宮腔粘連與子宮內(nèi)膜容受性

楊漢銘，趙宏利，沈一婷

(1. 杭州市丁橋醫(yī)院，杭州 310021 ；2. 杭州市中醫(yī)院，杭州　310007；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州　310053

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宮腔粘連與子宮內(nèi)膜容受性

楊漢銘1，趙宏利2*，沈一婷3

(1. 杭州市丁橋醫(yī)院，杭州 310021 ；2. 杭州市中醫(yī)院，杭州310007；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州310053

宮腔粘連是臨床常見的難治病，嚴(yán)重影響育齡期女性患者的身心健康及生育能力。子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎著床的重要因素之一。宮腔粘連可以從形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)等方面影響子宮內(nèi)膜容受性，其中形態(tài)學(xué)改變主要包括微觀結(jié)構(gòu)胞飲突的改變及超聲下內(nèi)膜相關(guān)參數(shù)的改變。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已有不少提高宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜容受性的方法，但尚缺乏統(tǒng)一的治療規(guī)范。

宮腔粘連；子宮內(nèi)膜；容受性

(JReprodMed2016，25(9)：861-864)

宮腔粘連(IUA)又稱Asherman綜合征，由Heinrich Fritsch于1894年首次描述，并由Joseph Asherman在1948年詳細(xì)描述并將之定義為：由于子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷致使局部創(chuàng)面形成，子宮內(nèi)膜纖維化而致粘連，繼而引起月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕或反復(fù)流產(chǎn)。IUA好發(fā)于有宮腔操作病史的婦女，臨床上常表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、繼發(fā)性閉經(jīng)、周期性腹痛、不孕癥等，可引起胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、胎盤粘連或植入等產(chǎn)科并發(fā)癥，嚴(yán)重影響育齡期女性患者的身心健康以及生育能力[1-2]。

子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity)是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚泡的接受能力，即允許胚囊實(shí)現(xiàn)定位、黏附、侵潤(rùn)并使子宮內(nèi)膜間質(zhì)改變從而適合胚胎著床的狀態(tài)。受精卵著床開始于排卵后5 d，并持續(xù)5 d左右，即月經(jīng)第19～24日(以28 d正常月經(jīng)周期為例)，臨床上將這段時(shí)間稱為種植窗期[3]。子宮內(nèi)膜容受性是當(dāng)前輔助生殖領(lǐng)域研究的熱門及重點(diǎn)。

輔助生殖技術(shù)給廣大不孕不育患者帶來(lái)了福音，而其妊娠率無(wú)法進(jìn)一步提高是其面臨的瓶頸問(wèn)題。大量研究表明，輔助生殖技術(shù)的妊娠率一直維持在29%～39%之間[4-6]，子宮內(nèi)膜容受性下降是限制其提升的重要原因之一。IUA可從多方面導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性的下降，因此，如何提高IUA患者的子宮內(nèi)膜容受性成了亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

一、IUA的病因及流行病學(xué)資料

有文獻(xiàn)報(bào)道，引起IUA最常見的原因是清宮術(shù)[7-9]。隨著性生活年齡提前以及人工流產(chǎn)率的上升，近年來(lái)IUA的發(fā)病率有逐漸升高的趨勢(shì)[10]。方愛華[11]報(bào)道1991～2000年間人工流產(chǎn)術(shù)后IUA的發(fā)生率為0.4%，而2001～2007年間則上升為0.6%。張運(yùn)輝等[12]收集2007 至2009年6月間行無(wú)痛人工流產(chǎn)的4 698例患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后IUA發(fā)生252例，占5.4%。Salzani等[13]報(bào)道人工流產(chǎn)術(shù)后IUA發(fā)生率高達(dá)37.6%，其中超過(guò)半數(shù)為Ⅰ度粘連。最新一項(xiàng)9 295例樣本人群的研究表明，經(jīng)歷宮腔手術(shù)操作后的婦女IUA總發(fā)生率達(dá)到36.8%[14]。

IUA確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)專家認(rèn)為其病因機(jī)制主要有纖維細(xì)胞增生活躍學(xué)說(shuō)及神經(jīng)反射學(xué)說(shuō)[15]。劉琳琳等[16]研究報(bào)道，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、金屬蛋白酶9(MMP-9)、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)及其受體(IGF-IR)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)，以及血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGFs)等諸多因子與IUA的發(fā)生相關(guān)。

二、IUA與子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)性

IUA對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響主要體現(xiàn)在形態(tài)學(xué)和分子生物學(xué)兩個(gè)大的方面，形態(tài)學(xué)改變目前研究較多的有微觀結(jié)構(gòu)胞飲突的改變和超聲下內(nèi)膜相關(guān)參數(shù)的改變。

