運(yùn)動(dòng)與胰島素抵抗

鄒德明

1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。是一定量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計(jì)水平。1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）確定代謝綜合征中的胰島素抵抗標(biāo)準(zhǔn)是由高胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定的葡萄糖利用率低于當(dāng)?shù)厝巳合?/4位點(diǎn)。在國(guó)內(nèi)流行病學(xué)或臨床研究時(shí)，胰島素抵抗程度可應(yīng)用HOMA—IR進(jìn)行估測(cè)，可用所研究特定人群的上4分位數(shù)作為胰島素抵抗的分割點(diǎn)[1]。

胰島素抵抗評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者依據(jù)葡萄糖與胰島素相互作用的原則，相繼提出了各種在體測(cè)定或估測(cè)胰島素敏感性的方法，大致可分為精確測(cè)定法及簡(jiǎn)易估測(cè)法兩大類。精確 測(cè)定體內(nèi)胰島素敏感性的方法有：高胰島素正葡萄糖鉗夾技 術(shù)、擴(kuò)展葡萄糖鉗夾技術(shù)、微小模型和靜脈胰島素耐量試驗(yàn)、 短時(shí)胰島素耐量試驗(yàn)。其中高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)是評(píng)價(jià)機(jī)體胰島素對(duì)葡萄糖作用的“金標(biāo)準(zhǔn)”。我們應(yīng)用擴(kuò)展葡萄糖鉗夾技術(shù)的研究結(jié)果顯示[2]：

（1）正常體重=正常 糖耐量個(gè)體的葡萄糖利用率（即葡萄糖消失率，rd）測(cè)定值為4.0～10.4mg`kg-1`min-1其下限值為4.93mg`kg-1min-1，可以將低于該值者判斷為胰島素抵抗。

（2）超重和（或）肥胖者較正常體重者，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率降低，主要表現(xiàn)為糖原合成障礙，并伴有胰島素抑制脂質(zhì)氧化及血FFA水平的作用減弱。

局部體脂中，以腹內(nèi)脂肪增加對(duì)胰島素抵抗的影響最顯著。簡(jiǎn)易估測(cè)法有：與空腹血糖、胰島素有關(guān)的指數(shù)包括：空腹胰島素水平、穩(wěn)態(tài)評(píng)估法（HOMA）得出的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA_IR）、空腹血糖與胰島素乘積的倒數(shù)（IAI）；與口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）相 關(guān)的指數(shù)包括，總體胰島素敏感性指數(shù)（ISI）和胰島素曲線下面積等，其中以HOMA 及 IAI與鉗夾技術(shù)測(cè)定的精確胰島素敏感指數(shù)相關(guān)性最好。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島素抵抗的影響

2.1 間歇低氧運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島素的影響

間歇低氧運(yùn)動(dòng)可以有效降低胰島素抵抗機(jī)體脂肪含量而增加肌肉比重，說(shuō)明間歇低氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可促使胰島素抵抗機(jī)體成分向正?；l(fā)展。間歇低氧運(yùn)動(dòng)可以有效降低胰島素抵抗機(jī)體血脂TC、TG 和LDL-C及提高HDL-C水平，提示間歇低氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)可改善胰島素抵抗機(jī)體血脂代謝。

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島素抵抗大鼠骨骼肌IRS-1與Tyr磷酸化及氧化應(yīng)激的影響

運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)胰島素抵抗大鼠胰島素敏感度主要是通過(guò)降低骨骼肌氧化應(yīng)激程度，進(jìn)而增加IRS-1酪氨酸磷酸化水平實(shí)現(xiàn)的。降低胰島素抵抗大鼠骨骼肌內(nèi)氧化應(yīng)激程度，提高IRS-1 酪氨酸磷酸化水平及IRS-1的表達(dá)可能是運(yùn)動(dòng)改善 胰島素抵抗的重要途徑之一。這可能與運(yùn)動(dòng)通過(guò)提高骨骼肌細(xì)胞抗氧化酶表達(dá)降低氧化應(yīng)激程度，進(jìn)而激活胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵蛋白表達(dá)有關(guān)。而在這個(gè)過(guò)程中，IRS-1酪氨酸磷酸化水平的增加對(duì)胰島素敏感度的提高可能更重要一些。

