鴉膽子油聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌效果的系統(tǒng)評價

楊凡，閆涵，龐歆橋，劉蓮，俞靜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100005)

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鴉膽子油聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌效果的系統(tǒng)評價

楊凡，閆涵，龐歆橋，劉蓮，俞靜(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100005)

摘要：目的系統(tǒng)評價鴉膽子油(BJOE)聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的療效及安全性。方法 使用計(jì)算機(jī)在EMbase、PubMed、 CNKI、萬方、VIP等檢索網(wǎng)站對鴉膽子油聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，實(shí)驗(yàn)組接受BJOE聯(lián)合化療治療，對照組接受單純化療治療。檢索時限至2015年7月全部相關(guān)文獻(xiàn)，依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選提取后應(yīng)用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 本研究納入10篇中文文獻(xiàn)，共799例晚期結(jié)直腸癌患者。實(shí)驗(yàn)組生活質(zhì)量評分(KPS)、客觀緩解率(ORR)明顯高于對照組(P<0.01)；同時，實(shí)驗(yàn)組外周血白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.01)；兩組腹瀉、周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。發(fā)表偏倚描繪圖呈漏斗狀。結(jié)論 BJOE能提高晚期結(jié)直腸癌患者的化療療效并減輕化療的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；鴉膽子油乳；化學(xué)療法；Meta分析

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌發(fā)病率現(xiàn)已躍居我國惡性腫瘤第3位，其中被診斷為Ⅲc期及Ⅳ期的結(jié)直腸癌患者5年生存率不超過50%[1，2]。目前化療是晚期結(jié)直腸癌患者的主要治療手段,但化療后的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。鴉膽子油(BJOE)已被藥理實(shí)驗(yàn)證明有抗腫瘤作用，主要成分為油酸及亞油酸，與細(xì)胞膜有極高的親和力[3]。有研究[4]表明BJOE聯(lián)合化療有扶正固本、增效減毒、抑制腫瘤細(xì)胞增殖的功效。目前，BJOE聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床研究數(shù)量有限，且單個臨床研究樣本數(shù)量少，因此我們收集2015年6月31日前發(fā)表的BJOE聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)(RCT)，運(yùn)用Meta分析法探討B(tài)JOE聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效及其改善化療不良反應(yīng)的作用。

1資料與方法

1.1檢索策略利用計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的BJOE聯(lián)合化療藥物治療結(jié)直腸癌的相關(guān)文獻(xiàn)。研究設(shè)計(jì)為RCT。中文文獻(xiàn)檢索使用中文數(shù)據(jù)庫CNKI(中國期刊全文數(shù)據(jù)庫)(http://www.cnki.net/)，萬方數(shù)據(jù)庫(http://wanfangdata.com.cn/)，及維普網(wǎng)(http://www.cqvip.com/)，外文文獻(xiàn)檢索則使用外文數(shù)據(jù)庫PubMed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)和Embase(http://embase.com)。中文文獻(xiàn)的檢索關(guān)鍵詞為BJOE；化療；結(jié)直腸癌；系統(tǒng)評價；療效。英文文獻(xiàn)的檢索關(guān)鍵詞為Brucea Javanica Oil Emulsion(BJOE); Chemotherapy; Colorectal Cancer; Systematic Review; Efficacy。末次檢索時間為2015年6月31日。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥18歲；②實(shí)驗(yàn)組及對照組患者經(jīng)病理檢查診斷明確為結(jié)直腸癌；③實(shí)驗(yàn)組患者接受BJOE聯(lián)合化療治療，對照組患者接受單純化療治療；④評價指標(biāo)包括Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)、客觀緩解率(ORR)及不良反應(yīng)，凡KPS評分提高≥10分即為提高，下降≥10分即為降低，增加或減少<10分即為穩(wěn)定；ORR=CR(完全緩解)+PR(部分緩解)；不良反應(yīng)包括外周血白細(xì)胞降低、血小板降低、血紅蛋白降低、胃腸道反應(yīng)(如腹瀉等)及外周神經(jīng)毒性。⑤研究所得數(shù)據(jù)完整，觀察指標(biāo)符合本研究所需。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時伴有其他惡性腫瘤；②原文獻(xiàn)設(shè)計(jì)思路不嚴(yán)謹(jǐn)；③觀察指標(biāo)不符合本研究要求或缺失；④不是RCT；⑤同一研究者重復(fù)研究結(jié)論，保留最新發(fā)表的研究文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)的質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取入選文獻(xiàn)以Jadad量表為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)以下四點(diǎn)進(jìn)行評分：①研究設(shè)計(jì)為RCT；②BJOE的干預(yù)措施在組間的一致性；③實(shí)驗(yàn)組及對照組盲法的使用；④參與實(shí)驗(yàn)患者的撤出或退出。1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。Jadad評分結(jié)果與偏倚風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。本研究員對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價，并運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。每篇入選文獻(xiàn)需提取以下相關(guān)資料：①納入研究的基本信息，包括納入文獻(xiàn)的題目、第一作者、發(fā)表時間及雜志；②實(shí)驗(yàn)組和對照組人數(shù)、性別比例、年齡；③實(shí)驗(yàn)開始前KPS評分；④實(shí)驗(yàn)組及對照組干預(yù)措施、觀察指標(biāo)；⑤療效及安全性的檢測方法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan5.3軟件對篩選得到的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用ORR,KPS采用風(fēng)險(xiǎn)比為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差;各效量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10，I≤50%時，采用固定效應(yīng)模型；反之，則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5發(fā)表偏倚采用RevMan5.3軟件繪制漏斗圖，分析是否發(fā)生偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索數(shù)據(jù)庫共得到文獻(xiàn)336篇，依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，剔除不合格文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)10篇[5～14]。在研究設(shè)計(jì)方面，10篇文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)分組但未詳細(xì)描述分組方法，10篇文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)化隱藏，文獻(xiàn)Jadad 評分均為1 分。

