氨茶堿與華法林在大鼠體內(nèi)藥動學與藥效學的相互影響

何　勇　　周曙華　　王　烈　　楊雙明　　黃金保　　吳　陽.安徽省池州市人民醫(yī)院藥劑科，安徽池州　47000；.安徽省池州市人民醫(yī)院檢驗科，安徽池州　47000

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氨茶堿與華法林在大鼠體內(nèi)藥動學與藥效學的相互影響

何勇1周曙華1王烈2楊雙明2黃金保2吳陽1
1.安徽省池州市人民醫(yī)院藥劑科，安徽池州247000；2.安徽省池州市人民醫(yī)院檢驗科，安徽池州247000

[摘要]目的考察氨茶堿與華法林在大鼠體內(nèi)是否存在藥動學和藥效學的相互作用，為臨床上聯(lián)合用藥提供實驗依據(jù)。方法華法林對氨茶堿藥動學影響實驗中，將16只雄性SD大鼠隨機分成華法林+氨茶堿合用組（合用組）和氨茶堿組（單用組），每組8只，于給藥后不同時間點采集血樣，用高效液相色譜法測定茶堿的血藥濃度，采用PKBP藥代動力學軟件包計算藥動學參數(shù)，并對參數(shù)進行統(tǒng)計分析。氨茶堿對華法林藥效學影響實驗，將60只雄性SD大鼠按體重隨機分成3組，即未用藥組、華法林+氨茶堿合用組（A組）和華法林組（B組），每組20只，在最后一次灌胃給藥1 h后短尾取血，用全自動凝血分析儀測定血漿凝血酶原時間（PT）、國際標準化比率（INR），實驗結(jié)果進行統(tǒng)計分析。結(jié)果合用組達峰時間（Tmax）較單用組明顯提前，Vd/F差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組的其他參數(shù)峰濃度（Cmax）、消除半衰期（t1/2）、血藥濃度時間曲線面積（AUC0～∞）、平均滯留時間（MRT）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。A組和B組較未用藥組PT、INR值比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；A組與B組PT、INR值比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但合用組大鼠的INR高值相對較多。結(jié)論氨茶堿或茶堿與華法林聯(lián)合使用時，氨茶堿或茶堿血藥濃度監(jiān)測采血時間（峰濃度）可能需要提前，同時更應(yīng)密切監(jiān)測患者的INR值，以便及時發(fā)現(xiàn)有嚴重出血傾向的患者，調(diào)整華法林的用量或采取補救措施，確保華法林使用的安全有效。

[關(guān)鍵詞]氨茶堿曰茶堿曰華法林曰藥動學曰藥效學曰藥物相互作用

華法林是雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用。作為最老的口服抗凝藥物，華法林仍然是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，包括靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的一級和二級預防、心房顫動血栓栓塞的預防、可預防瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等[1-5]?？诜A法林鈉的生物利用度＞90%，與蛋白大量結(jié)合，游離華法林為0.5%～3%。華法林鈉被肝代謝清除，通過肝微粒酶CYP2C9（S-華法林）及CYP1A2、CYP3A4（R-華法林）代謝成無活性代謝物后隨尿液排泄[6]。華法林與許多藥物或食物同服時都會產(chǎn)生不良相互作用[7-8]，不僅影響華法林的抗凝作用，同時容易引發(fā)不良反應(yīng)，所以臨床上通過監(jiān)測凝血酶原時間（PT）及國際標準化比率（international normalized ratio，INR）來評價華法林的抗凝強度[2]。氨茶堿臨床常用于緩解支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、阻塞性肺氣腫等喘息癥狀。主要在肝臟中被細胞色素P450系統(tǒng)CYP1A2代謝，其血清濃度可以反映藥理效應(yīng)。氨茶堿在體內(nèi)水解為茶堿和乙二胺，茶堿的毒性常出現(xiàn)在血清濃度為15～20μg/mL時，當血清濃度超過20μg/mL時常可出現(xiàn)心動過速、心律失常，嚴重的甚至引起呼吸、心跳停止致死。臨床上使用氨茶堿一般推薦進行血液中藥物濃度監(jiān)測（therapeutic drugmonitoring，TDM）[9]。華法林和氨茶堿都屬于治療窗較窄的藥物，但療效顯著，因此臨床應(yīng)用廣泛，經(jīng)常會出現(xiàn)患者同時服用這兩種藥的情況。特別是老年患者伴發(fā)疾病較多，更可能同時服用此兩種藥物，且更易受藥物影響。目前國內(nèi)外對此兩種藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)研究信息匱乏，給臨床合理用藥造成困難。本研究采用動物試驗研究，探討兩種藥物聯(lián)合使用的藥動學和藥效學的相互影響，為進一步的臨床聯(lián)合用藥提供實驗依據(jù)和指導。

