苦參素藥理作用研究進(jìn)展

蔡 艷（江蘇省南通市中醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226000）

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苦參素藥理作用研究進(jìn)展

蔡 艷
（江蘇省南通市中醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226000）

苦參素是從豆科槐屬植物苦豆根子與苦參根中分離得到的純天然生物堿類藥物［1］，為氧化苦參堿和極少量氧化槐果堿的混合堿，其中氧化苦參堿的含量占其98%以上，是苦參素的主要成分。在一定條件下，苦參素和氧化苦參素堿可以相互轉(zhuǎn)化。現(xiàn)將苦參素藥理作用研究進(jìn)展綜述如下。

1 苦參素藥理作用

1.1 抗病原微生物作用

抗菌作用。苦參煎劑有抑制金黃色葡萄球菌的作用［2］，也有抑制痢疾桿菌的作用。水浸劑有抑制結(jié)核桿菌、阿米巴原蟲、許蘭毛癬菌和麻風(fēng)桿菌的作用，苦參素也有較強(qiáng)的抑制痢疾桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌和乙型鏈球菌等的作用。

抗病毒作用。苦參素不僅在體內(nèi)具有抗柯薩奇B病毒的作用，而且在體外也具有抗柯薩奇B病毒的作用。由苦參制備的抗柯注射液，在小鼠病毒性心肌炎模型病毒血癥時，對抗柯薩奇B病毒的效果明顯，最小有效劑量為5mg/（kg·d）?？箍伦⑸湟嚎芍苯右种艭VB3m-RNA的復(fù)制，減少病毒量，用不同劑量“抗柯注射液”治療的各小組血液中CVB3m-RNA含量與病毒組相比明顯下降，其抑制率與所用抗柯注射液的劑量呈正比，即“抗柯”劑量增加，CVB3m-RNA含量下降的幅度亦增加，每天5～30mg/kg各劑量都有明顯抑制病毒增殖的作用。研究表明主要成分為苦參堿的中藥制劑乙肝靈對感染乙肝病毒的動物有使乙肝病毒表面抗原轉(zhuǎn)陰的作用。

驅(qū)蟲作用?？鄥⑺丶鍎┍Ａ艄嗄c對蘭氏賈毛鞭蟲有一定的療效，而苦參素醇浸膏在體外也有抗滴蟲的作用。

1.2 抗癌作用

苦參素不僅可以減少腫瘤細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移［3-4］，而且對腫瘤細(xì)胞分化的誘導(dǎo)、腫瘤細(xì)胞凋亡的促進(jìn)以及對分化和凋亡基因的調(diào)控上都表現(xiàn)出一定程度的作用［5］?？鄥⑺卦谄錆舛葹?.1mg/mL時可有效抑制K562細(xì)胞增生，可能與抑制DNA復(fù)制及和降低腫瘤細(xì)胞增生密切相關(guān)的端粒酶活性有關(guān)。還有研究表明，苦參素可誘導(dǎo)上調(diào)Bcl-6的表達(dá)，而表達(dá)上調(diào)的eBcl-6有可能參與了促進(jìn)人白血病細(xì)胞K562凋亡的分子機(jī)制?？鄥⑺赜酗@著抑制微小殘留白血病細(xì)胞增生的作用，其抑制率隨濃度的增加而增高?？鄥⑺卦隗w外和體內(nèi)，對小鼠艾氏腹水癌及S-180肉瘤也有抑制作用。苦參素對S-180肉瘤亦有抑制作用，對移植性S-180肉瘤的小鼠有延緩死亡的作用。苦參素在小鼠體內(nèi)對S-180、U-14、EcA、L等瘤株也都表現(xiàn)出明顯抑制作用。

1.3 對心血管系統(tǒng)的影響

抑制心肌纖維化［6-7］。實驗發(fā)現(xiàn)，苦參素能明顯抑制醛固酮和血管緊張素II誘導(dǎo)大鼠心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成增加，其效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性。苦參素還有對抗自發(fā)性高血壓大鼠心肌間質(zhì)纖維化的作用，這種作用與其降低循環(huán)中TGFb1水平有關(guān)?？鄥⑺仉m然對內(nèi)皮素誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大作用沒有特別明顯的影響，但是能夠顯著地逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮素致肌球蛋白重鏈同功蛋白的病理性轉(zhuǎn)換的作用，故苦參素在心肌細(xì)胞肥大的防治中仍有一定價值。

