國內藥品生產企業(yè)內部改變生產場地的一般技術要求

北京市藥品審評中心（100061）張?zhí)K 田曉娟 佟利家

1 改變生產場地的基本要求

應重點關注改變生產場地前后藥品質量的一致性，采用列表對比方式評價藥品變更前后的一致性或變化程度，相關研究應滿足藥品注冊標準和現行中國藥典的通用性要求。技術轉讓過程不得涉及國家局審批事項的變更。

2 改變生產場地生產工藝研究的一般要求

詳細說明生產工藝、生產主要設備和條件、工藝參數、生產過程、生產中質量控制方法與原生產場地的一致性，生產規(guī)模的匹配性，并同時提供原生產場地詳細的生產工藝、工藝參數、生產規(guī)模等資料。根據《藥品注冊管理辦法》和相關技術要求，提交連續(xù)三批擬定大生產規(guī)模樣品的工藝驗證方案及報告。

2.1 對于原料藥品種，新生產場地所使用的起始原料、試劑級別一般不允許變更。同時需關注如下情況：①變更試劑、起始原料的來源，前提條件為不降低試劑、起始原料和原料藥的質量要求。需說明變更的原因，提供變更前后的質量標準和檢驗報告，并對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗。②變更起始原料、試劑、中間體的質量標準，前提條件為不涉及最后一步中間體，不降低原料藥的質量要求。需列表對比變更前后的質量標準，說明變更的原因及合理性，涉及分析方法變更的，研究工作重點為對變更的分析方法進行方法學研究驗證，提供試劑、起始原料、中間體標準變更前后的檢驗報告、圖譜；對變更后連續(xù)生產的三批原料藥進行檢驗。

2.2 對于制劑品種，新生產場地所使用的輔料種類、用量以及所使用的原料藥來源一般不允許變更。

2.3 主要生產設備和條件、生產工藝和關鍵工藝參數一般不允許變更。①以列表形式對比評價變更生產場地前后的主要生產設備、工藝步驟和關鍵工藝參數是否一致。②以列表形式對比評價變更生產場地前后關鍵中間體的質控標準是否一致。

2.4 生產規(guī)模應有匹配性 原則上新生產場地的生產規(guī)模應在原場地規(guī)模的1/10～10倍之間。超出該范圍的，應當重新對生產工藝相關參數的合理性進行研究和驗證，并提交充分的驗證資料，并進行詳細的質量對比。生產規(guī)模應與新生產場地的生產設備匹配性良好。

2.5 工藝驗證 應提交改變生產場地后連續(xù)三批擬定大生產規(guī)模樣品的工藝驗證方案及報告，并結合變更生產場地后情況對工藝驗證結果進行評價。驗證方案應包括對所有關鍵工藝的控制要求，驗證中應對所有關鍵工藝參數進行控制和監(jiān)測；驗證方案/驗證報告中的工藝參數與申報資料中其他部分描述的工藝參數應一致；驗證報告中應對背離方案和異常現象進行分析評估；驗證結果應證明藥品質量符合質量標準的要求。

注射劑的滅菌工藝驗證應參照《關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）、CDE關于CTD格式資料中3.2.P.3.5的具體要求來進行。

2.6 包裝材料和容器 以列表形式對比評價變更生產場地前后所用的包裝材料和容器是否一致。直接接觸藥品的包裝材料和容器一般不得變更。

3 改變生產場地質量研究的一般要求

在改變生產場地過程中，藥品質量標準不允許變更。

3.1 如改變生產場地過程中，對藥品處方、生產工藝、主要工藝參數、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、生產規(guī)模等與原生產場地保持嚴格一致的，可參考《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》對相關方法進行適應性驗證，有關物質檢查仍需進行強制降解試驗，含量測定仍需進行準確度試驗，難溶或緩控釋制劑等仍需進行溶出度或釋放度的溶出曲線比較。

3.2 變更生產場地過程中的質量研究，應符合現行中國藥典收載標準及通用性要求。

4 改變生產場地穩(wěn)定性的一般要求

應提供變更生產場地后3批樣品的加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察資料，并與原樣品的穩(wěn)定性數據進行比較。國內藥品生產企業(yè)內部改變生產場地過程中，應遵循一致性和匹配性原則，根據現行技術要求，通過詳細的對比研究資料，評價改變生產場地前后藥品質量的一致性，確保藥品的安全、有效、質量可控。