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    GnRH-a降調(diào)節(jié)方案用于凍融胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備的適宜人群

    2016-04-08 22:16:38韓笑陳圓輝張少娣徐曉航張翠蓮
    生殖醫(yī)學(xué)雜志 2016年10期

    韓笑,陳圓輝,張少娣,徐曉航,張翠蓮

    (河南省人民醫(yī)院生殖中心,鄭州 450003)

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    GnRH-a降調(diào)節(jié)方案用于凍融胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備的適宜人群

    韓笑,陳圓輝,張少娣,徐曉航,張翠蓮*

    (河南省人民醫(yī)院生殖中心,鄭州450003)

    影響凍融周期成功率的關(guān)鍵因素有胚胎質(zhì)量、內(nèi)膜容受性及胚胎與內(nèi)膜同步性三方面,其中,胚胎因素占三分之一,而內(nèi)膜因素占三分之二。因此,在凍融胚胎移植(FET)周期中,內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的選擇對于妊娠結(jié)局至關(guān)重要。目前凍融周期準(zhǔn)備內(nèi)膜的方案主要有:自然周期、人工周期、促排卵周期以及降調(diào)節(jié)人工周期等,需針對不同人群的特點(diǎn)進(jìn)行選擇。本文綜述了降調(diào)節(jié)人工周期作為一種相對較新的凍融周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案,其適宜的人群及相關(guān)機(jī)制。

    凍融周期;內(nèi)膜準(zhǔn)備方案;降調(diào)節(jié)人工周期;適宜人群

    (JReprodMed2016,25(10):915-918)

    隨著全胚冷凍時代的到來,凍融周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的選擇對于妊娠結(jié)局至關(guān)重要。影響凍融周期成功率的關(guān)鍵因素有胚胎質(zhì)量、內(nèi)膜容受性及胚胎與內(nèi)膜同步性三方面,其中,胚胎因素占三分之一,而內(nèi)膜因素占三分之二[1]。如何選擇最優(yōu)的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案從而獲得最佳的妊娠結(jié)局,是當(dāng)前的首要問題。

    不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的對比

    目前凍融周期準(zhǔn)備內(nèi)膜的方案主要有:自然周期(NC周期)、人工周期(HRT周期)、促排卵周期以及降調(diào)節(jié)人工周期。其中,降調(diào)節(jié)人工周期通過長效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)對垂體進(jìn)行降調(diào)節(jié)后,外源性添加雌孕激素,內(nèi)膜達(dá)到一定厚度時誘導(dǎo)內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化后適時行凍融胚胎移植。一項(xiàng)納入1 391周期的研究[2]顯示,降調(diào)節(jié)HRT周期組較NC周期組顯著提高臨床妊娠率及活產(chǎn)率,一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究[3]顯示,控制胚胎質(zhì)量因素的影響后,降調(diào)節(jié)HRT組較HRT組臨床妊娠率及活產(chǎn)率均顯著升高。上述研究認(rèn)為,充分的垂體降調(diào)節(jié),可以更大程度上避免卵泡的發(fā)育及LH峰的出現(xiàn),降低高LH對“種植窗”及胚胎著床的不利影響。此外GnRH-a可改善盆腔免疫內(nèi)環(huán)境、增加子宮內(nèi)膜容受性,從而改善妊娠結(jié)局。而一項(xiàng)Meta分析顯示[4],降調(diào)節(jié)人工周期與NC周期、HRT周期相比,臨床結(jié)局均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可能是由于該研究未將不同群體進(jìn)行分組比較,從而掩蓋了降調(diào)節(jié)人工周期方案在其適宜人群中的優(yōu)勢作用。探究降調(diào)節(jié)人工周期的適宜人群,進(jìn)行個體化應(yīng)用,體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的理念,最大化的改善臨床結(jié)局。

    降調(diào)節(jié)人工周期的適宜人群

    一、子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EM)