2.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島素抵抗大鼠瘦素及其受體表達(dá)的影響

IR模型大鼠血清瘦素明顯 升高，瘦素受體蛋白和mRNA表達(dá)下降，并與IRI相關(guān)。有研究顯示，瘦素可直接作用于胰島細(xì)胞瘦素受體，抑制胰島素的分泌，從而減少脂肪合成，促進(jìn)脂肪分解[3]；瘦素受體表達(dá)下降，盡管循環(huán)中瘦素水平高，但效應(yīng)減低，形成所謂瘦素抵抗[4]。組織瘦素受體表達(dá)減弱是造成IR的主要原因。二甲雙胍和運(yùn)動(dòng)均能降低血清瘦素水平，上調(diào)組織中瘦素受體表達(dá)。與二甲雙胍組比較，運(yùn)動(dòng)上調(diào)瘦素受體作用似更強(qiáng)。運(yùn)動(dòng)組FPG、FINS及IRI水平與二甲雙胍組比較無(wú)顯著性差異，提示還存在改善IR的其他機(jī)制，需要進(jìn)一步研究。 綜上所述，IR大鼠存在明顯的高瘦素血癥與瘦素受體表達(dá)下調(diào)，并與IR密切相關(guān)。運(yùn)動(dòng)可以降低胰島素大鼠血清瘦素和上調(diào)組織瘦素受體的表達(dá)，緩解瘦 素抵抗，這可能是運(yùn)動(dòng)改善IR的機(jī)制之一。

2.4 長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島素抵抗大鼠心肌GLUT4含量的影響

經(jīng)典胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道是指胰島素通過(guò)與靶細(xì)胞表面特定的受體結(jié)合從而引起受體僅、B亞單位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，使胰島素受體激活，再磷酸化細(xì)胞內(nèi)許多特定的信號(hào)蛋白。在其中蛋白激酶B（AKT）有著重要的作用[5]。當(dāng) AKT-l激活后，直接或間接抑制了心肌的FFA代謝，從而加強(qiáng)了心肌細(xì)胞葡萄糖代謝，當(dāng)發(fā)生IR時(shí)，代謝各徑路均受到抑制，因此AKT-l磷酸化也被抑制，導(dǎo)致循環(huán)FFA增加，心肌細(xì)胞膜GLUT4降調(diào)，使心肌對(duì)葡萄糖利用出現(xiàn)障礙，對(duì)心肌的脂毒性相應(yīng)增加。久而久之，心肌容易受損發(fā)生形態(tài)與功能改變。此外，長(zhǎng)期有氧耐力運(yùn)動(dòng)改善心肌的胰島素敏感性可能與改善心肌細(xì)胞的葡萄糖氧化供能有關(guān)，研究顯示， GLUT4在心肌細(xì)胞膜上的表達(dá)量決定了細(xì)胞的葡萄 糖氧化速率。而脂肪酸作為能量來(lái)源不如葡萄糖有效，已有研究表明將能量底物的來(lái)源由脂肪酸代謝為主轉(zhuǎn)化為以葡萄糖代謝為主可能更有益于心臟。這可能是長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)改善心肌細(xì)胞的能量代謝從而改善機(jī)體IR狀態(tài)的原因之一。

長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)可以明顯降低血液中葡萄糖的濃度，是因?yàn)榇碳ち似咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)體GLUT-4蛋白的超常表達(dá)和增加GluT-4的轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)運(yùn)速度。

Hei3rikser等研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的有氧運(yùn)動(dòng)可提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GluT-4的基因轉(zhuǎn)率水平、mRNA表達(dá)及GluT-4蛋白，并可以提高胰島素抵抗患者骨骼肌中GluT一4的活性。

2.5 抗阻動(dòng)對(duì)胰島素受體后P13K/Akt/GSK-3信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響

Saengsirisuwan等對(duì)肥胖Zucker鼠進(jìn)行60min/d跑臺(tái)訓(xùn)練[6]，連續(xù)15d，發(fā)現(xiàn)比目魚(yú)肌的P13K活性顯著增加。Eliete和Arias報(bào)道，長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練的大鼠，發(fā)現(xiàn)P13K磷酸化水平明顯升高。說(shuō)明有規(guī)律的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可改善胰島素在骨骼肌細(xì)胞中的作用，提高P13K的活性和磷酸化水平。Frqbsig等通過(guò)人體實(shí)驗(yàn)，急性運(yùn)動(dòng)后4h，經(jīng)胰島素處理骨骼肌吸收葡萄糖增加80%，P13K活性明顯高于運(yùn)動(dòng)前。Chis等研究也發(fā)現(xiàn)，3h大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以有效增加肝臟細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)P13K的活性[7]。說(shuō)明單次大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)P13K的活性也有一定的影響。曹師承在研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期游泳大鼠可以增加骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性，在比較不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和取材時(shí)間P13K磷酸化和蛋白表達(dá)中發(fā)現(xiàn)，相同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)lh后24h取材組P13K磷酸化水平高于lh運(yùn)動(dòng)48h取材組，得出結(jié)論如強(qiáng)度相同取材時(shí)間越短P13K蛋白含量越高。說(shuō)明取材時(shí)間距離末次運(yùn)動(dòng)時(shí)間越近，P13K蛋白表達(dá)含量變化越明顯[8]。關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)于P13K-p85的影響，有研究報(bào)道稱，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可提高胰島素的敏感性，增強(qiáng)P13K的功能，但卻不影響骨骼肌P13K-p85和其他亞單位基團(tuán)的蛋白表達(dá)。

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