抗心律失常?？鄥⑺刈⑸湫∈蟾骨换蜢o注大鼠、兔，對氯仿、腎上腺素、烏頭堿及哇巴因等所致心律失常有良好預(yù)防作用。大鼠靜注苦參素能顯著對抗烏頭堿、氯化鋇和結(jié)扎冠脈所致的心律失常，顯著減慢離體大鼠右心房自發(fā)頻率，并明顯拮抗離體大鼠左心室由NE誘發(fā)的心率加快。

降血脂和改善血液流變性?？鄥⑺夭粌H能夠減少喂飼高脂飼料大鼠血清甘油三酯和膽固醇，而且能夠使高脂血癥引起的血液流變性異常得到改善，如全血黏度、血漿比黏度、血漿還原比黏度降低，紅細(xì)胞電泳加快，血沉變慢。血脂降低的同時血液流變性各項指標(biāo)相應(yīng)改善，故對動脈粥樣硬化可能有治療價值。

降血壓。當(dāng)靜脈給予大鼠苦參素30、60、90mg/kg時，苦參素降低血壓的作用具有劑量依賴性?？鄥⑺乜梢栽鰪?qiáng)多沙唑嗪的降壓作用，但與普萘洛爾同時使用時卻沒有協(xié)同降壓作用?？鄥⒒惫麎A可擴(kuò)張血管、阻滯交感神經(jīng)節(jié)而降壓作用。

1.4 對免疫功能的影響

苦參素靜脈注射可增高小鼠外周血白細(xì)胞，明顯增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬異物活性，但是對巨噬細(xì)胞則有細(xì)胞毒作用，能夠使其吞飲中性紅染料的能力降低，并明顯減少T細(xì)胞增殖［8］，減少IL-2的產(chǎn)生。

1.5 對呼吸系統(tǒng)的影響

給小鼠灌服苦參素、總黃酮有明顯祛痰作用?？鄥⒌募鍎⒋种瓶倝A和結(jié)晶生物堿，對組胺引起的豚鼠哮喘有明顯的平喘作用，效果與氨茶堿基本相似，但作用時間較長。平喘原理可能與其與組胺H1-受體發(fā)生競爭性拮抗有關(guān)。對乙酰膽堿所致哮喘，脫氫苦參堿平喘作用比氨茶堿強(qiáng)，有認(rèn)為脫氫苦參堿可能是通過興奮中腦的β-受體而起平喘作用。

1.6 對平滑肌的影響

苦參素能夠使豚鼠乳頭肌收縮作用得到增強(qiáng)，對豚鼠心房也有非常明顯的正性肌力作用。苦參素能夠使K+致輸精管的張力增加作用增強(qiáng)?？鄥⑺啬軌蜉p度收縮離體氣管平滑肌?？鄥⑺啬軌蛞种齐x體豚鼠及兔腸肌，對抗乙酰膽堿、組胺、氯化鋇等所致體外氣管平滑肌和腸平滑肌的興奮。

1.7 升高白細(xì)胞

苦參素治療X射線所致白細(xì)胞減少癥的效果非常顯著，也能夠治療化療所致白細(xì)胞減少的動物。

1.8 抗炎

苦參素能夠?qū)垢鞣N致炎劑所引起的急性滲出性炎癥，與氫化可的松作用比較相似。它的抗炎機(jī)理與垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)無關(guān)，對于切除了腎上腺的小鼠，苦參素仍然有比較明顯的抗炎作用。研究表明，苦參素具有非甾體抗炎藥特性。其抗炎作用主要表現(xiàn)在抑制TNF與IL-6的作用。有實驗表明，苦參素對內(nèi)毒素致炎大鼠血清和白細(xì)胞內(nèi)磷脂酶A2（PLA2）活性有明顯降低作用，苦參堿對PLA2活性的抑制可能是其抗炎機(jī)制之一。

