褪黑素的生理功能及其對機體節(jié)律性的影響

肖芝萍，史　青，范志勇

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)湖南畜禽安全生產(chǎn)協(xié)同創(chuàng)新中心，長沙　410128）

褪黑素的生理功能及其對機體節(jié)律性的影響

肖芝萍，史青，范志勇*

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)湖南畜禽安全生產(chǎn)協(xié)同創(chuàng)新中心，長沙410128）

文章主要通過介紹褪黑素的生理功能，即褪黑素的抗氧化作用、抗腫瘤作用、改善睡眠機制和在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的作用以及褪黑素的生物節(jié)律性，進一步闡明其對機體節(jié)律性的影響。

褪黑素；節(jié)律性；生理功能

褪黑素是松果體分泌的一種叫睬類激素，松果體在光神經(jīng)的控制下，由色氨酸轉(zhuǎn)化成5-羥色氨酸，進一步轉(zhuǎn)化成5-羥色胺，在N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下，再轉(zhuǎn)化成N-乙?；?5-羥色胺，最后合成褪黑激素，從而使體內(nèi)的含量呈晝夜性的節(jié)律改變。褪黑素的分泌是有晝夜節(jié)律的，夜間褪黑激素分泌量比白天多5～10倍，2:00～3:00達到峰值。

1　褪黑素的生物合成過程

褪黑素主要在松果體內(nèi)合成，在細胞內(nèi)受cAMP介導(dǎo)的基因表達的調(diào)節(jié)［1］。主要是由食物中的蘇氨酸，把外界由光感形成的神經(jīng)信息通過下丘腦視交叉上核（SCN）轉(zhuǎn)變成體液信息，形成褪黑素。色氨酸是褪黑素合成的前體，在松果體內(nèi)形成褪黑素，當(dāng)其合成褪黑素后，再將其分泌和釋放到機體的各個靶組織和靶器官上，并發(fā)揮作用。褪黑素的合成是一種生化途徑，主要受5-羥色胺N-位乙酞基轉(zhuǎn)換酶（sNAT）的調(diào)控。在松果腺細胞內(nèi)，sNAT的活性會因光纖的強弱發(fā)生變化，光照時，松果腺體內(nèi)sNAT活性很低，因此褪黑素的合成減少，但黑暗時，神經(jīng)末梢會釋放sNAT，sNAT含量增加，其活性也隨之增加，促進了褪黑素的合成增多。

2　褪黑素的分泌與年齡

褪黑素在體內(nèi)的分泌量并不是恒定的，會隨著年齡的增長發(fā)生變化，在哺乳動物一生中，褪黑素的含量在幼兒期保持最高值，其后隨著年齡的增長，在青春發(fā)育期褪黑素的水平開始下降，在成年期保持恒定，直到老年期又開始明顯下降，其含量僅有高峰期的1/10［3-4］。在20世紀(jì)60年代，松果腺已被時間生物學(xué)家稱作“生物定時器”。通過對松果腺和褪黑素的機理的研究，表明松果腺和褪黑素與機體的衰老機制密切相關(guān)，松果腺是機體衰老的起始部位，隨著年齡的增長，褪黑素對機體的晝夜節(jié)律性調(diào)節(jié)作用不明顯，導(dǎo)致機體其他晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)也逐漸失去作用，從而引起免疫系統(tǒng)作用力減弱，引發(fā)器官一些疾病，造成器官的衰老。在對一些年幼的和年老的大鼠機體進行實驗，表明年老的一些大鼠體內(nèi)褪黑素的含量明顯低于年幼的動物，且老年動物體內(nèi)免疫系統(tǒng)的抵抗力也明顯減弱，對部分老年動物體內(nèi)注射一些褪黑素與未注射褪黑素的作對比，發(fā)現(xiàn)注射褪黑素的老年動物的生物節(jié)律紊亂的情況得到改善，且延緩機體器官的衰老，減少疾病的發(fā)生［5-7］。

3　褪黑素的生理作用

褪黑素廣泛存在于各個系統(tǒng)器官內(nèi)，是一種具有多功能的激素，其生理作用涉及生物節(jié)律、激素分泌、抗自由基損傷及延緩衰老、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)、體溫調(diào)節(jié)等方面，現(xiàn)將褪黑素的幾個重要作用作以簡述。

