綠原酸的藥理作用研究進展*

魏　明　楊曉梅　劉佳紅　審校　甘　露

西安醫(yī)學院藥理學教研室(西安 710021)

?

·文獻綜述·

綠原酸的藥理作用研究進展*

魏明楊曉梅△劉佳紅△審校甘露△

西安醫(yī)學院藥理學教研室(西安 710021)

摘要目的：探討綠原酸藥理作用的研究進展。方法：分別從綠原酸的藥動學、藥效學研究等方面進行文獻綜述。結論：綠原酸具有抗糖尿病、保護心腦血管肝臟、抑制血小板聚集、抗炎、抑制免疫等多方面的藥理作用。

主題詞綠原酸藥理作用進展

綠原酸(CGA)又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸與奎尼酸合成的一種苯丙素類物質。20世紀50年代，Rudkin和Nelson兩位科學家首次確定了綠原酸的化學結構，其分子式為C16H18O9，分子量345.30，其廣泛存在于植物中，如葵花籽，小麥，咖啡豆及傳統(tǒng)中藥材中的含量較高，是許多中成藥和中藥材的主要有效成分之一。近年來，綠原酸的多種臨床作用正不斷受到人們的重視,成為國內(nèi)外研究的熱點之一，許多新的藥動學及藥效學及機制被發(fā)現(xiàn)，為我們?nèi)娴卣J識和利用CGA提供了寶貴的資料。本文就這方面的相關進展綜述如下。

1藥動學

1.1吸收動物體內(nèi)實驗表明，口服CGA吸收較差，在胃、小腸以少部分原型吸收。胃結扎處理的大鼠給予CGA，在胃的動脈和靜脈中均可檢出CGA原型，表明CGA在胃內(nèi)以原型吸收[1]。但大部分CGA在結腸內(nèi)經(jīng)過微生物作用后生成肉桂酸、苯丙酸、安息香酸等物質，而后被吸收進入血液循環(huán)。因此，口服CGA后在血漿中主要以代謝產(chǎn)物的形式存在。研究表明，CGA跨細胞轉運過程為某種較為復雜的混合動力學過程[2]，其吸收主要是通過旁細胞擴散的方式進行不飽和轉運，該過程包括被動擴散和主動轉運。

1.2分布動物體內(nèi)實驗表明，大鼠靜脈注射CGA后，其主要分布于腎組織，其次分布于肺、胃、肌肉、肝、腸等組織[3]。而體外試驗發(fā)現(xiàn)CGA通過與人血清白蛋白(HAS)結合，在體內(nèi)進行運輸及轉運。但結合方式在不同濃度時有所不同：在低濃度時，一分子CGA結合一分子HAS；高濃度時，二分子CGA結合一分子HAS[4]。

1.3代謝CGA代謝主要發(fā)生在腸道，主要被腸道菌群代謝[5]，CGA生物利用度低有很大原因是由于CGA在腸中有廣泛的代謝。AzumaK等的研究發(fā)現(xiàn)CGA被吸收后可代謝為咖啡酸、肉桂酸、馬尿酸等[6]。肝臟也參與了CGA的代謝，其中主要為細胞色素氧化酶系酶參與該過程[7]。

1.4排泄動物體內(nèi)實驗表明，腎臟是CGA及其代謝產(chǎn)物的主要排泄器官。靜脈給藥后，CGA在大鼠體內(nèi)呈二室模型分布，生物半衰期為0.20h[8]代謝產(chǎn)物隨尿排出，其中所占的比例最高是馬尿酸，約占CGA及其代謝產(chǎn)物總量的50%[4]。

2藥效學

2.1對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用攝入1g綠原酸，能顯著減少餐后胰島素和血糖峰值，而不顯著影響整個胰島素和血糖水平。長期攝入綠原酸能夠減少碳水化合物吸收，最有前景的結果是可以減少小腸6%糖吸收。許多體內(nèi)研究表明，咖啡減少了糖尿病的風險，改善了糖耐量。但不同的研究也表明咖啡因也損害了健康人的糖耐量。這些不同的因果關系在于當綠原酸的劑量同一杯咖啡一樣時，其抗糖尿病作用比促糖尿病作用強。盡管一些研究認為咖啡攝入與改善糖耐量無關。主要的證據(jù)指向抗糖尿病結論是含咖啡因還是不含咖啡因。主要體現(xiàn)在糖脂代謝的過程中。研究表明，CGA對高脂飲食誘導的肥胖大鼠有潛在的抗肥胖作用，其機制可能與調(diào)節(jié)血漿脂聯(lián)素水平和體內(nèi)脂肪的重新分布，下調(diào)脂肪酸和膽固醇的生物合成，以及上調(diào)脂肪酸的氧化和肝臟中PPAR-α的表達有關[9-10]。