1.9 保肝

苦參素能夠在一定程度上保護(hù)四氯化碳引起家兔或小鼠的肝損傷及氨基半乳糖所致AMS1純品系小鼠的肝損傷，表現(xiàn)為降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶［9-12］，減少肝細(xì)胞壞死，減輕嗜酸性變及炎性細(xì)胞浸潤。

1.10 保腎

苦參素可以部分恢復(fù)表達(dá)單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠腎小管間質(zhì)的基質(zhì)金屬蛋白酶-3，同時減少纖維連接蛋白、結(jié)締組織生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1 和α-平滑肌肌動蛋白的表達(dá)，從而延緩腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。

1.11 保護(hù)腦

苦參素對巨細(xì)胞病毒感染后乳鼠腦組織的病理損傷有明顯的保護(hù)作用。巨細(xì)胞病毒感染后乳鼠經(jīng)苦參素注射液50mg/kg腹腔注射治療15天后，腦組織出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤、灶性壞死。腦組織超微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞核膜凹陷、染色質(zhì)聚集成團(tuán)塊狀、細(xì)胞質(zhì)透明樣改變呈顯著空泡化、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排列不整齊、尼式小體變小并逐漸消失等病理狀況比模型組小鼠有明顯減輕或好轉(zhuǎn)。

1.12 保護(hù)胃黏膜

有研究顯示，苦參提取物保護(hù)乙醇、鹽酸、消炎痛引起的胃黏膜損傷的作用非常明顯，它的主要成分是黃烷酮類化合物［13-14］。近年來的研究顯示，苦參素也是苦參抗胃黏膜損傷有效的成分之一，對大鼠應(yīng)激、乙醇、鹽酸和消炎痛所致的胃黏膜損傷，苦參素按40mg/kg口服，都有非常明顯的保護(hù)作用。表明苦參可能有一定抗?jié)冏饔谩?/p>

1.13 降低血糖

苦參堿對四氧嘧啶糖尿病小鼠有治療作用，在50、100mg/（kg·d）口服7天的給藥方案下，可顯著降低四氧嘧啶所致糖尿病小鼠的血糖含量，并呈現(xiàn)劑量依賴性。

1.14 抗皮膚纖維化

苦參素對血小板衍生生長因子導(dǎo)致的小鼠皮膚成纖維細(xì)胞增殖有抑制作用，其效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性。提示苦參素有可能在皮膚纖維化疾病方面有潛在的預(yù)防和治療作用［15］。

1.15 中樞抑制作用

苦參素中氧化苦參堿和氧化槐定堿對中樞均具有抑制作用，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜催眠。同比劑量的氧化槐定堿對小鼠自主活動有抑制作用，對閾下劑量戊巴比妥鈉的協(xié)同作用比氧化苦參堿稍勝一籌，但是氧化槐定堿對延長戊巴比妥鈉睡眠的時間稍微弱于氧化苦參堿。

2 體內(nèi)過程

小鼠和大鼠灌服氧化苦參堿后，吸收迅速、完全，并在胃腸道大部分轉(zhuǎn)化為苦參堿。肌內(nèi)注射氧化苦參堿吸收也快，膽囊、肝、腎、腸分布最多，主要經(jīng)尿排泄，膽汁也是重要排泄途徑，由于體內(nèi)存在腸肝循環(huán)，故從糞便排出藥物少，給藥48h尿中排泄6.4%?？鄥⑺卦谀c道的吸收表現(xiàn)為一級吸收動力學(xué)的特征，而且它的吸收機(jī)制為被動轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物在小腸部位吸收比較好，吸收的速度按照空腸、回腸、十二指腸、結(jié)腸的次序依次遞減［16］。苦參素的吸收窗比較長，適于制備緩釋給藥系統(tǒng)。家兔靜注苦參堿及氧化苦參堿分布迅速、廣泛，消除快，在臨床上欲維持期望的有效濃度，氧化苦參堿以靜滴為宜。

