卵泡輸出率在預(yù)測卵巢對外源性促性腺激素反應(yīng)性及妊娠結(jié)局中的應(yīng)用

巨瑛，董杰，王曉紅

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，西安　710038)

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卵泡輸出率在預(yù)測卵巢對外源性促性腺激素反應(yīng)性及妊娠結(jié)局中的應(yīng)用

巨瑛，董杰#，王曉紅*

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，西安710038)

越來越多的學(xué)者提倡制定個體化的控制性促排卵(COH)治療方案，而預(yù)測卵巢對外源性促性腺激素(Gn)的反應(yīng)性是制定個體化COH方案的一個重要方面。以往的研究通常根據(jù)患者的年齡、血清基礎(chǔ)FSH、抗苗勒管激素(AMH)、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)等因素來綜合評價或預(yù)測患者卵巢的反應(yīng)情況及妊娠結(jié)局，但以上這些指標在預(yù)測卵巢對外源性Gn的反應(yīng)都存在一定的局限性。一項新指標—卵泡輸出率(FORT)被認為在預(yù)測卵巢對外源性Gn的反應(yīng)性具有重要價值。本文通過總結(jié)相關(guān)文獻，對FORT在臨床上的應(yīng)用進行綜述。

卵泡輸出率；卵巢反應(yīng)性；外源性促性腺激素

(JReprodMed2016，25(10)：888-892)

輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Technology，ART)惠及了許多不孕不育的家庭，這門技術(shù)在全世界的應(yīng)用也越來越廣。控制性促排卵(Controlled Ovarian Hyperstimulation，COH)是不孕女性接受ART臨床治療的一項重要技術(shù)步驟，雖然各種促排卵方案日漸成熟，促排卵藥物也更加高效，但是接受COH的女性能獲得高質(zhì)量且能受孕成功的卵母細胞依然是輔助生殖領(lǐng)域的一大難題。對此，許多學(xué)者提倡針對不同年齡段和不同卵巢生殖功能的患者制定個體化的治療方案，以期達到更好的治療效果和減少COH的相關(guān)并發(fā)癥[1]。

而關(guān)于制定個體化的COH治療方案，一個重要的方面是預(yù)測卵巢對外源性促性腺激素(Gn)的反應(yīng)性。卵巢對外源性Gn的反應(yīng)性預(yù)示著取卵的數(shù)目，及可供受孕或移植胚胎的數(shù)目，這與體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率密切相關(guān)[2]。因此在臨床中，尋找一種高特異性和靈敏度的指標來反映卵巢中竇卵泡對外源性Gn的反應(yīng)性是很有必要的。以往的研究通常根據(jù)患者的年齡、血清基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)、血清抗苗勒管激素(AMH)以及既往促排卵的治療史等因素來綜合評價或預(yù)測患者卵巢的儲備或反應(yīng)情況及妊娠結(jié)局[3-4]。但以上這些指標在預(yù)測卵巢對外源性Gn的反應(yīng)都存在一定的局限性。例如，女性實際年齡與卵巢生理年齡在不同個體間存在較大差異，并且卵巢儲備功能隨著年齡的增長而下降，但它與受精率和IVF的結(jié)局無關(guān)[2，5]。1988年Muasher等[6]首次提出bFSH水平能夠預(yù)測IVF周期卵巢反應(yīng)性，而且發(fā)現(xiàn)bFSH與IVF臨床妊娠率呈負相關(guān)。但之后的研究認為bFSH對卵巢反應(yīng)性的預(yù)測價值是有限的。研究者認為FSH值在一個較高的閾值水平(>12 U/L)才具有良好的預(yù)測效果[7]，且基礎(chǔ)E2水平的升高能夠負反饋抑制bFSH水平，會影響bFSH對卵巢反應(yīng)性的評估[8]。1997年Tomas等[9]首次提出AFC可以作為卵巢反應(yīng)性的預(yù)測指標，但是其在臨床上的應(yīng)用存在明顯的局限性。AFC存在月經(jīng)周期波動性，并且AFC的測量受檢測儀器及人員水平、測量方法等限制，難以制定統(tǒng)一的檢測標準，所以AFC不能單獨用來預(yù)測卵巢的反應(yīng)性和妊娠結(jié)局。血清AMH由竇前卵泡及小竇卵泡的顆粒細胞分泌，在卵泡的生長發(fā)育中，發(fā)揮抑制始基卵泡啟動募集，降低竇前卵泡和小竇卵泡對FSH的反應(yīng)性并抑制原始卵泡發(fā)育為生長卵泡的作用[10]。近年，因AMH不受月經(jīng)周期的影響，可以有效地反映竇卵泡的數(shù)量而認為可以作為預(yù)測卵巢儲備功能及反應(yīng)性的敏感指標[11]。但AMH成分和檢測結(jié)果不穩(wěn)定，檢驗方法及試劑的多樣化，高低值界定不統(tǒng)一，尚缺乏統(tǒng)一的檢測標準體系[12-13]。此外，AMH對于預(yù)測IVF過程中的卵母細胞質(zhì)量、妊娠率、活產(chǎn)率存在年齡差異性，如Wang等[14]發(fā)現(xiàn)AMH無法預(yù)測34歲以下及42歲以上女性的卵母細胞質(zhì)量及妊娠結(jié)局；同時不同的促排卵方案，AMH預(yù)測價值也存在差異，長方案預(yù)測價值高于拮抗劑方案[15]。所以以上這些指標對于評估卵巢功能有一定的參考意義，但用于預(yù)測卵巢反應(yīng)性及IVF妊娠結(jié)局具有一定的局限性。

