子宮內(nèi)膜異位癥的無創(chuàng)性診斷及其進展

劉振興，汪璐赟，李紅

(1.南京醫(yī)科大學，南京　210000；2. 江蘇省蘇州市立醫(yī)院，蘇州　215002；3. 南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院，蘇州　215002)

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子宮內(nèi)膜異位癥的無創(chuàng)性診斷及其進展

劉振興1，汪璐赟2，李紅3*

(1.南京醫(yī)科大學，南京210000；2. 江蘇省蘇州市立醫(yī)院，蘇州215002；3. 南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院，蘇州215002)

對于子宮內(nèi)膜異位癥(EMS)的診斷，目前尚缺乏一種高特異性和敏感性的無創(chuàng)性診斷方法，以便能及早發(fā)現(xiàn)并進行早期干預。國內(nèi)外的專家學者在這方面做了很多研究和探討。本文就其無創(chuàng)性診斷方法：血清標記物、蛋白質(zhì)組學、miRNA、超聲檢查、磁共振成像(MRI)等方法的研究和應用進展予以歸納，闡述其在臨床診斷上的意義。

子宮內(nèi)膜異位癥；血清標志物；蛋白質(zhì)組學；尿液生物學標志物；超聲檢查； miRNA；磁共振成像

(JReprodMed2016，25(8)：757-761)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMS，簡稱內(nèi)異癥)在育齡婦女中的發(fā)病率為10%～15%，其特點是具有活性的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位。慢性盆腔痛、痛經(jīng)、性交不適以及不孕是其主要表現(xiàn)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1]。EMS在不孕癥婦女中很常見，并且呈進行性發(fā)展，隨著疾病程度的加重、年齡的增加和不孕年限的延長，妊娠率顯著下降[2]。目前該病的診斷主要以在腹腔鏡直視下發(fā)現(xiàn)異位病灶作為診斷標準，但手術(shù)操作會給患者帶來較高的醫(yī)療費用及其他風險[3]。此外，腹腔鏡仍然會漏掉一些肉眼看不見的病灶，因此研究者們希望找到一種具有更高敏感性及特異性的標志物或影像學診斷方法以便能更早期、無創(chuàng)性地診斷EMS。

一、外周血研究

1. 血清標志物：癌抗原125(CA-125)測定是目前公認的輔助診斷EMS的無創(chuàng)性檢查，敏感性隨EMS分期的增加而增加，輕度EMS患者血清CA-125大多正常，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、病灶浸潤較深、盆腔粘連廣泛者血清CA-125多為陽性。近期的研究發(fā)現(xiàn)CA-125在單獨診斷EMS時其敏感性并不令人滿意，以血清水平11 U/ml作為界值，其敏感性為68%，在晚期EMS中敏感性可達91.67%，特異性為67%[4]。Mabrouk等[5]應用多變量分析的方法對血清中CA-125、CA-199及生存素(survivin，來源于凋亡抑制蛋白IAP家族)在診斷EMS方面的作用進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在單獨應用診斷EMS時，上述3種標志物的敏感性分別為81.5%、51.9%和7.5%，假陽性率為10%；3種指標聯(lián)合起來對EMS進行診斷，在相同的假陽性率下其敏感性可達87%。該項研究為EMS的診斷提出了新的思路：聯(lián)合相關(guān)標志物進行診斷可以提高CA-125診斷EMS的敏感性。雖然血清CA-125測定方法的特異性較差，但對已診斷的EMS患者，定期測定血清CA-125可用于療效觀察或追蹤隨訪。

Gajbhiye等[6]在早期研究中發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)抗子宮內(nèi)膜抗體陽性的血清中該抗體會對分子量在30～45 kDa的子宮內(nèi)膜抗原產(chǎn)生反應；其新近的研究發(fā)現(xiàn)了3種子宮內(nèi)膜抗原TPM3、SLP2、TMOD3，它們的血清抗體水平在EMS患者中與正常對照組相比有顯著升高，敏感性和特異性分別為：血清抗TPM3a抗體(61%，93%)，抗TPM3c抗體(44%，93%)，抗TPM3d抗體(78%，89%)，抗SLP2a抗體(50%，96%)，抗SLP2c抗體(61%，93%)，抗TMOD3b抗體(61%，96%)，血清抗TMOD3c抗體(78%，93%)和抗TMOD3d抗體(78%，96%)，此結(jié)果優(yōu)于以血清CA-125 35 U/ml為界值診斷早期EMS的敏感性和特異性(21%，89%)；研究還發(fā)現(xiàn)TPM3、SLP2、TMOD3的血清抗體水平在早期EMS患者與晚期EMS患者中幾乎沒有差異[7]。