    1. EM對妊娠結(jié)局的不利影響:(1)異位病灶形成和增殖:EM指的是具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的其他部位。EM患者盆腔白細(xì)胞介素-6(IL-6)及前列腺素E2水平升高,使得芳香化酶(P450arom)高表達(dá),造成盆腔局部高雌激素環(huán)境;異位灶血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)高表達(dá),血管生成能力提高;同時腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達(dá)增加,通過增加纖維粘連蛋白及膠原蛋白,促使異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)與周圍的粘連。上述機(jī)制共同促進(jìn)了異位子宮內(nèi)膜的形成和增殖,從而形成惡性循環(huán)。(2)胚胎著床受抑:EM患者HOXA10基因表達(dá)明顯減弱,作為整合素β3亞單位基因 5’ 端的連接位點(diǎn),直接造成整合素αvβ3的表達(dá)下降,抑制胚胎的黏附作用。同時,內(nèi)異灶分泌組織金屬蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)增加,作為基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopro teinase,MMPs)的拮抗物,抑制了后者對細(xì)胞外基質(zhì)的降解,減弱了胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵入。(3)子宮內(nèi)膜容受性下降:子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力,即允許胚胎粘附其上直至植入完成的特定階段。EM患者子宮內(nèi)膜胞飲突數(shù)量顯著減少;孕激素受體低表達(dá),降低了內(nèi)膜對孕酮的反應(yīng)性,抑制其向分泌期轉(zhuǎn)化;Th1/Th2類細(xì)胞因子失衡,影響母胎界面免疫耐受等因素均標(biāo)志著子宮內(nèi)膜容受性的下降,對胚胎的接受能力降低,導(dǎo)致妊娠結(jié)局不佳。

    2.GnRH-a改善EM妊娠結(jié)局:(1)抑制異位子宮內(nèi)膜增殖:GnRH-a通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸(HPO軸),并抑制在位及異位子宮內(nèi)膜P450arom表達(dá),使子宮內(nèi)膜局部雌激素水平降低,同時抑制異位內(nèi)膜分泌VEGF,降調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的血管生成活性,從而抑制子宮內(nèi)膜不規(guī)則生長。此外,GnRH-a使促凋亡蛋白(Bax,F(xiàn)asL)表達(dá)升高和抗凋亡蛋白(Bcl-2)表達(dá)下降,從而促進(jìn)在位及異位子宮內(nèi)膜的凋亡。(2)改善子宮內(nèi)膜容受性:GnRH-a可增加子宮內(nèi)膜胞飲突的數(shù)量;提高整合素αvβ3的表達(dá),促進(jìn)胚胎黏附;上調(diào)MMPs,促進(jìn)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入內(nèi)膜;抑制HPO軸,上調(diào)孕激素受體(PR),改善孕激素敏感性;減少體液中炎性因子TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-2等的濃度,抑制局部炎性反應(yīng)和自身抗體的產(chǎn)生,改善生殖內(nèi)環(huán)境,利于胚胎著床。

    GnRH-a可促使異位子宮內(nèi)膜的萎縮,抑制LH峰,減少炎性因子及胚胎毒性物質(zhì)的釋放,提高子宮內(nèi)膜容受性。Mohamed等[5]研究顯示,復(fù)融周期采用降調(diào)節(jié)+HRT準(zhǔn)備內(nèi)膜,可使子宮內(nèi)膜異位癥患者獲得與新鮮周期相似的妊娠結(jié)局,且較非內(nèi)異癥患者獲得更高的妊娠率及活產(chǎn)率,表明對于EM患者,凍融周期采用降調(diào)節(jié)人工周期可顯著改善妊娠結(jié)局。

    二、子宮腺肌癥(adenomyosis,AM)

    AM是指子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層,內(nèi)陷的內(nèi)膜腺體和間質(zhì)被肥大增生的肌層細(xì)胞包裹形成結(jié)節(jié)或團(tuán)塊,同時引起子宮彌漫性增大。由于腹腔手術(shù)、妊娠或其他因素,正常子宮內(nèi)膜異位至子宮肌層,可產(chǎn)生與EM類似的病理生理學(xué)改變,此外還可引起內(nèi)膜及肌層血流異常,從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降。同時,由于子宮體積增大,子宮肌層收縮異常、子宮蠕動異常,從而影響精子運(yùn)送及胚胎種植。在上述因素共同作用下,最終導(dǎo)致胚胎種植率及臨床妊娠率降低。

    GnRH-a抑制下HPO軸及P450arom表達(dá),降低類固醇激素水平,從而抑制子宮內(nèi)膜不規(guī)則生長,使子宮體積縮小,改善收縮及蠕動性。同時減輕炎癥反應(yīng),減少胚胎毒性物質(zhì)的產(chǎn)生,改善盆腔內(nèi)環(huán)境,使子宮內(nèi)膜容受性提高。Niu等[6]研究表明,對于38歲以下的AM患者,降調(diào)節(jié)HRT方案較常規(guī)HRT方案的種植率、臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率均顯著增加。