3 小 結(jié)

苦參素的作用機(jī)制涉及到諸多方面，且具有價格低廉、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，值得臨床進(jìn)一步研究。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ Kim BH，Na KM，Oh I，et al．Kurarinone regulates immune responses through regulation of the JAK/ STAT and TCR-mediated signaling pathways［J］．Biochem Pharmacol，2013，85（8）：1134-1144．

［2］ Ryu YB，Westwood IM，Kang NS，et al．Kurarinol，tyrosinase inhibitor isolated from the root of Sophora flavescens［J］．Phytomedicine，2008，15 （8）：612-618．

［3］ Berghe WV，De Naeyer A，Dijsselbloem N，et al．Attenuation of ERK/RSK2-driven NFκB gene expression and cancer cell proliferation by kurarinone，a lavandulyl flavanone isolated from Sophora flavescens ait．roots［J］．Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2011，11（3）：247-261．

［4］ Rasul A，Yu B，Yang LF，et al．Induction of mitochondria-mediated apoptosis in human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells by kuraridin and Norkurarinone isolated from Sophora flavescens［J］．Asian Pac J Cancer Prev，2011，12（10）：2499-2504．

［5］ Hyun SK，Lee WH，Jeong da M，et al．Inhibitory effects of kurarinol，kuraridinol，and trifolirhizin from Sophora flavescens on tyrosinase and melanin synthesis ［J］．Biol Pharm Bull，2008，31（1）：154-158．

［6］ 郭春艷，汪翼，方艷妮，等．苦參素抗慢性病毒性心肌炎心肌纖維化作用的研究［J］．中華兒科雜志，2010，48（4）：273-278．

［7］ 孫永梅，初桂蘭，韓燕燕，等．苦參堿對病毒性心肌炎小鼠蛋白激酶B表達(dá)的影響［J］．中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志，2010，4：276-278．

［8］ 王中林，蔣平，譚映霞，等．苦參堿對人T淋巴細(xì)胞增殖及IL-2IFN-γ影響的機(jī)制探討［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28（8）：1698-1700．

［9］ 周珍華，袁滿紅，鄧珍．苦參堿對體外培養(yǎng)的人角膜成纖維細(xì)胞增殖的影響［J］．中華眼視光學(xué)與視覺科學(xué)雜志，2010，12（2）：113-117．

［10］ 羅娟，薛天陽，許偉，等．苦參堿對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞的作用及機(jī)制［J］．中華小兒外科雜志，2011，32（9）：686-689．

［11］ Shi YQ，Xin XL，Yuan QP，et al．Microbial biotransformation of kurarinone by Cunninghamella echinulata AS 3．3400［J］．J Asian Nat Prod Res，2012，14（11）：1002-1007．

［12］ Seo OW，Kim JH，Lee KS，et al．Kurarinone promotes TRAIL-induced apoptosis by inhibiting NF-κB-dependent cFLIP expression in HeLa cells ［J］．Exp Mol Med，2012，44（11）：653-664．

［13］ Wang X，Zhen L，Zhang G，et al．Osteogenic effects of flavonoid aglycones from an osteoprotective fraction of Drynaria fortunei--an in vitro efficacy study［J］．Phytomedicine，2011，18（10）：868-872．

［14］ Yang X，Baburin I，Plitzko I，et al．HPLC-based activity profiling for GABAA receptor modulators from the traditional Chinese herbal drug Kushen （Sophora flavescens root）［J］．Mol Divers，2011，15（2）：361-372．

［15］ Li W，Liang H，Yin T，et al．Main flavonoids from Sophora flavescenes［J］．Yao Xue Xue Bao，2008，43（8）：833-837．

［16］ Jeong GS，Li B，Lee DS，et al．Lavandulyl flavanones from Sophora flavescens protect mouse hippocampal cells against glutamate-induced neurotoxicity via the induction of heme oxygenase-1［J］．Biol Pharm Bull，2008，31（10）：1964-197．

［中圖分類號］R285.5

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1004-2814（2016）04-0387-03

［收稿日期］2015-11-30