Florio等[8]通過酶聯(lián)免疫吸附試驗發(fā)現(xiàn)，卵泡抑素在EMS患者外周血中的水平顯著升高，且在EMS早期診斷中具有較高的特異性和敏感性。但后續(xù)的研究表明血清激活素A與卵泡抑素水平在EMS患者與正常人群中并沒有明顯差異[9]。最新的研究對56名卵巢EMS患者與33名其他卵巢良性囊腫患者的血清卵泡抑素水平進行分析，結(jié)果顯示兩組間存在顯著性差異，當診斷界值為2 350 pg/ml時，其診斷卵巢EMS的敏感性和特異性分別為53.7% 和60.6%[10]。但卵泡抑素在診斷EMS方面的研究仍然較少，從目前的研究結(jié)果看來，其診斷價值比較有限。

眾多關(guān)于EMS生物學標志物的研究認為，炎癥和免疫學標志物與EMS的發(fā)病機制有關(guān)。Mihalyi等[11]研究發(fā)現(xiàn)黃體期血漿中的白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、CA-125水平能夠辨別EMS患者組(n=201)與正常人群組(n=93)，其敏感性和特異性分別為89.7%和71.1%。輔助T細胞途徑相關(guān)的IL-10、IL-12、IL-17和IL-23水平在EMS不孕組與非EMS不孕組中存在差異[12]。研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子和肽素(Copeptin)在EMS組(n=50)中的水平要顯著高于正常人群組(n=36)，并且與EMS的嚴重程度有明顯的相關(guān)性。當界值為251.18 pg/ml時其預測EMS的敏感性和特異性分別為65.0%和58.3%[13]。另一項研究在同組人群中發(fā)現(xiàn)EMS患者(n=53)中炎癥因子人軟骨蛋白(YKL-40)水平較正常人群(n=35)明顯升高(P<0.05)，且其水平與EMS嚴重程度相關(guān)[14]。

經(jīng)血逆流，月經(jīng)血中的紅細胞破裂后釋放鐵離子，EMS患者盆腔中的氧化應激水平因而升高[15]。該結(jié)論被血清中一組反應氧化應激水平的蛋白含量改變所證實。在EMS患者血液中對氧磷酶(PON-I)、高密度脂蛋白、過氧化物歧化酶顯著升高；總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、脂質(zhì)過氧化物、25-羥基膽固醇、熱休克蛋白70b’(HSP70b’)以及維生素E水平降低[16-18]。

2. 血清蛋白質(zhì)組學：蛋白質(zhì)組學是通過對細胞或組織整體水平蛋白質(zhì)屬性的研究(表達水平、轉(zhuǎn)錄后修飾、翻譯后加工、相互作用等)，在蛋白質(zhì)分子水平對細胞或組織正常生理生化變化、疾病機制、相互作用、功能聯(lián)系進行闡明探索的科學。

研究者嘗試采用蛋白質(zhì)組學研究尋找生物標志物以判斷患者是否患有EMS。此前Zhang等[19]運用雙向凝膠電泳以及蛋白質(zhì)印跡等技術(shù)發(fā)現(xiàn)血清中13個蛋白質(zhì)位點與已知的11種蛋白質(zhì)有關(guān)：11種蛋白質(zhì)的表達在EMS患者與正常對照組之間存在差異。迄今為止，使用雙向凝膠電泳的蛋白質(zhì)組學研究顯示，EMS患者與正常人群其在位內(nèi)膜與血清存在差異性，但并沒有確定一種或一組生物標志物可以用來診斷EMS[20-21]。應用表面增強基質(zhì)輔助激光解析離子化-飛行時間質(zhì)譜技術(shù)(SELDI-TOF MS)結(jié)合生物信息學分析技術(shù)對在位內(nèi)膜和血液樣本的蛋白質(zhì)組學分析是診斷輕微至重度EMS邁出的第一步[22]，該方法應用SELDI-TOF MS技術(shù)比較EMS血清差異蛋白質(zhì)，建立EMS血清差異蛋白質(zhì)指紋圖譜，篩選EMS血清學標志物。應用M/Z為5 632 Da的兩個蛋白質(zhì)峰建立診斷模型，診斷EMS的敏感性為98.00%，特異性為85.00%，陽性預測值為92.86%，陰性預測值為97.14%[23]。Fassbender等[24]應用該技術(shù)對89名正常人以及165名EMS患者的血漿樣本進行分析，研究發(fā)現(xiàn)不同的蛋白質(zhì)峰或多肽峰在EMS患者與正常人群之間存在顯著性差異，提示該方法可以用于EMS的輔助診斷；該研究結(jié)果顯示，對于輕度至中度的EMS患者，此方法的敏感性為75%，特異性為86%，陽性預測值為83.6%，陰性預測值為78.3%；對于中度至重度EMS患者，此方法的敏感性為98%，特異性為81%，陽性預測值為74.4%，陰性預測值為98.6%。Hwang等[25]將15例EMS患者與正常人群的血漿進行蛋白組學分析，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合珠蛋白(HP)在EMS患者血漿中的表達水平明顯降低(P<0.05)，提示該蛋白的異常表達可以作為診斷EMS的依據(jù)。Dutta等[26]將EMS患者和健康人群的血清進行蛋白質(zhì)組學比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有25個差異顯著的蛋白表達，通過生物學分析工具，發(fā)現(xiàn)這些差異蛋白主要參與應激反應、免疫應答、代謝等過程，因此認為HP、免疫球蛋白k恒定區(qū)(IGKC)以及抗α1糖蛋白抗體可以作為EMS診斷的血清蛋白標志物。