1　儀器與材料

1.1儀器

LC-10ATVP高效液相色譜儀（日本島津公司），SPD-10AVP型檢測器（日本島津公司）和TG288A電光分析天平（上海天平儀器廠，分度：0.1mg），TGL-16G高速臺式離心機（上海安亭科學儀器廠），ACL TOP700全自動凝血分析儀（美國IL公司），WXH微型漩渦混合器（上海躍進醫(yī)療器械廠），電熱恒溫水浴鍋（上海躍進醫(yī)療器械廠，溫度波動：±0.5℃）。

1.2藥品與試劑

茶堿標準品（批號：100121-199903），華法林標準品（批號：101163-201001，含量為92.3%），咖啡因（批號：171215-200305）皆為中國藥品生物制品檢定所提供；冰醋酸、乙酸乙酯為分析純；乙腈、甲醇為HPLC級；水為重蒸餾水。氨茶堿注射液10mL、0.25 g（批號：120601，上海信誼金朱藥業(yè)有限公司），華法林鈉片2.5mg（批號：130101-C，上海信誼九福藥業(yè)），注射用水500mL（批號：1304157-C，安徽雙鶴藥業(yè)有限公司）。

1.3動物

健康成年雄性SD大鼠76只，SPF級，7～8周齡，235～305 g，安徽醫(yī)科大學實驗動物中心，動物合格證號：SCXK（皖）2011-002。實驗前12 h禁食不禁水。

2　方法與結(jié)果

2.1動物的分組堯給藥及采血

2.1.1華法林對氨茶堿藥動學影響組將氨茶堿注射液用生理鹽水稀釋，將華法林鈉片（每片5mg）研碎，注射用水溶解，用前充分混勻。取16只雄性SD大鼠按體重隨機分成兩組，即華法林+氨茶堿合用組（合用組）和氨茶堿組（單用組），每組8只。參照文獻[10-15]，合用組于每日早晨灌胃給予華法林鈉0.2 mg/kg，每日1次，連續(xù)7 d，至華法林血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，并在第7日灌胃給予華法林后灌胃給予氨茶堿20mg/kg；單用組給予同等劑量的注射用水，第7日同樣灌胃給予氨茶堿20 mg/kg。兩組大鼠分別在氨茶堿給藥后0.08、0.25、0.50、1、2、4、8、12、24 h斷尾取血1mL于1.5mL塑料離心管內(nèi)，所有血樣立即以16 000 r/min高速離心5min后，吸取血漿，冷凍備用。斷尾處紗布壓迫止血。2.1.2氨茶堿對華法林藥效學影響組取60只雄性SD大鼠按體重隨機分成3組，即未用藥組、華法林+氨茶堿合用組（A組）和華法林組（B組），每組20只。參照文獻[16]，未用藥組給予同等劑量的注射用水；合用組于每日早晨依次灌胃給予氨茶堿20 mg/kg、華法林鈉0.2mg/kg；單用組給予同等劑量的注射用水、華法林鈉0.2 mg/kg，每日1次，連續(xù)7 d，至氨茶堿、華法林血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，在第7日灌胃給予華法林后1 h，斷尾取血1.5 mL。所采血樣置于抗凝劑枸櫞酸鈉的試管中，血液和抗凝劑的體積比為9∶1，輕輕混勻，3700 r/min離心10min后，用全自動凝血分析儀測定血漿PT、INR值。