2.2對心血管系統(tǒng)的作用：首先具有降壓作用Zhao等報道[11]，CGA主要通過改善內(nèi)皮功能和一氧化氮的生物利用度，減弱氧化應激，來起降低血壓的作用。其次對心血管系統(tǒng)的保護作用：研究發(fā)現(xiàn)[12]，CGA可以阻止異丙腎上腺素誘導的乳鼠心肌細胞肥厚，能使心肌肥厚性標志物中ANP，BNP，b-MHC減少，NF-κB被阻斷，細胞內(nèi)RAS水平也降低，其機制可能與通過減弱NF-κB信號通路和抑制ROS的生成有關。還有研究發(fā)現(xiàn)，CGA可以減弱小鼠心肌梗死后心室重構，其機制可能為抑制了心血管系統(tǒng)和缺血器官炎癥反應[13]。

2.3對消化系統(tǒng)的作用抗消化性潰瘍作用：動物實驗發(fā)現(xiàn)，CGA對HCL或者NSAIDs誘導的消化性潰瘍有保護作用，其機制可能與通過抗氧化性，抑制中性粒細胞浸潤及炎性介質的釋放有關[14]。對肝臟的保護作用：CGA通過抑制細胞凋亡，維持細胞內(nèi)GSH和Trx的穩(wěn)態(tài)，以及調(diào)節(jié)肝臟MAPK信號轉導通路來對對乙酰氨基酚介導的肝損害起保護作用[15]。對缺血再灌注損傷的保護作用：Nari等研究表明[16]，CGA通過抑制HMGB1釋放到外環(huán)境，TLR4過表達，NF-κb，IRF-1 以及促炎介質的表達等誘導Nrf2/HO-1通路對大鼠肝臟缺血再灌注損傷起保護作用。

2.4對神經(jīng)系統(tǒng)的作用最近有研究表明CGA在甲氨蝶呤誘發(fā)小腦浦肯野纖維細胞損傷中的保護作用。Lee等報道[17]，在局灶性腦缺血大鼠模型中，CGA可改善鼠腦損傷和感覺運動功能障礙和BBB損傷和腦水腫，其機制與清除自由基和抑制MMP2和MMP9有關。CGA可能在促炎因子介導的神經(jīng)退行性變中起到保護作用，在LPS誘導的初級小膠質細胞神經(jīng)毒性實驗中，CGA能顯著抑制NO的生成和TNF-α的釋放。CGA減少了LPS介導的Ikb-α的磷酸化和降解，阻止了NF-κB的易位及小膠質細胞活化的神經(jīng)毒性，改善了多巴胺能神經(jīng)元的存活[18]。Ganiyu Oboh等研究表明[19]CGA抑制阿爾茨海默病的關鍵酶AchE和BchE，減弱氧化引起的神經(jīng)退行性病變。Frank研究表明CGA對過氧化氫引起的神經(jīng)元應激起到抗氧化作用，這種作用是通過上調(diào)抗氧化酶NQO1咖啡經(jīng)過長時間的流行病證明對帕金森病具有保護作用，主要是因為咖啡中含有咖啡因，通過抑制神經(jīng)元的炎癥達到保護多巴胺能神經(jīng)元。

2.5抑制炎癥及抑制免疫作用體內(nèi)和體外的實驗表明，CGA具有抑制炎癥及抑制免疫的作用。Shan等報道[20]，CGA通過減弱NF-κB和JNK/AP-1信號通路活化來抑制脂多糖誘導的COX-2表達，抑制前列腺素E2的生成來起到抗炎作用。CGA可以治療白色念珠菌引起的鼠化膿性關節(jié)炎，其機制可能與抑制NO的生成和T細胞的增殖有關，成為其抗真菌和抗關節(jié)炎的主要機制[21]。研究發(fā)現(xiàn)，CGA抑制LPS介導的NF-κB活化和促炎因子的表達，從而有助于清除ROS。而高劑量CGA可誘發(fā)氧化和抗氧化機制之間不平衡，闡明高劑量CGA產(chǎn)生不良反應的主要原因。在卵清蛋白誘發(fā)的支氣管哮喘中，CGA顯著減少了肺中IL-4，IL-5，TNF-α的表達，抑制肺嗜酸性粒細胞，以及血中IgE的水平，其通過抑制STAT-6和JNK信號通路達到平喘作用。

3結語隨著CGA研究的逐漸深入，我們對CGA的認識也愈加全面，綠原酸具有多種藥理作用且分布廣泛，為我們科學制藥與合理用藥提供了重要的理論依據(jù)，加快對綠原酸的研究開發(fā)具有非常重要的意義。

參考文獻

[1]王輝, 田呈瑞, 馬守磊,等.綠原酸的藥代動力學研究[J]. 陜西中醫(yī), 2012,30(4):341-345.

[2]Lafay S, Gil-Izquierdo A, Manach C, et al. Chlorogenic acid is absorbed in its intact form in the stomach of rats [J].J Nutr,2012,136(5): 1192-1197.