3.1延緩衰老，抗氧化

機體內(nèi)酶促反應(yīng)和非酶促反應(yīng)時可能產(chǎn)生自由基，自由基與體內(nèi)的抗衰老、抗氧化密切相關(guān)。褪黑素本身就是體內(nèi)最強的氧自由基清除劑之一，可通過消除體內(nèi)的自由基，抑制體內(nèi)的氧化反應(yīng)，減少體內(nèi)的過氧化物的含量，防止細胞被破壞，從而減緩細胞的衰老。褪黑素對外源性毒物引起的自由基造成的組織損傷以及過氧化作用具有明顯的頡頏作用。此外，褪黑素還可提高細胞內(nèi)抗氧化酶的活性，例如提高谷胱甘肽一氧化氮合成酶（NOS）的活性，從而清除自由基。還可通過抑制氧自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用而延緩細胞的衰老作用。

3.2抗擊腫瘤

褪黑素對腫瘤的抗癌作用，可以從兩方面來闡述。褪黑素可以預(yù)防癌癥；褪黑素可與其他藥物一起發(fā)生聯(lián)合作用，減少副作用的發(fā)生。Lutterschmidt等體外研究表明，褪黑激素對137Cs的γ射線（150cGy）所造成的人體外周淋巴細胞染色體損傷有明顯的保護作用［8］。目前對一組正常、易患乳腺癌和患有乳腺癌的婦女的研究中也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者體內(nèi)的褪黑素水平明顯偏低，且只有正常的婦女有明顯的正常的晝夜節(jié)律，乳腺癌患者則晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂。晏建軍等在研究褪黑素對H22肝癌小鼠的抗肝癌作用時發(fā)現(xiàn)，褪黑素與IL-2有明顯的協(xié)同作用，可以抵抗癌細胞的擴散，延長其壽命［9］。對褪黑素在不同類型的肝癌患者的治療中發(fā)現(xiàn)了一些褪黑素的有益的作用：減少白細胞介素的副作用；與某些藥物一起發(fā)生協(xié)同作用，增強某些藥物對腫瘤的療效；減少由感染引發(fā)的一些并發(fā)癥；改善藥物對免疫系統(tǒng)的影響；可以提高患者睡眠質(zhì)量。

3.3調(diào)節(jié)免疫

褪黑素在免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要的作用，免疫器官和免疫組織上均可以表達褪黑素受體，因此褪黑素可以通過多種途徑來對免疫系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。研究表明，用褪黑素和一種阻斷劑阿片類物質(zhì)β一起給鵪鶉用藥，用抗體效價實驗和皮膚嗜堿性粒細胞超敏反應(yīng)來檢測體液免疫和細胞免疫功能，從而得出單獨飼喂褪黑素可明顯增強免疫功能，兩者結(jié)合反而降低了免疫作用［10］。在LPS誘導(dǎo)的瑞士小鼠感染休克模型中，褪黑素可減弱細胞的氧化性，提高細胞免疫力，從而保護機體，延長小鼠存活時間［11］。晏建軍等對褪黑素在H22肝癌小鼠免疫的調(diào)節(jié)作用中發(fā)現(xiàn)，褪黑素可以提高小鼠外周淋巴細胞的數(shù)量，增強脾細胞LAK和NK細胞活性，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生；其還研究了褪黑素在H22肝癌小鼠巨噬細胞功能的調(diào)節(jié)，褪黑素可以引誘IL-1細胞產(chǎn)生并增強其細胞活力，從而得出其對巨噬細胞的功能也有選擇性調(diào)節(jié)作用［9］。

3.4調(diào)節(jié)睡眠

長期失眠導(dǎo)致的睡眠不足在現(xiàn)在社會中越來越普遍，特別是一些老年人，伴隨著睡眠不足還會引起一些免疫疾病，會選擇服用一些藥物來改善睡眠質(zhì)量。近些年來，研究表明，由松果體分泌的一種吲哚激素——褪黑素，在改善睡眠方面發(fā)揮著重要的作用。在20世紀(jì)50年代末發(fā)現(xiàn)褪黑素可以改善睡眠，其后的研究表明，堅持口服1 g褪黑素28 d，能獲得很好的鎮(zhèn)靜效果。推測褪黑素在改善睡眠質(zhì)量方面的作用效果，因個體差異，注射時間等不同，造成的結(jié)果均不相同［12］。