2.2茶堿血藥濃度的測定

2.2.1色譜條件采用Shimpack Vp-ODS色譜柱（4.6mm× 150mm，5μm），以水-乙腈（87∶13，V/V，每100mL混合液加冰醋酸200μL、三乙胺170μL）為流動相，流速1.0mL/min，室溫，檢測波長273 nm。

2.2.2茶堿與內(nèi)標對照品溶液的配制精密稱取茶堿對照品適量，置于25 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，得茶堿的質(zhì)量濃度為254.0μg/mL，可依次逐級稀釋，得系列標準溶液。精密稱取咖啡因（內(nèi)標）對照品適量，置于100mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，得咖啡因的質(zhì)量濃度為246.0μg/mL。對照品溶液于4℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2.3血漿樣品預處理取血漿100μL置于10mL離心管中，加入8μL內(nèi)標液，渦旋混合30 s，再加入萃取劑乙酸乙酯1.5mL進行液液萃取，渦旋振蕩3min，4000 r/min離心5min，吸取上清液，50～55℃水浴，氮氣流下吹干，殘渣用100μL流動相渦旋3min復溶，4000 r/min離心5min，取上清液20μL進樣測定。

2.2.4系統(tǒng)專屬性考察按“2.2.3”項下方法分別制得空白血漿、空白血漿中加入茶堿和內(nèi)標溶液、大鼠灌胃給予氨茶堿（20mg/kg）后1 h血漿的高效液相色譜圖，茶堿與內(nèi)標咖啡因的保留時間分別為4.5min和7.2 min，二者峰形良好，理論塔板數(shù)4000左右，且血漿中其他成分不干擾茶堿的測定。見圖1。

圖1　系統(tǒng)專屬性考察色譜圖

2.2.5標準曲線的制備取空白血漿100μL 7份，分別加入茶堿對照品梯度濃度溶液10μL，制備相當于茶堿濃度為0.4、0.8、1.6、3.2、6.4、12.7、25.4μg/mL的標準系列血樣，按“2.2.3”項下方法分析，進樣20μL，記錄色譜圖。以茶堿與內(nèi)標的峰面積比值（X）為橫坐標、茶堿血藥濃度（Y）為縱坐標。以Y對血藥濃度（X）作線性回歸，得回歸方程Y=17.616 X-0.6272，r= 0.9991，可見茶堿在0.4～25.4μg/mL范圍內(nèi),其濃度與茶堿和內(nèi)標的峰面積比值呈良好線性關(guān)系，茶堿最低檢測濃度為0.1μg/mL。

2.2.6精密度試驗取空白血漿100μL，按“2.2.5”項下方法制備低、中、高3個濃度（茶堿的質(zhì)量濃度分別為0.4、12.7、25.4μg/mL）的質(zhì)量控制樣品。按“2.2.3”項下方法處理，每一濃度分別于日內(nèi)連續(xù)測定5次及5日間每日測定1次，考察方法的日內(nèi)和日間精密度，結(jié)果RSD滿足要求，表明該方法的精密度良好。

2.2.7回收率試驗按“2.2.6”項下方法制備低、中、高3個濃度的質(zhì)控樣品。同時水代替空白血漿，配制相應(yīng)濃度的茶堿溶液，同樣進行5個樣本分析。質(zhì)量控制樣品與不含血漿樣品的比值為回收率。3個樣品的回收率分別為：（84.2±3.6）%、（91.0±2.8）%、（86.7±3.9）%。

2.3統(tǒng)計學方法

用PKBP藥代動力學軟件包分別進行各項藥動學參數(shù)計算，包括Cmax、Tmax、t1/2、AUC0～∞和CL、MRT，組間試驗數(shù)據(jù)采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.4野2.1.1冶項下兩組大鼠茶堿血藥濃度的比較