    三、多囊卵巢綜合征

    多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)由于卵巢儲備過剩,在促排卵周期中,常易發(fā)生卵巢過度刺激而全胚冷凍,在凍融胚胎移植周期中內(nèi)膜準(zhǔn)備就顯得尤為重要。PCOS患者的血清FSH/LH水平多呈倒置狀態(tài),高LH激活腺苷酸環(huán)化酶和磷酸酶C信號通路,使得子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞提前增殖轉(zhuǎn)化,子宮內(nèi)膜提前發(fā)生蛻膜化,使子宮內(nèi)膜容受性下降[7]。對于PCOS患者,凍融胚胎移植周期采用GnRH-a降調(diào)節(jié)聯(lián)合人工周期,可抑制HPO軸,降低LH水平,改善子宮內(nèi)膜容受性[8],從而改善凍融胚胎移植的種植率及妊娠率。

    四、不明原因反復(fù)種植失敗

    反復(fù)種植失敗(recurrent implantation failure,RIF)的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),一般認(rèn)為,連續(xù)3個有1~2個高質(zhì)量胚胎的移植周期而不能獲得妊娠即可診斷為反復(fù)妊娠失敗。RIF的病因有很多,主要包括子宮內(nèi)膜容受性紊亂如內(nèi)膜厚度偏薄,胚胎質(zhì)量缺陷如異常受精,以及多因素效應(yīng)如高齡、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管積水等。排除以上所有可能的原因仍不能成功妊娠者則為不明原因反復(fù)種植失敗。其發(fā)生機(jī)制尚未達(dá)成共識,但多數(shù)研究認(rèn)為與免疫因素有關(guān)。蛻膜中的自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK cell)介導(dǎo)母胎界面的免疫識別與耐受,根據(jù)其表面特異性白細(xì)胞分化抗原的不同,可分為CD56+CD16-及CD56+CD16+兩類。前者主要表達(dá)抑制受體,阻止 NK 細(xì)胞的活化,保護(hù)胚胎免受母體免疫系統(tǒng)的排斥,而后者主要表達(dá)活化受體,介導(dǎo) NK細(xì)胞的抗體依賴性細(xì)胞毒作用,排斥殺傷同種異體胚胎。Thum等[9]研究表明,反復(fù)自然流產(chǎn)(RSA)患者蛻膜中CD56+CD16+NK細(xì)胞含量增多,表明可能由此介導(dǎo)免疫失衡從而導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)。

    NK細(xì)胞活性可受到Th1及Th2型細(xì)胞因子的影響。前者又稱促炎因子,包括干擾素(IFN-γ)、TNF-α、IL-2等,其水平升高可活化NK細(xì)胞,使母體對胚胎發(fā)生免疫排斥;后者又稱抑炎因子,包括IL-4、IL-10等,可抑制促炎因子,從而間接降低NK細(xì)胞活性。在正常妊娠中,早期Th1類因子占主導(dǎo),使胚胎易于黏附及侵入內(nèi)膜,中期時Th2抑炎因子占主導(dǎo),抑制母體對胎兒的排斥,而在妊娠后期,Th1促炎因子可一過性升高,促進(jìn)子宮收縮,為分娩的發(fā)動作內(nèi)源性準(zhǔn)備。當(dāng)Th1/Th2類因子比例失衡時,可使免疫耐受受損,從而導(dǎo)致種植失敗或妊娠丟失。Fukui等[10]研究表明,在RIF及復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)患者中,TNF-α和IFN-γ比例明顯升高,表明Th1類因子可能通過激活NK細(xì)胞而介導(dǎo)了免疫排斥。

    對于這部分患者,在凍融胚胎移植周期中使用GnRH-a降調(diào)節(jié),可部分逆轉(zhuǎn)Th2類細(xì)胞因子成為優(yōu)勢,從而使Th1/Th2比例達(dá)到平衡,由此促進(jìn)母胎免疫耐受,避免種植失敗及妊娠丟失。Yang等[11]研究表明,對于反復(fù)種植失敗患者,使用降調(diào)節(jié)人工周期較其他內(nèi)膜準(zhǔn)備方案顯著提高胚胎種植率、臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率,與吳曉燕等[12]、方穎等[13]研究結(jié)果一致。

    五、其他

    1.薄型子宮內(nèi)膜:薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的閾值厚度,目前這一閾值的標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,在ART中 HCG 日或給予黃體支持當(dāng)天,經(jīng)陰道超聲測定子宮內(nèi)膜厚度<7 mm 即可認(rèn)為是薄型子宮內(nèi)膜。由于醫(yī)源性、藥源性因素、炎癥以及不明原因造成的子宮內(nèi)膜偏薄,可導(dǎo)致其對胚胎的容受性下降。而Qublan等[14]研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜存在GnRH-a受體,GnRH-a可增加子宮內(nèi)膜厚度,且長效GnRH-a較短效GnRH-a內(nèi)膜增厚更為顯著。

