恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液療效觀察

周宇，彭大為，何立香

(?？谑腥嗣襻t(yī)院腫瘤科，海南?？?70208)

恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液療效觀察

周宇，彭大為，何立香

(?？谑腥嗣襻t(yī)院腫瘤科，海南?？?70208)

目的觀察恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液的療效和毒副反應(yīng)。方法將?？谑腥嗣襻t(yī)院腫瘤化療科2010年1月至2014年12月收治的72例肺癌惡性胸腔積液患者，采用隨機(jī)數(shù)表法分為A、B、C三組，各24例，A組腔內(nèi)注入單藥恩度(30 mg)、B組注入單藥奈達(dá)鉑(60 mg)、C組注入奈達(dá)鉑(60 mg)和恩度(30 mg)，每周1次，連用3周后評價(jià)療效、生活質(zhì)量及毒副反應(yīng)。按照WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)近期療效，參照KPS評分變化評價(jià)生活質(zhì)量，按照NCICTC3.0版標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)毒性反應(yīng)。結(jié)果三組患者的治療總有效率分別為45.83%(11/24)、41.67%(10/24)和70.83%(17/24)，生活質(zhì)量改善率分別為54.17%(13/24)、45.83%(11/24)和75.0%(18/24)，A組和B組患者的治療總有效率及生活質(zhì)量改善率均低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但A組和B組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；三組患者的毒副反應(yīng)輕微，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、發(fā)熱等，均未觀察到Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)，經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑治療肺癌惡性胸腔積液安全有效。

恩度；奈達(dá)鉑；惡性胸腔積液；胸腔內(nèi)灌注；療效

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)又稱癌性胸腔積液、惡性胸水，是晚期肺癌最常見且難以控制的并發(fā)癥。胸腔積液產(chǎn)生較多、較快時(shí)可出現(xiàn)胸悶、咳嗽、呼吸困難使患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，生存期僅為幾個(gè)月，如不及時(shí)處理其病死率為29%～50%，中位生存時(shí)間僅為3.3個(gè)月[1]，因而減少胸水是改善晚期肺癌患者生活質(zhì)量的主要措施。MPE的治療方法較多，包括腔內(nèi)置管引流、胸腔內(nèi)化療、熱療、免疫治療及靜脈分流術(shù)等，但總體療效提高仍不太明顯。為了尋找更好的治療方法，我院腫瘤科近年來采用恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射的方法對肺癌惡性胸腔積液患者進(jìn)行治療，取得較好的臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般情況選取2010年1月至2014年12月我院腫瘤科收治的72例肺癌惡性胸腔積液患者，其中男性46例，女性26例；年齡36～72歲，平均(58.2±5.6)歲；腺癌39例，鱗癌30例，小細(xì)胞癌3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；胸部CT或B超檢查提示存在中、大量胸水，近一個(gè)月胸腔內(nèi)未注射藥物；血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、凝血功能、心臟功能檢查結(jié)果基本正常，無重要器官功能障礙，KPS評分(生活質(zhì)量評分)≥60分，預(yù)計(jì)生存期限≥3個(gè)月；獲得患者及其家屬的知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎、心臟功能損害者；有活動性感染者；懷孕或哺乳期婦女；精神障礙者；合并其他惡性腫瘤者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者隨機(jī)分為A組(奈達(dá)鉑組)、B組(恩度組)和C組(聯(lián)用組)，每組各24例。三組患者的一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法A組患者胸腔內(nèi)注入恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，生產(chǎn)企業(yè)為山東先聲藥業(yè))30 mg，B組注入奈達(dá)鉑60 mg，C組注入恩度30 mg+奈達(dá)鉑60 mg；注入后囑患者在床上變動體位，以利于藥物與胸膜充分接觸。每周1次，共3次。所有患者在治療前都行胸腔穿刺術(shù)，并留置導(dǎo)管接引流袋作持續(xù)引流，盡可能排凈胸水，記錄引流量。