2.4.1兩組大鼠茶堿血藥濃度-時間曲線合用組和單用組的茶堿的血藥濃度—時間曲線見圖2。

圖2　兩組大鼠的茶堿C-t曲線（n=8）

表1　兩組大鼠的茶堿藥動學參數(shù)比較（±s）

表1　兩組大鼠的茶堿藥動學參數(shù)比較（±s）

組別　Tmax（h）　Cmax（mg/L）　AUC0→∞（mg/L·h）　t1/2（h）　Vd/F（L/kg）　MRT（h）單用組（n=8）合用組（n=8）P值1.50±0.53 0.81±0.26 0.01 19.928±2.592 20.756±2.885 0.56 174.347±24.727 162.495±46.153 0.53 3.22±0.58 4.04±1.80 0.24 0.536±0.090 0.715±0.184 0.03 5.93±0.68 5.89±1.31 0.94

2.4.2兩組大鼠的茶堿藥動學參數(shù)比較用PKBP藥代動力學軟件包，按照二房室模型處理茶堿的血藥濃度-時間曲線，以1為權(quán)重，其藥代動力學特征用統(tǒng)計矩參數(shù)表示，結(jié)果見表1。

2.5野2.1.2冶項下三組大鼠PT與INR值比較

由圖2、表1可知，合用組Tmax較單用組明顯提前，Vd/F差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組的其他參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義。在最后一次灌胃給予華法林1 h后斷尾取血，用全自動凝血分析儀（凝固法）測定血漿PT、INR值，未用藥組與A、B組比較，PT、INR值比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；A組與B組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　三組大鼠的P T與I NR值比較

3　討論

華法林是20世紀40年代美國Wisconsin大學合成的香豆素類口服抗凝藥，在臨床抗凝治療中有著重要的作用，歐美的治療指南均將華法林作為心房顫動的標準抗凝藥物[17]。華法林在體內(nèi)通過抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅵ、Ⅸ及Ⅹ的合成發(fā)揮作用。對映體S-華法林的抗凝作用約為R-華法林的5倍。臨床研究表明，華法林的療效受多種因素影響，其中遺傳因素中基因多態(tài)性較為明顯，主要受CYP2C9（S-華法林）及CYP1A2、CYP3A4（R-華法林）、維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1（VKORC1）的活性影響，其中影響最強的一般認為是CYP2C9和VKORC1[18-19]。但有報道，一些CYP1A2抑制劑與華法林相互作用，可干擾華法林的代謝，導致INR值明顯增加[20-21]。氨茶堿為茶堿與乙二胺的復鹽，藥理作用主要是茶堿、乙二胺增強其水溶性，氨茶堿除擴張支氣管外，還有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，廣泛用于治療支氣管哮喘、阻塞性肺氣腫等相關(guān)肺疾病。茶堿主要通過CYP450代謝，其中以CYP1A2途徑代謝比例最高，占90%左右。因而茶堿常作為CYP1A2的特異性底物[22-25]。本實驗選擇華法林和氨茶堿相互作用進行考察，主要是因為此兩種藥物療效確切，為臨床常用品種，特別對一些伴發(fā)疾病較多的老年患者，?？梢姶藘煞N藥物的聯(lián)合使用。同時它們的體內(nèi)代謝都受CYP1A2活性影響，在體內(nèi)兩種藥物更可能發(fā)生相互作用，造成不良的影響。