卵泡輸出率的概念

2011年Genro等[16]首次提出了卵泡輸出率(Follicular Output RaTe，F(xiàn)ORT)的概念，F(xiàn)ORT的計算過程是對接受COH的女性進行降調(diào)節(jié)，通過檢測血清雌二醇(E2)、孕酮(P)及基礎(chǔ)黃體生成素(LH)來評估垂體降調(diào)節(jié)程度，并通過陰道超聲檢測雙側(cè)卵巢3～8 mm基礎(chǔ)AFC。降調(diào)成功后采用Gn 300 IU/d至少5 d，后根據(jù)E2水平和(或)卵泡生長情況調(diào)整用量直至HCG日。如HCG日排卵前16～22 mm卵泡數(shù)≥4個，單個卵泡E2水平>200 pg/ml(732 pmol/L)納入統(tǒng)計，并檢測HCG日雙側(cè)卵巢16～22 mm排卵前卵泡數(shù)(PFC)，最后計算FORT值(=PFC/AFC ×100%)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受COH治療的患者FORT值與血清AMH水平存在顯著的負相關(guān)性。之后，該研究團隊又發(fā)現(xiàn)FORT值可用來評估卵巢對外源性Gn的反應(yīng)性[17]。

卵泡輸出率的臨床應(yīng)用

一、卵泡輸出率預(yù)測IVF卵巢功能的反應(yīng)性及妊娠結(jié)局

現(xiàn)已知，在不考慮年齡、AFC值和PFC值的情況下，擁有較多的對FSH敏感的竇卵泡的患者，其IVF-ET的成功率明顯增高，而對外源性FSH缺乏反應(yīng)的竇卵泡經(jīng)過促排后一般難以發(fā)育成熟而被利用[18]。Genro等[16]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ORT值較高的患者獲卵數(shù)與胚胎數(shù)較多，并且血清AMH水平與AFC及HCG日卵泡數(shù)正相關(guān)，而FORT值與AMH負相關(guān)，這也證實了女性AMH抑制竇卵泡對FSH反應(yīng)的假設(shè)。同時研究者指出隨著女性年齡的增長，竇卵泡對外源性FSH的敏感性并未降低，認為高齡女性其HCG日成熟卵泡的減少或者說是卵巢低反應(yīng)，是原有卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)量減少的原因，而非卵巢反應(yīng)性下降造成。他們的研究同時還發(fā)現(xiàn)FORT值越高，每新鮮周期的胚胎移植率和臨床妊娠率也越高，所以，F(xiàn)ORT可以客觀反應(yīng)卵巢卵泡對外源性Gn的反應(yīng)性，同時對于IVF臨床結(jié)局有一定的預(yù)測價值。另外Gougeon等[19]發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)周期第一天，發(fā)生選擇性閉鎖的卵泡比例超過了40%，這一比例與 Genro等[16]研究中的不孕人群中的平均FORT值相接近，提示FORT值可能也反映了每個月經(jīng)周期中對FSH敏感的竇卵泡比例。相比于AFC絕對值，以FORT值來預(yù)測竇卵泡的反應(yīng)性可以避免進入周期治療前卵巢的竇卵泡數(shù)的干擾，具有較好的一致性，此外還有其他優(yōu)勢，比如它不受年齡、基礎(chǔ)E2和FSH水平的影響，這提示隨著年齡增長，竇卵泡對FSH的反應(yīng)性可能不會發(fā)生顯著性丟失[19]，但維持竇卵泡對FSH存在反應(yīng)的相關(guān)機制還有待探究。