4　褪黑素對機體節(jié)律性的影響

4.1對機體的晝夜節(jié)律性影響

晝夜節(jié)律是機體細胞適應(yīng)環(huán)境的一種體現(xiàn)特征。體內(nèi)各種生命活動都只有與晝夜節(jié)律相輔相成才能使機體器官保持活性，維持生命活動的進行。褪黑素的分泌也具有晝夜節(jié)律性，體內(nèi)褪黑素的分泌受光照強度的影響很大，一般在白天褪黑素的分泌量會比夜晚要少，白天強光會抑制大腦松果體分泌褪黑素，因此在白天血液中褪黑素的濃度水平低，到了夜晚，光線越來越暗，松果體分泌褪黑素會逐漸增多，直到2:00～3:00時達到高峰，然后再逐漸減弱，以此呈現(xiàn)出一種晝夜節(jié)律性分泌的特點［13-14］。在對大鼠進行研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠是一種夜行動物，主要的行為（攝食、飲水等）在夜間發(fā)生，白天很少活動，褪黑素分泌仍有晝夜節(jié)律分泌的特點；高級哺乳動物的血液、脊髓等都存在褪黑素，且都呈晝夜節(jié)律分泌的特點，研究表明，褪黑素的晝夜節(jié)律性分泌不受動物的種類和生活習(xí)性的影響［15］。齡南通過人工控制光照測定不同光照組雞、鴨血清中褪黑素的含量，發(fā)現(xiàn)褪黑素的含量與光照時間成反比，光照時間越久，褪黑素的分泌越少，反而減少光照時間，褪黑素的含量明顯增加且彼此間差異顯著［16］。

4.2對機體的季節(jié)性影響

褪黑素對機體的影響不僅受生物晝夜節(jié)律性影響，而且受四季變化的影響［17］。一年四季光照時間各不相同，冬天相對來說日照時間短，使得動物機體的褪黑素分泌量相對多，分泌時間也最久；相反夏季，光照時間長則褪黑素分泌時間就短，分泌量也相應(yīng)減少，從而出現(xiàn)動物機體對季節(jié)性的節(jié)律周期性調(diào)節(jié)的生物機制。馬淑然等研究在春秋季節(jié)時褪黑素分泌情況，通過兩組實驗來表明松果體在季節(jié)性周期節(jié)律調(diào)節(jié)的重要性，把大鼠分為兩組，一組作為生理組，一組通過手術(shù)摘除松果體，然后通過胸腺、脾臟和肺臟3個方面指數(shù)變化論述了松果體及其褪黑素在動物體內(nèi)的重要作用，最后發(fā)現(xiàn)在生理組，秋天褪黑素的含量明顯少于春天，手術(shù)組則不明顯。在免疫調(diào)節(jié)中，松果體分泌的褪黑素是免疫功能季節(jié)性節(jié)律變化的中介物質(zhì)基礎(chǔ)［18］。

5　小結(jié)

褪黑素具有免疫增強、抗腫瘤、抗衰老等非常廣泛的生理作用，目前已經(jīng)受到廣泛的重視。同時，褪黑素是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)介質(zhì)，調(diào)節(jié)機體節(jié)律性并維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但褪黑素是如何調(diào)節(jié)的，受到哪些機制或者細胞因子的影響仍未完全清楚，更詳細的機制還有待于進一步的研究。

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The Physiological Functions and Influence of Melatonin on the Body Thythm

XIAO Zhiping，SHI Qing，F(xiàn)AN Zhiyong*

（Hunan Safety in Production of Livestock and Poultry Cooperative Innovation Center，Hunan Agricultural University，Changsha 410128，China）

This paper aimed to introduce the physiological functions of melatonin，which is antioxidation，antitumor，sleep mechanism，its role in the immune system，the biological rhythm of melatonin，and further clarifing the impact of it on the body rhythm.

melatonin；rhythmicity；physiological function

Q57；S852.21

A

1001-0084（2016）08-0009-03

2016-05-15

肖芝萍（1994-），女，湖南邵陽人，研究方向為動物營養(yǎng)與飼料科學(xué)。

教授，E-mail:fzyong04@163.com。