華法林對氨茶堿藥動學影響實驗中，雖然合用組與單用組Cmax差別不大，但合用組Tmax較單用組提前了近1倍，且Vd/F也較單用組有所增加，提示華法林可能影響茶堿的體內(nèi)吸收代謝過程。氨茶堿對華法林藥效學影響實驗選擇灌胃給予華法林1 h后斷尾取血，主要是考慮氨茶堿在用藥0.8～1.5 h后血藥濃度最高，最可能影響華法林的藥效。實驗結(jié)果中未用藥組（對照組）INR值為0.78～1.21，而單用華法林組INR值為1.11～6.52，進一步驗證了華法林抗凝血作用的個體差異較大，提示常規(guī)監(jiān)測PT、INR值的必要性。雖然A組與B組PT、INR值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但在取血后第2日，合用組大鼠有3只死亡，單用組有1只死亡，分析原因主要是合用組INR高值的大鼠只數(shù)較多，提示在華法林和氨茶堿聯(lián)合使用過程中更要注意個體差異。

氨茶堿或茶堿與華法林聯(lián)合使用情況下，由于Tmax明顯提前，氨茶堿或茶堿血藥濃度監(jiān)測采血時間可能需要提前，特別是在懷疑氨茶堿或茶堿中毒情況下。同時建議合用時，更應(yīng)密切監(jiān)測患者的INR值，以便及時發(fā)現(xiàn)有嚴重出血傾向者，調(diào)整華法林的用量或及時使用維生素K等措施，將INR值控制在合適的范圍內(nèi)，確保華法林鈉安全有效的使用。

志謝：感謝中山大學藥學院藥物代謝與藥動學實驗室鐘國平老師對本研究藥代動力學數(shù)據(jù)處理給予的幫助！

[參考文獻]

[1]Hirsh J，F(xiàn)uster V，Ansell J，et al.American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy[J].JAm Col1 Cardiol，2003，41（9）：1633-1652.

[2]中華醫(yī)學會心血管病學分會，中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會.華法林抗凝治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（1）：76-82.

[3]孫藝紅，胡大一.華法林仍然是人工心臟瓣膜置換術(shù)后長期抗凝的唯一選擇[J].中華心血管雜志，2013，41（4）：266.

[4]李剛，張增珠，李先飛.華法林臨床應(yīng)用進展[J].中華醫(yī)學信息導報，2015，30（13）：16.

[5]楊宇帆，朱文青，程寬，等.華法林對中老年心房顫動患者缺血性卒中預防效果的Meta分析[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2015，7（1）：20-22.

[6]彭齊，黃淑君，余亞軍，等.CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性與華人華法林用藥量的關(guān)聯(lián)[J].醫(yī)藥導報，2015，34 （6）：775-779.

[7]張曉蘭，沈曉嵐，何川.華法林引起失血性休克的原因分析與對策[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（12）：1194-1196.

[8]Holbrook AM，Pereira JA，LabrisR，etal.Systematicoverview of warfarin and its drμg and food interactions[J].Arch Intern Med，2005，165（10）：1095-1106.

[9]李俊.臨床藥理學[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：33.

[10]IMAN Y Z.Effect of ciprofloxacin on the hypoprothrom-binemic activity ofwarfarin in rats[J].Int JPharm，1996，131（3）：131-136.

[11]Hovhannisyan AS，Abrahamyan H，Gabrielyan ES，etal.The effect of Kan Jang extract on the pharmacokinetics and pharmacodynamics ofwarfarin in rats[J].Phytomedicine，2006，13（5）：318-323.

[12]張懋璠，韓龍，蔣昆諭，等.茶堿與葛根素在大鼠體內(nèi)藥物動力學相互作用研究[J].中國醫(yī)藥導報，2012，9（17）：10-12.

[13]劉朋，張文霞.地塞米松對氨茶堿藥代動力學參數(shù)的影響[J].天津藥學，2005，17（4）：8-9.

[14]周明祎，陳秋晨，付嬰子，等.氨茶堿在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究[J].化學與生物工程，2011，28（10）：72-74.

[15]魏喜芹，繆月琴.左西替利嗪對大鼠氨茶堿血藥濃度的影響[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2014，34（18）：1579-1581.

[16]顧寅明，魏萌，宋莎莎，等.阿奇霉素對大鼠灌服華法林的藥效學和藥動學的影響[J].藥學進展，2010，34（3）：125-130.

