeder J，et al. Preventing repeat pregnancy in adolescents：is immediate postpartum insertion of the contraceptive implant cost effective?[J].Am J Obstet Gynecol，2014，211：24.e1-e7.

[14] Vicente L，Mendon?a D，Dingle M，et al. Etonogestrel implant in women with diabetes mellitus[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13：387-395.

[15] Faculty of Sexual and Reproductive Health care UK Medical eligibility criteria for contraceptive use November 2009 [EB/OL].http：//www.ffprhc.org.uk/admin/uploads/UKMEC 2009.pdf accessed 5 June 2010.

[16] Mansour D，Bahamondes L，Critchley H，et al. The management of unacceptable bleeding patterns in etonogestrel-releasing contraceptive implant users[J].Contraception，2011，83：202-210.

[17] Phillips SJ，Tepper NK，Kapp N，et al. Progestogen-only contraceptive use among breastfeeding women：a systematic review[J].Contraception，2015，pii：S0010-7824(15)00585.

[18] Reinprayoon D，Taneepanichskul S，Bunyavejchevin S，et al. Effects of the etonogestrel-releasing contraceptive implant(Implanon on parameters of breastfeeding compared to those of an intrauterine device)[J].Contraception，2000，62：239-246.

[19] Ireland LD，Goyal V，Raker CA，et al. The effect of immediate postpartum compared to delayed postpartum and interval etonogestrel contraceptive implant insertion on removal rates for bleeding[J].Contraception，2014，90：253-258.

[20] Gariepy AM，Duffy JY，Xu X.Cost-effectiveness of immediate compared with delayed postpartum etonogestrel implant insertion[J].Obstet Gynecol，2015，126：47-55.

[21] Di Carlo C，Guida M，De Rosa N，et al. Bleeding profile in users of an etonogestrel sub-dermal implant：effects of anthropometric variables.An observational uncontrolled preliminary study in Italian population.[J].Gynecol Endocrinol，2015，31：491-494.

[22] Mansour D，Korver T，Marintcheva-Petrova M，et al. The effects of Implanon on menstrual bleeding patterns[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13 Suppl 1：13-28.

[23] Deokar AM，Jackson W，Omar HA.Menstrual bleeding patterns in adolescents using etonogestrel(ENG)implant[J].Int J Adolesc Med Health，2011，23：75-77.

[24] Abdel-Aleem H，d’Arcangues C，Vogelsong KM，et al. Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives[J].Cochrane Database Syst Rev，2013，10：CD003449.

[25] Guiahi M，McBride M，Sheeder J，et al. Short-term treatment of bothersome bleeding for etonogestrel implant users using a 14-day oral contraceptive pill regimen：a randomized controlled trial[J].Obstet Gynecol，2015，126：508-513.

[26] Weisberg E，Hickey M，Palmer D，et al. A randomized controlled trial of treatment options for troublesome uterine bleeding in Implanon users[J].Hum Reprod，2009，24：1852-1861.

[27] Modesto W，Bahamondes MV，Bahamondes L.A randomized clinical trial of the effect of intensive versus non-intensive counselling on discontinuation rates due to bleeding disturbances of three long-acting reversible contraceptives[J].Hum Reprod，2014，29：1393-1399.

[28] Dilbaz B，Ozdegirmenci O，Caliskan E，et al. Effect of etonogestrel implant on serum lipids，liver function tests and hemoglobin levels[J].Contraception，2010，81：510-514.

[29] Funk S，Miller MM，Mishell DR Jr，et al. Safety and efficacy of Implanon，a single-rod implantable contraceptive containing etonogestrel[J].Contraception，2005，71：319-326.

[30] Hohmann H.Examining the efficacy，safety，and patient acceptability of the etonogestrel implantable contraceptive[J].Patient Prefer Adherence，2009，3：205-211.

[31] Modesto W，Dal Ava N，Monteiro I，et al. Body composition and bone mineral density in users of the etonogestrel-releasing contraceptive implant[J].Arch Gynecol Obstet，2015，292：1387-1391.

[32] Croxatto HB.Clinical profile of Implanon：a single-rod etonogestrel contraceptive implant[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2000，5 Suppl 2：21-28.

[編輯：侯麗]

Clinical profiles of etonogestrel-releasing implant

WU Xi-mei，YANG Yan，XU Yu-mei，YU Ling*

StateKeyLaboratoryofReproductiveRegulationTechnology，LaboratoryforTechniquesforImprovingBirthOutcomes，ShandongProvincialFamilyPlantingInstituteofScienceandTechnology，Jinan250002

The etonogestrel-releasing implant(Implanon)is a highly effective，safe，convenient and reversible long-acting contraception.It is commonly used among women，and its indications are more widely than previous implants.Except initial contraceptive effect，it has some non-contraceptive benefits for diseases such as adenomyosis through decreasing menorrhagia and dysmenorrheal.As a progestin-only contraceptive，unacceptable bleeding patterns are the major side effects influencing the continuation rate seriously.There is few effective management of irregular bleeding patterns for Implanon users currently.Preoperative adequate counseling may reduce termination rate and improve continuation rate.This paper reviews the progress clinical application of Implanonin recent years.

Etonogestrel-releasing Implant； Contraception； Progestogen-only contraceptives； Bleeding pattern； Adenomyosis

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.020

2015-12-31；

2016-02-24

吳喜梅，女，山東菏澤人，碩士研究生，主治醫(yī)師，計(jì)劃生育專業(yè).(*