3. 外周血miRNA：Wang等[27]從765個血清miRNA中篩選出4個miRNA亞型(miR-199a、miR-122、miR-145*和 miR-542-3p)作為最佳組合來診斷EMS，其中miR-199a和miR-122在EMS患者中較正常對照組表達上調(diào)，miR-145*和miR-542-3p在EMS患者中較正常對照組表達下調(diào)；研究發(fā)現(xiàn)miR-199a和miR-122可以用來區(qū)分中度及重度EMS患者，同時miR-199a與盆腔粘連程度以及異位病灶的分布有較好的相關(guān)性，與激素介導的信號傳導通路存在聯(lián)系；該組合用來診斷EMS其敏感性和特異性分別為93.22%和96.00%。Suryawanshi等[28]應用實時熒光定量PCR(RT-qPCR)技術(shù)從血漿1 000多個miRNA中篩選出3個在EMS患者中較正常對照組表達存在顯著性差異的miRNA：miR16、miR191和miR195，其在EMS患者(n=33)中較正常對照組(n=20)表達上調(diào)，其敏感性和特異性分別為88%和60%。對外周血中miRNA的研究是EMS診斷的一個新的思路，希望未來的研究能夠發(fā)現(xiàn)一組敏感性和特異性較高的miRNA用于臨床上EMS的診斷。

二、尿液中標志物的研究

尿液作為一種重要的體液，因其容易獲得、成分相對較少且干擾少而廣泛用于臨床上各種疾病的輔助診斷。Tokushige等[29]運用蛋白質(zhì)印記技術(shù)對比11名既往確診EMS的患者與6名正?；颊吣蛞褐械募毎堑鞍?19的含量，發(fā)現(xiàn)其在EMS患者中特殊表達。然而后續(xù)的一項大型前瞻性研究并沒有能夠證實細胞角蛋白-19診斷EMS的潛能，或許與樣本采集技術(shù)及個體差異性有關(guān)[30]。El-Kasti等[31]應用MALDI-TOF MS蛋白質(zhì)組學技術(shù)發(fā)現(xiàn)1個分子量為3 280.9 Da的多肽，其在各個階段的EMS患者尿液中的表達與正常人群存在差異，敏感性與特異性分別為82%和88%。Cho等[32]應用雙向凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜分析法確定了22個在EMS患者尿液中含量明顯升高的蛋白，包括維生素D結(jié)合蛋白、前白蛋白、烯醇酶-1以及α-1抗胰蛋白酶。盡管這些蛋白含量在EMS患者尿液中升高，但作為個體化的分析指標，其未能表現(xiàn)出足夠的敏感性和特異性，烯醇酶-1用于診斷EMS的敏感性和特異性分別為56%和72%，尚缺乏足夠的診斷效力[33]。尋找尿液中的生物標志物用于診斷EMS具有重要意義，但目前仍未發(fā)現(xiàn)有足夠診斷效力的指標，未來需要進行更多這方面的研究。