1. 胞飲突：大量研究認(rèn)為胞飲突可以作為子宮內(nèi)膜容受性的形態(tài)學(xué)標(biāo)志物。胞飲突主要形成于胚胎的植入窗期，出現(xiàn)于內(nèi)膜上皮細(xì)胞頂部，在電鏡下表現(xiàn)為大而光滑的胞質(zhì)突起。它是絨毛狀上皮細(xì)胞微絨毛暫時(shí)相融而形成的單個(gè)突出[17]。胞飲突的生存期與胚胎著床的窗口期相吻合，相關(guān)研究也已證實(shí)胚泡均著床在出現(xiàn)胞飲突的區(qū)域內(nèi)，因此，內(nèi)膜上皮的胞飲突有可能直接或間接參與胚泡與子宮內(nèi)膜表面黏附的過(guò)程。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，IUA兔模型的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量明顯低于正常組，而子宮內(nèi)膜纖維化面積則明顯高于正常組(P均<0.05)[18]。掃描電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，正常組子宮內(nèi)膜均勻分布，有大量均一的膜狀突起，胞飲突呈現(xiàn)表面光滑、蘑菇樣外觀，即完全發(fā)育的胞飲突；而IUA模型組胞飲突表達(dá)被抑制，呈局灶性生長(zhǎng)，分布稀少，發(fā)育不同步(即部分為完全發(fā)育的胞飲突，部分為開始衰退的胞飲突)。其對(duì)照研究也顯示，氧化再生纖維素防粘連膜(Interceed)可一定程度逆轉(zhuǎn)IUA的病理改變，改善胞飲突的表達(dá)和發(fā)育，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性[18]。

2. 超聲下內(nèi)膜相關(guān)參數(shù)：胞飲突的檢測(cè)相對(duì)繁瑣，且標(biāo)本的獲取需要通過(guò)內(nèi)膜活檢，因其是一種有創(chuàng)性的操作，可能會(huì)干擾正常胚胎著床過(guò)程，不能同步評(píng)價(jià)本周期胚胎種植情況，故臨床上更青睞于采用簡(jiǎn)便實(shí)用并且無(wú)創(chuàng)的經(jīng)陰道B型超聲測(cè)量來(lái)觀察比較內(nèi)膜容受性。超聲下子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)主要包括：內(nèi)膜厚度、類型、容積與血流等。

白瑞芳等[19]通過(guò)對(duì)IUA患者進(jìn)行黃體期三維超聲造影發(fā)現(xiàn)，IUA主要表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜厚度單層<3 mm；內(nèi)膜薄厚不均，局部不連續(xù)；內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，呈粗線狀；宮腔線不清等。其研究結(jié)果顯示IUA輕、中、重度3組間患者的內(nèi)膜厚度和體積，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，子宮內(nèi)膜的厚度和容積與粘連程度密切相關(guān)。粘連范圍廣，程度重，則內(nèi)膜受到損傷就越多，內(nèi)膜容受性就越差。孫鯤等[20]發(fā)現(xiàn)IUA患者內(nèi)膜血流參數(shù)血流指數(shù)(FI)及血管化血流指數(shù)(VFI)顯著低于宮腔正常婦女，內(nèi)膜血管數(shù)量和血流量灌注亦不如正常婦女。

吳瓊蔚等[21]研究發(fā)現(xiàn)，IUA術(shù)后采用17-β雌二醇周期治療，不僅有利于宮腔形態(tài)恢復(fù)及內(nèi)膜修復(fù)，而且可以提高內(nèi)膜的容受性，明顯改善妊娠結(jié)局。然而，在內(nèi)膜血運(yùn)發(fā)生障礙的情況下，即使給予大劑量雌激素，內(nèi)膜生長(zhǎng)也不理想[22]。Takasaki等[23]為驗(yàn)證子宮內(nèi)膜薄的患者是否可以通過(guò)提高子宮動(dòng)脈血流來(lái)改善，給予內(nèi)膜(雙層)<8 mm且子宮基底動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RA-RI)≥0.81的患者服用枸櫞酸西地那非，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服藥組RA-RI較空白對(duì)照組降低且內(nèi)膜厚度增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示西地那非可改善子宮內(nèi)膜容受性。周璐等[24]通過(guò)臨床對(duì)照發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血周期療法聯(lián)合西藥能改善IUA術(shù)后患者子宮內(nèi)膜厚度，增加子宮內(nèi)膜血流，從而有利于恢復(fù)正常月經(jīng)，提高子宮內(nèi)膜容受性。

