L-脯氨酸/K2CO3催化的Claisen-Schmidt反應(yīng)研究

彭瀟楚，符青壇，吳祿勇，陳昱學(xué)

（海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,海南 海口 571158）

L-脯氨酸/K2CO3催化的Claisen-Schmidt反應(yīng)研究

彭瀟楚，符青壇，吳祿勇*，陳昱學(xué)

（海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,海南 ?？?571158）

Claisen-Schmidt反應(yīng)是制備α，β-不飽和酮的重要方法，溫和而高選擇性的反應(yīng)是一個(gè)有機(jī)化學(xué)中的難點(diǎn)問(wèn)題.本文以L-脯氨酸為催化劑，以環(huán)己酮和苯甲醛的Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)為模型，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了考察，通過(guò)氨基酸、堿及反應(yīng)溶劑進(jìn)行了反應(yīng)篩選和優(yōu)化.結(jié)果表明，L-脯氨酸/K2CO3能高選擇性地催化合成α，β-不飽和酮，避免了雙縮合產(chǎn)物.在20 mol%的脯氨酸和K2CO3參與下，以DMSO為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)效果最佳，產(chǎn)率74%.同時(shí)，該催化體系下，環(huán)己酮與其他芳香醛也高效高選擇性地實(shí)現(xiàn)縮合反應(yīng)，產(chǎn)率74~93%.

L-脯氨酸；堿；Claisen-Schmidt反應(yīng)；α，β-不飽和酮

α，β-不飽和酮是有機(jī)化學(xué)中的一類重要的化合物，因能參與多種反應(yīng)而被大量研究，另一方面，α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物中[1].因此，α，β-不飽和化合物的合成受到了廣泛的關(guān)注.眾多合成方法中，Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)是最常見(jiàn)的α，β-不飽和化合物合成方法之一，該反應(yīng)以酮和醛為反應(yīng)底物，原料易得，操作簡(jiǎn)便[2-4].通常該反應(yīng)是在堿作用下進(jìn)行，如NaOH、KOH等強(qiáng)堿，它們易受官能團(tuán)限制，同時(shí)多數(shù)反應(yīng)中，縮合反應(yīng)缺乏選擇性，往往得到雙縮合產(chǎn)物.因此，如何選擇性地控制縮合反應(yīng)的選擇性，是Claisen-Schmidt反應(yīng)中一個(gè)重要的挑戰(zhàn).

近年來(lái)，以L-脯氨酸為代表的有機(jī)小分子催化的有機(jī)反應(yīng)，引起學(xué)術(shù)界的高度重視[5].L-脯氨酸是一個(gè)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的天然氨基酸，該化合物對(duì)多個(gè)反應(yīng)具有良好的催化活性，如aldol反應(yīng)、Michael反應(yīng)和Baylis-Hillman反應(yīng)等[5-7].脯氨酸催化反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，無(wú)需無(wú)氧無(wú)水條件，更重要的是該反應(yīng)具有良好的反應(yīng)區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性.眾所周知，Claisen-Schmidt反應(yīng)可通過(guò)aldol縮合反應(yīng)脫水而得，盡管脯氨酸催化的aldol反應(yīng)取得了巨大的成功，但是，脯氨酸催化的Claisen-Schmidt反應(yīng)卻并未得到較多的關(guān)注.2005年，Wang等制備脯氨酸衍生物，該衍生物實(shí)現(xiàn)了環(huán)戊酮與芳香醛的Claisen-Schmidt反應(yīng)[8].但反應(yīng)中催化劑需要冗長(zhǎng)制備步驟，限制了反應(yīng)的應(yīng)用，同時(shí)并沒(méi)有報(bào)道環(huán)己酮的反應(yīng).Ge等人報(bào)道了L-脯氨酸/三乙胺共催化下丙酮與芳香醛的縮合反應(yīng)，但是環(huán)己酮參與的縮合反應(yīng)中，雙縮合產(chǎn)物比例較高[9].2011年，Xiong等報(bào)道了甘氨酸鉀鹽催化下丙酮與芳香醛的環(huán)加成反應(yīng)，當(dāng)環(huán)己酮應(yīng)用于該反應(yīng)中時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率較低[10].2015年，Yu等人報(bào)道了L-脯氨酸/甲基哌嗪共催化的環(huán)丁酮與芳香醛的Claisen-Schmidt反應(yīng)，而反應(yīng)活性較高的環(huán)己酮未被報(bào)道[11].顯然，如何實(shí)現(xiàn)脯氨酸催化下的Claisen-Schmidt是有機(jī)小分子催化中一個(gè)重要的問(wèn)題，具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值.因此，本文對(duì)L-脯氨酸催化的Claisen-Schmidt反應(yīng)進(jìn)行了研究.