2012年梅巳等[20]率先在國內(nèi)開展了FORT值對實施IVF-ET患者卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局的預(yù)測效力的回顧性研究，結(jié)果顯示：與低FORT值組相比，高FORT值組的獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、胚胎種植率及臨床妊娠率均顯著增高，這表明了FORT值可有效地預(yù)測IVF-ET過程中卵巢的反應(yīng)性，并且高FORT值的患者將具有更好的妊娠結(jié)局。但該研究也存在一定的不足之處，比如在設(shè)定FORT高低水平未根據(jù)具體患者的情況進行劃分，僅通過相關(guān)文獻的FORT值進行粗略區(qū)分，因此該研究結(jié)果的參考價值有限。此外，2013年刑俊等[21]根據(jù)FORT值來評估IVF中卵巢的反應(yīng)性及結(jié)局，發(fā)現(xiàn)竇卵泡數(shù)在高FORT組最低，在低FORT組最高。排卵前卵泡數(shù)及注射HCG日當天E2在高FORT組 中最高，在低FORT組中最低。獲卵數(shù)、總胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)在低、中、高 3 組間逐步升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而胚胎種植率及臨床妊娠率在3組間亦有統(tǒng)計學(xué)差異，在高FORT組中最高。該研究結(jié)果表明FORT值是研究卵巢反應(yīng)性的有力工具，高FORT組將具有更好的妊娠結(jié)局。

以上的研究結(jié)果均表明卵泡輸出率可以用來預(yù)測IVF中卵巢的反應(yīng)性，繼而評估IVF的妊娠成功率。但這些研究中選擇的對象均是卵巢功能正常的人群，排除了卵巢存在器質(zhì)性病變、多囊卵巢綜合征(PCOS)、子宮內(nèi)膜異位癥(EM)等的患者。

二、卵泡輸出率預(yù)測PCOS及EMT患者IVF卵巢功能的反應(yīng)性

為探討FORT值對于卵巢結(jié)構(gòu)或功能異常的女性是否也具有良好的預(yù)測價值，2013年張寧等[22]創(chuàng)新性地將FORT值用來預(yù)測PCOS患者的IVF結(jié)局，研究者首先計算出被納入的患者的平均FORT值，然后以FORT值的第33百分位數(shù)及第76百分位數(shù)將PCOS患者分成低、中、高FORT值三組進行比較分析，結(jié)果顯示：隨著FORT值逐漸增高，成熟卵泡數(shù)及獲卵數(shù)逐漸增加，但2PN受精率和優(yōu)質(zhì)胚胎率在中等FORT值組最高，提示中等FORT值組的患者可以獲得更好的IVF結(jié)局，該結(jié)果明顯與FORT值在預(yù)測卵巢功能正常人群的IVF結(jié)局是不同的。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)FORT值與AFC及血清基礎(chǔ)FSH呈顯著負相關(guān)，與 PFC、可移植胚胎總數(shù)以及優(yōu)質(zhì)胚胎總數(shù)呈顯著正相關(guān)。研究者以優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)作為自變量，進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示在所有因變量中，F(xiàn)ORT值以及獲卵數(shù)是主要影響變量，而不是AFC或者PFC。以上研究結(jié)果表明FORT值對于預(yù)測PCOS患者IVF臨床結(jié)局具有重要意義。但該研究中對FORT值的計算方法與Genro等[16]的研究不同，該研究中AFC記錄的是FSH啟動日的雙側(cè)卵巢中直徑3～10 mm竇卵泡數(shù)，因此有關(guān)FORT值在評估IVF妊娠結(jié)局中的研究還需要統(tǒng)一標準，以達到更好的參考價值。

2015年張群芳等[23]采用FORT值來評估子宮內(nèi)膜異位癥(EM)患者的卵巢反應(yīng)性及IVF-ET妊娠結(jié)局。研究者選擇經(jīng)過腹腔鏡確診且僅行單純異位病灶電灼術(shù)的EM患者為研究對象，研究分為高FORT組與低FORT組，兩組間的年齡、不孕年限、體重指數(shù)、基礎(chǔ)FSH和Gn用量等均無統(tǒng)計學(xué)差異性，研究結(jié)果顯示：高 FORT值的EM患者獲卵數(shù)、優(yōu)胚率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時發(fā)現(xiàn)高FORT值的EM患者有較高的胚胎種植率和臨床妊娠率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

以上對FORT值在預(yù)測PCOS和EM患者IVF結(jié)局中的研究可以發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ORT在此類人群中的預(yù)測數(shù)值不同于卵巢功能正常的人群，但均顯示FORT值是一項有意義的預(yù)測指標。FORT值作為一項新指標，計算了PFC與AFC的比值，其結(jié)果不完全依賴于卵巢中竇卵泡的數(shù)量，為預(yù)測卵巢竇卵泡的反應(yīng)性提供了新的研究方法。但這些研究均不是隨機對照研究，因此還需要研究者進行更深入的細致研究。