1.3 觀察指標(biāo)治療期間每周進(jìn)行1次胸腔積液量變化的評估，主要采用彩超檢查胸水的方法；治療期間，必須詳實(shí)記錄三組患者治療前后的血常規(guī)、肝功能、電解質(zhì)、腎功能、彩超結(jié)果；用藥后患者出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)(如惡心、嘔吐、呼吸困難)、體征(氣胸)和生活質(zhì)量(如食欲減退、乏力、失眠等)等情況，以比較三組患者的近期療效、生活質(zhì)量及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)胸水量的變化通過超聲來評估，療效參考RECIST標(biāo)準(zhǔn)中不可評估病灶療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CR(完全緩解)為積液完全消失并維持4周以上；PR (部分緩解)為胸腔積液顯著減少(超過1/2以上)并維持4周以上；SD(穩(wěn)定)為積液減少不足1/2或增加但不超過1/4；PD(疾病進(jìn)展)為積液增加超過1/4以上或死亡。RR(有效)=CR+PR。生活質(zhì)量評價(jià)：參照Karnofsky (KPS)評分進(jìn)行[2]，改善：KPS評分增加≥10分；穩(wěn)定：KPS評分變化＜10分；降低：KPS評分下降≥10分。藥物毒性，按照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版的分級標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，分0～Ⅳ級[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的治療效果比較A組和B組患者的胸水治療有效率均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 三組患者治療前后的生活質(zhì)量比較治療后，C組患者的KPS評分改善率為75.00%，明顯高于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表1 三組患者的治療效果比較(例)

表2 三組患者治療前后的KPS評分比較(例)

2.3 不良反應(yīng)三組患者均出現(xiàn)一些毒副反應(yīng)，但都比較輕微，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、發(fā)熱等，A組有6例(25.0%)、B組有4例(16.7%)、C組有7例(29.2%)出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的骨髓抑制，經(jīng)升白細(xì)胞等對癥處理后好轉(zhuǎn)，未影響治療，三組均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)。三組患者的毒副反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.6787，P=0.7122)。三組患者在置管過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如氣胸、血胸或引流胸水肺復(fù)張后出現(xiàn)了肺水腫等情況。

3 討論

惡性胸腔積液是肺癌常見的并發(fā)癥，其產(chǎn)生機(jī)制主要有兩方面：腫瘤阻塞壁層胸膜淋巴管、血管或縱膈淋巴結(jié)，使淋巴液回流受阻；或炎癥及腫瘤直接侵犯毛細(xì)血管導(dǎo)致其通透性增加，促進(jìn)惡性積液的生成[4]。研究表明，惡性腫瘤細(xì)胞可刺激分泌血管內(nèi)皮生長因子VEGF及EGFR等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)腫瘤新生血管的生成，增加毛細(xì)血管通透性，增加毛細(xì)血管網(wǎng)的滲透面積，打破胸水吸收與生成的動態(tài)平衡，導(dǎo)致惡性積液的生成[5]。

恩度是我國自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑素，是一種新型制劑。恩度具有對抗血管內(nèi)皮生長因子的作用，后者具有促進(jìn)新生血管形成并使血管通透性增加的作用，恩度還能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、遷移，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[6]。另有研究表明，恩度之所以能夠促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡過程，削弱了癌細(xì)胞對局部組織的侵襲能力，發(fā)揮多重的血管生成抑制作用，其可能機(jī)制是因?yàn)樽钄嗔私饘俚鞍酌?、9和13的活性。而奈達(dá)鉑的作用機(jī)制為干擾腫瘤細(xì)胞的DNA合成及復(fù)制，為順鉑的類似物，與順鉑相比具有療效好、毒副反應(yīng)輕微等優(yōu)點(diǎn)，且在治療胸部腫瘤、頭頸部腫瘤及婦科腫瘤等實(shí)體瘤療效更顯著。因此，我們在臨床中對晚期肺癌合并有惡性胸水的患者探討性給予了恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療，獲得較滿意的治療效果。