1 材料與方法

1.1 原料

所有溶劑和環(huán)己酮均為分析純?cè)噭?gòu)于國(guó)藥試劑集團(tuán)；芳香醛購(gòu)于韶遠(yuǎn)試劑公司，脯氨酸、K2CO3購(gòu)于阿拉丁試劑公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

磁力攪拌器（上海司樂(lè)儀器廠85-2型）；核磁共振光譜儀（Bruker AV400，德國(guó)），以CDCl3為溶劑，1H NMR以TMS或CHCl3為內(nèi)標(biāo).

1.3 試驗(yàn)方法

取環(huán)己酮4.0mmol，置于10 mL圓底燒瓶中，再依次加入芳香醛1.0mmol，DMSO 2 mL，脯氨酸0.2mmol，K2CO30.2mmol.在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌48 h.反應(yīng)結(jié)束后，將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯和30 mL水，萃取分液，有機(jī)相用水洗滌（20 mL×3）次，再用飽和食鹽水20 mL洗滌一次，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，脫出溶劑，殘余物通過(guò)柱層析分離，洗脫劑為V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）= 20∶1，分離即得產(chǎn)物，產(chǎn)物經(jīng)1H-NMR檢測(cè)，并與文獻(xiàn)對(duì)照確認(rèn).

2-苯基亞甲基環(huán)己酮(2a)1H NMR(CDCl3)δ: 7.42(s,1H),7.36-7.20(m,5H),2.79–2.72(m,2H), 2.45(t,J=6.7 Hz,2H),1.89–1.62(m,4H).

2-(4-甲苯基)亞甲基環(huán)己酮(2b):1H-NMR(CD?Cl3)δ:7.49(s,1H),7.30(d,J=7.6 Hz,2H),7.17(d,J=7.6 Hz,2H),2.82(t,J=5.6 Hz,2H),2.51(t,J= 5.6 Hz,2H),2.35(s,3H),1.93-1.87(m,2H),1.80-1.65(m,2H).

2-(2-甲苯基)亞甲基環(huán)己酮(2c):1H-NMR(CD?Cl3)δ:7.52(s,1H),7.18(d,J=10.4 Hz,4H),2.66(t,J=4.2 Hz,2H),2.54(t,J=6.8 Hz,2H),2.28(s,3H), 1.96-1.85(m,2H),1.63-1.74(m,2H).

2-(4-甲氧苯基)亞甲基環(huán)己酮(2d):1H-NMR (CDCl3)δ:7.49(s,1H),7.38(d,J=8.4 Hz,2H),6.90 (d,J=8.4 Hz,2H),3.81(s,3H),2.90-2.74(m,2H), 2.51(t,J=6.4 Hz,2H),1.95-1.85(m,2H),1.85-1.68 (m,2H).

2-(4-氯苯基)亞甲基環(huán)己酮(2e):1H-NMR(CD?Cl3)δ:7.43(s,1H),7.41-7.28(m,4H),2.80(t,J=5.6 Hz,2H),2.54(t,J=5.6 Hz,2H),1.98-1.87(m,2H), 1.80-1.67(m,2H).