    2. 盆腔手術(shù)史:盆腔手術(shù)包括輸卵管手術(shù)、卵巢囊腫剝除術(shù)、盆腔粘連分解術(shù)等。由于手術(shù)造成的盆腔炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng),可使子宮內(nèi)膜容受性下降,而GnRH-a抑制盆腔免疫因子、減少炎性因子釋放,從而改善凍融胚胎移植周期結(jié)局。程婷婷等[15]通過 Logistic 回歸對影響降調(diào)節(jié)聯(lián)合人工周期的臨床妊娠率的因素進(jìn)行分析,最終進(jìn)入影響臨床妊娠率的是優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)(P=0.030),若去除優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的影響,則盆腔手術(shù)史進(jìn)入方程(P=0.049),提示盆腔手術(shù)史患者采用降調(diào)節(jié)凍融胚胎移植(FET)可改善妊娠結(jié)局。

    3.月經(jīng)期高孕酮:正常子宮內(nèi)膜僅在一個極短時期允許胚胎著床,在這一時期子宮內(nèi)膜對胚胎的接受性達(dá)到最高,稱為“種植窗”。孕酮升高使內(nèi)膜局部孕激素受體下調(diào),啟動子宮內(nèi)膜功能分化、促進(jìn)整合素αvβ3、VEGF、LIF等細(xì)胞因子及粘附分子表達(dá)、促進(jìn)胞飲突合成并且誘導(dǎo)母胎界面免疫耐受和血管新生,從而觸發(fā)“種植窗”起始。當(dāng)月經(jīng)期檢測孕酮水平高于1.5 ng/ml(4.755 nmol/L)時,可能導(dǎo)致種植窗提前開放,內(nèi)膜與胚胎發(fā)育不同步,子宮內(nèi)膜容受性下降,故需要使用GnRH-a降調(diào)節(jié)人工周期,抑制HPO軸,降低卵泡期孕酮水平,防止種植窗提前開放,提高子宮內(nèi)膜容受性,從而改善妊娠結(jié)局。

    目前考慮GnRH-a降調(diào)節(jié)改善凍融胚胎移植成功率的原因主要有以下幾點(diǎn):(1)抑制HPO軸,降低LH水平,改善子宮內(nèi)膜容受性,同時降低血類固醇激素水平,抑制異位子宮內(nèi)膜的增生。(2)增加子宮內(nèi)膜胞飲突的數(shù)量,提高整合素αvβ3表達(dá),上調(diào)MMPs,促進(jìn)胚胎黏附與侵入。(3)改善免疫內(nèi)環(huán)境,抑制TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生,減少NK細(xì)胞活化,促進(jìn)母胎免疫耐受。Azimi Nekoo等[16]研究表明,在月經(jīng)規(guī)律患者中,采用人工周期及降調(diào)節(jié)人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜可獲得相似的臨床結(jié)局,表明對于降調(diào)節(jié)人工周期,需考慮其作用機(jī)制應(yīng)用于相應(yīng)的適宜人群。目前的文獻(xiàn)及基礎(chǔ)理論研究表明,子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、多囊卵巢綜合征、不明原因反復(fù)種植失敗、盆腔手術(shù)史等均是降調(diào)節(jié)人工周期的適宜人群,但仍需大樣本、前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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    [編輯:谷炤]

    Targeting patients for GnRH-a down-regulation used in endometrial preparation of frozen-thawed embryo transfer cycle

    HAN Xiao,CHEN Yuan-hui,ZHANG Shai-di,XU Xiao-hang,ZHANG Cui-lian*

    ReproductiveMedicalCenterofHenanProvincialPeople’sHospital,Zhengzhou450003

    The factors that influence the outcome of frozen-thawed embryo transfer cycle include the quality of embryos,endometrial receptivity and the synchronicity between embryo and endometrium. Among which,the quality of embryos accounts for one-third,while the endometrial factors account for two-third. Thus,the choice of endometrial preparation program is crucial for the outcomes of frozen-thawed embryo transfer. Endometrial preparation programs at present mainly include natural cycle,artificial cycle,stimulation cycle and artificial cycle combined with GnRH agonist(GnRH-a)down-regulation,which are suitable for different group of patients. And the targeting patients and relevant mechanisms of artificial cycles combined with GnRH-a down-regulation are reviewed in this paper.

    Frozen-thawed embryo transfer cycle;Endometrial preparation program;Artificial cycle with GnRH-a;Targeting patient

    10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.012

    2016-06-26;

    2016-08-04

    鄭州市科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(113PCXTD435)

    韓笑,女,河南鄭州人,碩士研究生,生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

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