本研究中，奈達(dá)鉑聯(lián)合恩度胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液比單純應(yīng)用奈達(dá)鉑或單純應(yīng)用恩度獲得更好的臨床療效，聯(lián)合組總有效率為70.83%，單藥恩度組為45.83%，單藥奈達(dá)鉑組為41.67%，與國內(nèi)報(bào)道結(jié)果相似[7-10]。恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液的效果，由于本研究納入的病例數(shù)較少，還不足以說明其確診的療效，還有待于大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。盡管本研究在近期療效及改善生活質(zhì)量方面取得較好的結(jié)果，但其具體作用機(jī)制還不是很清楚。本研究提示恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑具有一定的協(xié)同作用，其可能的作用機(jī)制有：胸腔內(nèi)注射的奈達(dá)鉑具有直接殺滅腫瘤細(xì)胞的作用；恩度直接抗血管生成的作用是通過特異性抑制腫瘤組織新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞的遷移來實(shí)現(xiàn)；恩度還具有間接使腫瘤細(xì)胞休眠或凋亡，通過調(diào)節(jié)癌細(xì)胞表面的VEGF的表達(dá)，抑制蛋白水解酶的活性，從而多途徑發(fā)揮抗血管生成的作用。兩者合用均能有效刺激壁層胸膜和臟層胸膜的牢固粘連導(dǎo)致胸膜腔閉塞，從而減少胸水的生成。

本研究的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐及發(fā)熱，均為Ⅰ～Ⅱ度，均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)，這與其他相關(guān)研究結(jié)果相類似[11-12]，三組患者在毒副反應(yīng)方面的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，表明恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑應(yīng)用具有良好的耐受性和安全性。

綜上所述，恩度聯(lián)合奈達(dá)鉑腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液獲得了較好的近期療效，且毒副反應(yīng)輕微，有效緩解臨床癥狀、改善患者的生活質(zhì)量。為惡性胸水的治療提供了一個(gè)新的方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]Chernow B,Salm SA.Carcinomatoues involvement of the pleura:an analysis of 96 patients[J].Am J Med,1997,63(5):695-702.

[2]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:47-48.

[3]Mohammed KA,Nasreen N,Hardwick J,et al.Bacterial induction of pleural mesothelial monolayer barrier dysfunction[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2001,281(1):L119-25.

[4]Ma X,Yao Y,Yuan D,et al.Recombinant human endostatin endostar suppresses angiogenesis and lymphangiogenesis of malignant pleural effusion in mice[J].PLoS One,2012,7(12):163-169.

[5]李豪,姬發(fā)祥,李曉琴,等.奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽與奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽和重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療進(jìn)展期胃癌療效對比[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(16):3543-3544.

[6]Jain RK,Duda DG,Clark JW,et al.Lessons from phaseⅢclinical trials on anti-VEGF therapy for cancer[J].Nat Clin Pract Oncol, 2006,3(1):24-40．

[7]段春霞,梁曉光,張志強(qiáng).恩度聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效分析[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,31(2):45-46.

[8]龍國賢,吳潔,胡廣原.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合胸腔內(nèi)化療治療難治性惡性胸腔積液的臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2013, 33(21):1799-1801.

[9]胡興勝,王宏羽,張長弓,等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑腔內(nèi)化療治療惡性胸腔積液的臨床研究[J].臨床藥物治療雜志,2015,13 (3):23-27.

[10]錢形邦,梁洪雁,梁肇和,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑和博來霉素治療肺癌惡性胸腔積液的效果比較[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥, 2015,22(20):118-120.

[11]Zheng QH,Hu W,Liao XF,et al.A comparision between intrapleural injection of cisplatin combined with endostar and cisplat in alone in the treatment for malignant pleural effusion[J].Journal of Chinese Oncology,2013,19(5):386-389.

[12]徐杰,齊大亮,李緒斌,等.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效觀察[J].中國腫瘤臨床,2014,41 (24):1573-1576.

R734.2

B

1003—6350（2016）21—3550—02

2016-02-17)

周宇。E-mail：zy52088@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.21.036