卵泡輸出率應(yīng)用的局限性和價值

FORT值用于評價竇卵泡對外源性Gn的反應(yīng)性也存在一定局限性。首先，對于可以進行FORT計算的患者有限制條件，比如COH反應(yīng)差的患者，HCG日16～22 mm卵泡不足4個或卵巢反應(yīng)差放棄周期的患者，對于這類低反應(yīng)的患者FORT值將無法用于評估卵巢反應(yīng)性或ART結(jié)局。第二，計算的3～8 mm竇卵泡的增大并不能反應(yīng)相對應(yīng)的每一個卵泡對FSH的個體反應(yīng)，但這個目標本身也難以實現(xiàn)。第三，F(xiàn)ORT僅用HCG日16～22 mm這一區(qū)間大小的卵泡數(shù)來計算對FSH反應(yīng)的有效性，就有可能忽視了其他大小的卵泡對FSH的反應(yīng)性。第四，對于PFC計算在內(nèi)的卵泡，可能并非為最終相對應(yīng)獲得的卵母細胞，因而無法反映最終獲得的卵母細胞及后續(xù)受精、胚胎質(zhì)量等情況是否能準確代表卵巢的真實反應(yīng)性及妊娠結(jié)局。第五，F(xiàn)ORT的計算目前僅用在GnRH-a長方案中，其中AFC的計算是降調(diào)后卵泡數(shù)。若以GnRH-a拮抗劑方案未經(jīng)過降調(diào)節(jié)的原始AFC來計算FORT值，是否也能反映卵泡對外源性Gn的反應(yīng)性，有待進一步探索。第六，與AFC測量的局限性相同，對于FORT值的計算，測量的準確性一致性也無法統(tǒng)一，且測量卵泡的大小有待更多研究來界定相關(guān)參數(shù)。因此，研究者需要優(yōu)化研究方法，以期改進FORT值在評估卵巢反應(yīng)性或ART結(jié)局中的應(yīng)用。

雖然FORT值在評價竇卵泡對外源性Gn的反應(yīng)性存在一定的局限性，但FORT值較易獲取，是較為經(jīng)濟的一項客觀指標，它的提出給予了臨床人員評價卵巢反應(yīng)性的新指標，同時也對“卵巢反應(yīng)不良”的重新定義提供了新的視角。根據(jù)國內(nèi)相關(guān)專家共識，前次IVF周期卵巢低反應(yīng)，常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3 個，屬于“卵巢低反應(yīng)”的診斷標準之一[24]。但如果一個患者基礎(chǔ)AFC為15個，而促排卵后HCG日16 mm以上卵泡僅為5個，其FORT值為33%；另一個患者基礎(chǔ)AFC為5個，而促排卵后HCG日16 mm以上卵泡數(shù)為3 個，其FORT值為60%，用既往的方法來評估，后者為卵巢低反應(yīng)，但如果按照FORT的概念，前者較低FORT值的患者才可能屬于對FSH反應(yīng)不良的患者。另外，F(xiàn)ORT值也可結(jié)合AMH和(或)AFC來指導(dǎo)降調(diào)節(jié)和COH的臨床藥物使用。例如，針對AFC≥5，AMH≥1.2 ng/ml的非預(yù)期的低反應(yīng)患者，若患者FORT值較低，將在新一輪的COH周期治療時，建議可以適當增加Gn的劑量來提高竇卵泡的反應(yīng)性。

綜上所述，F(xiàn)ORT值在預(yù)測卵巢對外源性Gn的反應(yīng)性是有很大價值的，有利于個體化促排卵方案的制定和卵巢低反應(yīng)的診斷。但畢竟這是新提出的一項指標，其計算還需要研究人員和臨床工作者進一步規(guī)范，爭取達到統(tǒng)一的標準，最終服務(wù)于臨床，讓患者受益。

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[編輯：谷炤]

The application of Follicular Output RaTe in predicting ovarian response to exogenous gonadotropin and pregnancy outcomes

JU Ying，DONG Jie#，WANG Xiao-hong*

ReproductiveMedicalCenter，DepartmentofObstetricsandGynecology，TangduHospitaloftheFourthMilitaryMedicalUniversity，Xi’an710038

A growing number of scholars advocate developing individualized programs of controlled ovarian hyperstimulation (COH)，and one of the most importance in designing individual therapy is predicting ovarian response to exogenous gonadotropin. In previous studies，female age，basal serum FSH & anti-Müllerian hormone (AMH) level，and basal antral follicular count were used to synthetically predict ovarian response and pregnancy Outcome，but all of these markers had some limitations. Follicular Output RaTe (FORT) was considered as a new indicator，which may play a great role in predicting the ovarian response to exogenous gonadotropin. This review summarized the application of FORT in clinic based on the relevant literatures.

Follicular Output RaTe (FORT)；Ovarian response；Exogenous gonadotropin

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.005

2016-07-20；

2016-08-02

巨瑛，女，陜西人，主治醫(yī)師，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè)；董杰，男，湖北人，博士研究生，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(#共同第一作者；*