三、影像學研究

1. 超聲檢查：卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(OEM)的超聲影像表現(xiàn)通常較為典型，經(jīng)手術(shù)或病理診斷為OEM的超聲診斷準確性均達80%以上，誤診率在20%以下[34-35]。深部浸潤型內(nèi)膜異位癥(DIE)超聲檢查包括經(jīng)腹部超聲(TAS)、經(jīng)陰道超聲(TVS)、經(jīng)直腸超聲(TRS)和直腸內(nèi)鏡超聲(RES)。TVS是目前臨床上診斷DIE首選的超聲檢查方法。目前國內(nèi)尚缺少關(guān)于DIE的超聲診斷研究報道。國外文獻報道中有關(guān)TVS診斷DIE的敏感性差異較大，分析其可能與檢查者操作手法、病灶部位的特殊性有關(guān)。Vimercati等[36]對74例DIE患者術(shù)前進行了TVS檢查，結(jié)果顯示TVS診斷DIE的總準確率可達89.2%，敏感性和特異性分別為81.1%和94.2%。Reid等[37]一項多中心的前瞻性研究中，使用TVS檢查方法，采用“滑動跡象”(the sliding sign)提高對道格拉斯窩(POD)封閉的EMS的診斷，此項研究證實其敏感性和特異性可達83.3%和97.1%。另外，Bergamini等[38]利用直腸灌注水膠(RWC-TVS)較好地顯示了直腸、結(jié)腸各層結(jié)構(gòu)及異位病灶浸潤關(guān)系，提示此項技術(shù)可能更優(yōu)于TRS。隨著三維超聲檢查技術(shù)的臨床應用，圖像經(jīng)重建后可清楚顯示不規(guī)則病灶及病灶與周邊浸潤關(guān)系，對手術(shù)治療有指導意義。Pascual等[39]對84例臨床懷疑EMS患者術(shù)前經(jīng)陰道三維超聲檢查，發(fā)現(xiàn)對直腸陰道隔DIE的診斷敏感性為89.5%，特異性94.7%，優(yōu)于單純TVS檢查。

2. 磁共振成像(MRI)：MRI在EMS診斷中的作用越來越得到臨床重視，其多平面功能以及優(yōu)越的軟組織對比尤其適用于深部浸潤的EMS[40]。Bazot等[41]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，MRI對診斷DIE宮旁受累的準確率高達96.4%，其敏感性和特異性分別為83.3%和98.6%。Saceardi等[42]分析了MRI對后盆腔DIE的診斷能力，結(jié)果顯示MRI診斷陰道后穹隆、子宮骶韌帶和直腸陰道隔DIE的敏感性分別為73.1%、66.7%和83.3%，特異性分別為94.3%、95.6%和77.8%。Giusti等[43]提出通過磁共振三維重建(3D-MR)可提高對DIE診斷的準確性及正確判斷DIE分期，經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)3D-MR對直腸子宮陷凹、膀胱子宮陷凹、直腸陰道隔和直腸乙狀結(jié)腸DIE的診斷敏感性分別為72%、92%、100%和79%，總敏感性由64%提高到83%；相比而言，3D-MR在定位和范圍的準確性判斷上均優(yōu)于MRI。

無創(chuàng)性EMS診斷方法能夠讓臨床醫(yī)生更便捷地早發(fā)現(xiàn)、早診斷以及監(jiān)測EMS患者病情進展，以利于適時、合理地進行治療或調(diào)整治療方案，最大程度地減輕患者痛苦，避免腹腔鏡等有創(chuàng)性診斷方法給患者帶來的傷害及相對更高的醫(yī)療費用。并且，EMS的及早診斷有利于臨床上對不孕癥婦女開展及時、有效地個體化治療，以改善患者的妊娠結(jié)局。目前眾多研究者從血清及尿液標志物、影像學診斷方法上對EMS的無創(chuàng)性診斷進行了研究，發(fā)現(xiàn)了一些潛在性的指標，取得了一定成果，但應用于臨床仍略顯不足，相信未來我們能夠發(fā)現(xiàn)更多敏感性與特異性更高的生物學指標或診斷方法。

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[編輯：谷炤]

Non-invasive diagnosis and progression of endometriosis

LIU Zhen-xing1，WANG Lu-yun2，LI Hong3*

1.NanjingMedicalUniversity，Nanjing210000 2.SuzhouMunicipalHospital，Suzhou215002 3.SuzhouHospitalAffiliatedNanjingMedicalUniversity，Suzhou215002

There is currently a lack of very high sensitivity and specificity of non-invasive diagnostic methods for endometriosis，so as to enable early detection and early intervention. For this reason，many experts and scholars at home and abroad have carried out extensive research and exploration for this target. This paper reviewed various non-invasive diagnostic methods for endometriosis，such as serum markers，proteomics，miRNA，ultrasound，magnetic resonance imaging，and illuminated its significance in the diagnosis.

Endometriosis；Serum markers；Proteomics；Urine biomarkers；Ultrasound； miRNA；Magnetic resonance imaging

2015-11-09；

2015-12-25

劉振興，男，江蘇南通人，碩士，婦產(chǎn)科專業(yè).(*

，Email：hongliszivf@163.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.020