2 結(jié)果與討論

以環(huán)己酮與苯甲醛的反應(yīng)為模型，對(duì)催化反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選和優(yōu)化，結(jié)果如表1所示.在20 mol%的脯氨酸催化下，環(huán)己酮與苯甲醛反應(yīng)僅能得到aldol產(chǎn)物.但當(dāng)反應(yīng)中同時(shí)加入20 mol%的KOH時(shí)，可以分離到Chaisen-Schmidt反應(yīng)的產(chǎn)物，產(chǎn)率45%.顯然，堿對(duì)反應(yīng)起到了重要的影響.但是當(dāng)只有堿而無(wú)脯氨酸時(shí)，該反應(yīng)中室溫下反應(yīng)24 h，并無(wú)縮合反應(yīng)產(chǎn)物出現(xiàn).顯然，該反應(yīng)是脯氨酸和堿的共同作用下進(jìn)行的.在篩選K2CO3、Cs2CO3、三乙胺等堿中，K2CO3催化反應(yīng)得到的產(chǎn)率最佳.同時(shí)，該反應(yīng)受溶劑影響較大，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，未得到產(chǎn)物，而在乙醇中，反應(yīng)產(chǎn)率也僅有50%.四氫吡咯也具有一定的催化活性，但反應(yīng)效果較差，推測(cè)脯氨酸的雙官能團(tuán)對(duì)反應(yīng)有協(xié)同影響.進(jìn)一步考察了甘氨酸、纈氨酸的催化活性，這些氨基酸表現(xiàn)出較好的催化能力，但是催化效果較脯氨酸差.而在降低酮、催化劑及堿的用量的嘗試中，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率均有不同程度的降低.因此，最佳反應(yīng)條件以20 mol%L-脯氨酸/K2CO3為催化劑，DMSO為溶劑，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行.

在上述最佳反應(yīng)條件的的基礎(chǔ)上，將該反應(yīng)應(yīng)用于其他的芳香醛的反應(yīng)中，見(jiàn)表2.反應(yīng)結(jié)果顯示，對(duì)甲基苯甲醛反應(yīng)效果最佳，產(chǎn)率高達(dá)93%.而鄰甲基苯甲醛產(chǎn)率稍低，可能受位阻效應(yīng)影響.同時(shí)對(duì)甲氧基苯甲醛和對(duì)氯苯甲醛均能以較高產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)反應(yīng).

3 結(jié)論

本文系統(tǒng)研究L-脯氨酸催化的Claisen-Schmidt反應(yīng).通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化和篩選，成功地建立了L-脯氨酸/K2CO3催化下環(huán)己酮與苯甲醛的Claisen-Schmidt反應(yīng).該反應(yīng)溫和高效、高選擇性地合成了α，β-不飽和酮.該反應(yīng)也適用于其他芳香醛與環(huán)己酮的反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)率74～93%.

表1 苯甲醛與環(huán)己酮的Claisen-Schmidt反應(yīng)Tab.1The Claisen-Schmidt reaction of cyclohexanone with benzaldehyde

表2 脯氨酸-K2CO3催化下環(huán)己酮與芳香醛的Claisen-Schmidt反應(yīng)Tab.2The Claisen-Schmidt reaction of cyclohexanone with other aryl aldehydes

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責(zé)任編輯：劉 紅

A Research on L-proline Catalyzed Claisen-Schmidt Reaction

PENG Xiaochu，F(xiàn)U Qingtan，WU Luyong*，CHEN Yuxue
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou571158，China）

Claisen-Schmidt reaction is an important method for the preparation ofα,β-unsaturated ketones,in which mild and regioselective synthesis of the mono-condensation product is a difficult problem.This paper,chooses Claisen-Schmidt condensationof cyclohexanone with benzaldehyde as the model reaction,L-proline as catalyst,and investigates a variety of re?action conditions.To optimize reaction results,several amino acids,bases,and solvents are screened,and the results show thatL-proline/K2CO3can successfully catalyze Claisen-Schmidt condensation reaction without bis-condesation.Under 20 mol%ofL-proline and with K2CO3as catalyst in DMSO,the reaction gives correspondingα,β-unsaturated ketone in the best yield of 74%.Under the optimum reaction conditions,the reaction of cyclohexanone with other aromatic aldehydes can be achieved in the yields of 74~93%.

L-proline；base；Claisen-Schmidt reaction；α,β-unsaturated ketone

O 62

：A

：1674-4942（2016）04-0411-03

10.12051/j.issn.1674-4942.2016.04.012

2016-09-17

海南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（20152039）；海南省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（cxcysj2015003）

*通訊作者