3. 分子生物學(xué)：IUA能通過(guò)影響相關(guān)細(xì)胞因子，從而改變內(nèi)膜容受性。在細(xì)胞因子方面，多種因子包括整合素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、MMPs、白血病抑制因子(LIF)、雌孕激素受體(ER、PR)、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)和炎癥因子(inflammatory factor)等與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)[25]。這些因子存在于子宮內(nèi)膜，在受精卵定位以及黏附過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。其中MMPs、bFGF、PDGF、VEGF等因子與IUA也有密不可分的關(guān)系。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)IUA可導(dǎo)致VEGF、MMPs、bFGF等因子出現(xiàn)促進(jìn)或者抑制分泌現(xiàn)象[26-27]。丁青等[28]與韓燕華等[29]研究發(fā)現(xiàn)，整合素αvβ3、PDGF及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的異常表達(dá)可導(dǎo)致子宮纖維增殖活躍，認(rèn)為其可能參與IUA的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降。

研究表明，丹參注射液能提高IUA患者體內(nèi)整合素αvβ3的表達(dá)并降低PDGF及TIMP-1的表達(dá)，抑制粘連形成，提高子宮內(nèi)膜容受性[28]。蔣嬰等[30]發(fā)現(xiàn)中藥補(bǔ)腎活血周期療法能有效下調(diào)IUA患者血清及子宮內(nèi)膜中VEGF的表達(dá)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，加速子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)。

綜上所述，IUA可以從形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)等方面導(dǎo)致內(nèi)膜容受性的下降，宮內(nèi)放置防粘連膜Interceed，或給予雌孕激素、抗凝藥物(西地那非及丹參注射液)、中藥補(bǔ)腎活血周期治療等能改善IUA患者的子宮內(nèi)膜容受性。此外，尚有研究表明，機(jī)械性搔刮子宮內(nèi)膜[31]或給予阿司匹林[32]、米非司酮[33]、生長(zhǎng)激素[34]等亦能提高子宮內(nèi)膜容受性。

良好的宮腔內(nèi)環(huán)境是妊娠成功的前提，IUA發(fā)生時(shí)，損傷和感染破壞了子宮內(nèi)膜各層組織結(jié)構(gòu)和功能的完整性，引起宮壁組織瘢痕粘連，宮腔變形、狹窄甚至閉鎖，導(dǎo)致宮腔微環(huán)境發(fā)生改變，使子宮內(nèi)膜容受性下降，從而引起不育、反復(fù)著床失敗等。因此，IUA的治療，不僅僅要恢復(fù)宮腔的正常形態(tài)，更重要的是改善子宮內(nèi)膜容受性，使之利于著床并受孕。目前宮腔鏡下粘連分解術(shù)(TCRA)是IUA最理想的治療方法[15，35]，然而TCRA術(shù)后易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效仍不滿意，提高子宮內(nèi)膜容受性的效果也不甚理想。盡管現(xiàn)代研究技術(shù)已取得了較多進(jìn)展，但因?yàn)樽訉m內(nèi)膜的植入狀態(tài)有著復(fù)雜、精細(xì)的調(diào)控系統(tǒng)，現(xiàn)有的研究仍沒有一致結(jié)論。IUA對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的具體影響機(jī)制尚不明確，同時(shí)也缺乏提高IUA患者內(nèi)膜容受性的治療規(guī)范。因此，IUA與子宮內(nèi)膜容受性的研究仍任重而道遠(yuǎn)。

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[編輯：肖曉輝]

Intrauterine adhesion and endometrial receptivity

YANG Han-ming1，ZHAO Hong-li2*，SHEN Yi-ting3

1.HangzhouDingqiaoHospital,Hangzhou310021 2.HangzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine，Hangzhou310007 3.ZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310053

Intrauterine adhesion is common refractory disease，and seriously affects the physical and mental health and fertility of women with childbearing age. Endometrial receptivity is one of the important factors affected embryo implantation. Intrauterine adhesion have an influence on endometrial receptivity confirmed by the morphological and molecular biology studies. The morphological changes include the microstructure of pinopodes and ultrasound parameters of endometrium. There are many methods of modern medicine for improving endometrial receptivity of patients with intrauterine adhesion，but lack of uniform treatment guidelines.

Intrauterine adhesion；Endometrium；Receptivity

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.020

2015-10-06；

2016-03-23

浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金項(xiàng)目(2015ZA154)

楊漢銘，男，浙江杭州人，碩士，醫(yī)師，中醫(yī)婦科學(xué)專業(yè).(*

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