2.2Meta分析結(jié)果療效評價：分別有5項(xiàng)研究報(bào)告了KPS，6項(xiàng)研究報(bào)告了ORR。Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對照組在KPS[OR=2.31, 95%CI=(1.49～3.57),P=0.000 2]和ORR[OR=1.86, 95%CI=(1.27～2.71),P=0.001]方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，實(shí)驗(yàn)組更優(yōu)。安全性評價：分別有9項(xiàng)報(bào)告了對外周血白細(xì)胞降低的影響，4項(xiàng)報(bào)告了對血紅蛋白降低的影響，6項(xiàng)報(bào)告了對血小板降低的影響，4項(xiàng)報(bào)告了對胃腸道反應(yīng)的影響。Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組和對照組在外周血白細(xì)胞降低[OR=0.41,95%CI=(0.31～0.56),P<0.000 01]，血紅蛋白降低[OR=0.55,95%CI=(0.34～0.86),P=0.010]，血小板降低[OR=0.46,95%CI=(0.30～0.70),P=0.000 4]及胃腸道反應(yīng)方面[OR=0.41,95%CI=(0.29～0.57),P<0.001]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，BJOE聯(lián)合化療能更有效地減少化療的不良反應(yīng)。但在腹瀉[OR=0.66, 95%CI=(0.38～1.16),P=0.15]和周圍神經(jīng)毒性[OR=0.75, 95%CI=(0.47～1.19),P=0.22]方面兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3發(fā)表偏倚繪制的漏斗圖圖形均呈漏斗狀，變異程度較低，發(fā)表偏倚較小。

3討論

研究[15]表明部分中藥制劑不僅自身具有扶正固本、抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，聯(lián)合化療更能發(fā)揮中藥的增效減毒效用。而相關(guān)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BJOE作為苦木科植物的提取物，能與腫瘤細(xì)胞膜表面特異性結(jié)合并與腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力，因此可直接殺傷腫瘤細(xì)胞并保護(hù)正常骨髓提高外周血各系細(xì)胞的數(shù)量，與化療聯(lián)用有增效減毒的功效[16，17]。

陳微等[18]研究證明BJOE聯(lián)合放療治療晚期腫瘤較單純放療近期療效更好；生活質(zhì)量改善更明顯。與本研究結(jié)果BJOE聯(lián)合化療能提高晚期結(jié)直腸癌患者的ORR及KPS相似。張寶南等[19]研究顯示，BJOE聯(lián)合化療治療晚期消化道腫瘤與單純化療方案相比，ORR、生活質(zhì)量顯著提高；不良反應(yīng)發(fā)生率降低；3年生存率更高。因此BJOE聯(lián)合肝動脈灌注栓塞術(shù)(TACE)治療大腸癌能改善患者TACE術(shù)后的生存質(zhì)量，并減輕不良反應(yīng)。這與本研究BJOE聯(lián)合化療能顯著改善患者KPS評分結(jié)論相似，但在不良反應(yīng)方面不同，可能是由于化療方案與TACE術(shù)后的不良反應(yīng)不同且藥理作用不同有關(guān)。丁峰[20]研究顯示，BJOE聯(lián)合化療不僅能提高消化道腫瘤患者的ORR并減輕不良反應(yīng)，而且能顯著提高患者的隨訪3年生存率。此研究結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致，但本研究結(jié)果中因缺乏研究數(shù)據(jù)未對隨訪3年生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

綜上所述，BJOE能提高晚期結(jié)直腸癌的化療療效，提高生存質(zhì)量，并降低化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)。但本研究仍存在一定的局限性，如多數(shù)研究未提及盲法的使用，文獻(xiàn)質(zhì)量較低，納入研究的樣本量較少。因此在今后的工作中尚需開展大規(guī)模臨床研究進(jìn)行相關(guān)論證以期獲得更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(收稿日期：2015-11-05)

中圖分類號：R735.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)13-0045-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.13.017

通信作者：俞靜(E-mail:yujing026@163.com)