[3]葛建丹，陳媚，宋必衛(wèi). 綠原酸跨細胞轉運機制研究[J]. 中國藥理學通報，2012,25(8): 1094-1098.

[4]任霞. 綠原酸靜脈給藥動物體內(nèi)的分析方法的建立及其臨床前藥代動力學研究[D].四川:四川大學, 2012.

[5]Kang J，Liu Y，Xie M X，et al. Interactions of human serum albumin with chlorogenic acid and ferulic acid[J]. Biochim Biophys Acta,2014,1674(2):205-214.

[6]Erk T, Williamson G, Renouf M, et al.Dose-dependent absorption of chlorogenic acids in the small intestine assessed by coffee consumption in ileostomists[J].Mol Nutr Food Res. 2012, 56(10):1488-500.

[7]Azuma K，Ippoushi K，Nakayama M，et al. Absorption of chlorogenic acid and caffeic acid in rats after oral administration[J].J Agric Food Chem, 2013, 48(11):5496-5500.

[8]Moridani M Y, Scobie H, Jamshidzadeh A, et al. Cafeic acid，chlorogenic acid and dihydrocafeic acid metabolism: glutathione conjugate formation[J]. Drag Metab Dispos, 2011, 29 ( 11 ): 1432-1439.

[9]何心, 趙鐵敏, 郡修德,等. 綠原酸的藥代動力學研究[J].中成藥, 2011, 21(4):161-162.

[10]Cho AS, Jeon SM, Kim MJ,et al. Chlorogenic acid exhibits anti-obesity property and improves lipid metabolism in high-fat diet-induced-obese mice[J].Food Chem Toxicol, 2010, 48(3):937-943.

[11]Li Y, Shen D, Tang X, et al. Chlorogenic acid prevents isoproterenol-induced hypertrophy inneonatal rat myocytes[J]. Toxicol Lett,2014, 226(3):257-263.

[12]Kanno Y, Watanabe R, Zempo H, et al. Chlorogenic acid attenuates ventricular remodeling after myocardial infarction in mice[J].Int Heart J,2013, 54(3):176-180.

[13]Shimoyama AT, Santin JR, Machado ID, et al. Antiulcerogenic activity of chlorogenic acid in different models of gastric ulcer[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2013, 386(1):5-14.

[14]Ji L, Jiang P, Lu B, et al. Chlorogenic acid, a dietary polyphenol, protects acetaminophen-induced liver injury and its mechanism[J]. J Nutr Biochem,2013, 24(11): 1911-1119.

[15]Yun N, Kang JW, Lee SM. Protective effects of chlorogenic acid against ischemia/reperfusion injury in rat liver: molecular evidence of its antioxidant and anti-inflammatory properties[J]. J Nutr Biochem, 2012, 23(10):1249-1255.

[16]Vardi N, Parlakpinar H, Ates B. Beneficial effects of chlorogenic acid on methotrexate-induced cerebellar Purkinje cell damage in rats[J].J Chem Neuroanat, 2012, 43(1): 43-47.

[17]Lee K, Lee JS, Jang HJ.Chlorogenic acid ame liorates brain damage and edema by inhibiting matrix metallopr oteinase-2 and 9 in a rat model of focal cerebral ischemia[J]. Eur J Pharmacol, 2012, 689(1-3):89-95.

[18]Shen W, Qi R, Zhang J, et al. Chlorogenic acid inhibits LPS-induced microglial activation and improves survival of dopaminergic neurons[J].Brain Res Bull,2012,88(5):487-494.

[19]Oboh G, Agunloye OM, Akinyemi AJ, et al.Comparative Study on the Inhibitory Effect of Caffeic and Chlorogenic Acids on Key Enzymes Linked to Alzheimer’s Disease and Some Pro-oxidant Induced Oxidative Stress in Rats’ Brain-in Vitro[J]. Neurochem Res,2013,38:413-419.

[20]Shan J, Fu J, Zhao Z, et al. Chlorogenic acid inhibits lipopolysaccharide-induced cyclooxygenase-2 expression in RAW26 4.7 cells through suppressing NF-κB and JNK/AP-1 activation[J]. Int Immunopharmacol,2009, 9(9):1042-1048.

[21]Lee JH, Park JH, Kim YS, et al. Chlorogenic acid, a polyphenolic compound, treats mice with septic arthritis caused by Candida albicans[J]. Int Immunopharmacol,2008, 8(12):1681-1685.

(收稿2015-11-15；修回2016-12-09)

【中圖分類號】R285

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.04.063

*陜西省科學技術研究發(fā)展計劃項目(2014JQ2-8055)

西安醫(yī)學院校級科研計劃扶植項目(12FZ16)

西安醫(yī)學院校級重點建設學科資助項目(2015097)

△陜西省人民醫(yī)院(西安710068)