[17]張瑜，游鵬程，鄭秋山.115例華法林臨床應(yīng)用調(diào)查分析[J].中國藥物警戒，2011，8（9）：524-527.

[18]孫雪，況赟，陽喜定，等.論華法林相關(guān)基因突變檢測技術(shù)[J].分子診斷與治療雜志，2015，7（3）：199-204.

[19]林善明，李增棋，王航，等.華法林個體化劑量與CYP2C9/ VKORC1基因組之間的關(guān)系[J].福建醫(yī)科大學學報，2015，49（2）：120-122，130.

[20]李中東，王大猷.氟伏沙明和華法林的相互作用：抑制CYP1A2[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2001，1：57.

[21]周于祿，曾嶸.銀杏葉提取物對華法林人體內(nèi)抗凝血功能和血藥濃度的影響[J].中國中藥雜志，2011，36（16）：2290-2293.

[22]陳為烤，居文政，許黎君，等.CYP1A2、CYP2E1和CYP3A4探針間的藥動學相互作用[J].中藥新藥與臨床藥理，2009，20（5）：435-438.

[23]徐兵，陳梅，費海濤.常規(guī)藥物聯(lián)合體育療法治療慢性支氣管炎的臨床觀察[J].中國藥房，2014,25（20）：1877-1878.

[24]盛高峰，劉佳.注射用頭孢唑肟鈉與4種藥物的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國藥房，2015,26（14）：1944-1947.

[25]張浩，馮琳琳.基因指導的華法林用藥研究[J].中國醫(yī)藥導報，2014,11（25）：151-154.

Interaction of oral am inophylline and warfarin on the pharmacokinetics and pharmacodynam ics in rats

HE Yong1ZHOU Shuhua1WANG Lie2YANG Shuangming2HUANG Jinbao2WU Yang1
1.Department of Pharmacy,People's Hospital of Chizhou in Anhui Province,Chizhou 247000,China;2.Department of Clinical Laboratory,People's Hospital of Chizhou in Anhui Province,Chizhou 247000,China

[Abstract]Objective To investigate interaction of aminophylline and warfarin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics in rats so as to provide experimental evidence for clinical combination therapy.M ethods During the experiment ofwarfarin on the aminophylline pharmacokinetic effects,16 male SD rats were randomly divided into warfarin+ aminophylline combined group(combined group,n=8)and aminophylline group(alone group,n=8).Blood samples of rats in both groupswere collected at different time points after administration.Blood concentration of theophylline was detected by HPLC.Pharmacokinetic parameters of theophylline were derivated by using PKBP pharmacokinetic packages,and the parameters were statistically analyzed.60 male SD ratswere randomly divided into three groups,namely untreated group(n=20),warfarin+aminophylline combined group(group A,n=20)and warfarin group(group B,n= 20)in the experiment of aminophylline on the warfarin pharmacodynamic effects.Blood samples of rats in three groups were collected at the last administered orally 1 h after gavage administration.PT and INR values were determined by automatic coagulation analyzer,and the experimental resultswere statistically analyzed.Results Tmaxof aminophylline of combination group was significantly ahead,therewas statistically significant difference in Vd/F(P＜0.05),while there was no statistically significant difference in other parameters(Cmax,t1/2,AUC0～∞,MRT)(P＞0.05).Compared with the untreated group,PT and INR values of Group A and group B were significantly different(P＜0.05);therewas no significant difference in PT and INR value between group A and group B.However,high value of INR in group A was relatively more.Conclusion When aminophylline or theophylline in combination with warfarin,aminophylline or theophylline blood concentration monitoring sampling time(peak concentration)may be required in advance.Meanwhile INR values should closelymonitor in order to detect patientswith severe bleeding tendency,warfarin dosage can be adjusted immediately or remedialmeasures be taken to ensure safe and effective use ofwarfarin.

[Key words]Aminophylline;Theophylline;Warfarin;Pharmacokinetics;Pharmacodynamics;Drug interaction

收稿日期：（2015-09-09本文編輯：趙魯楓）

[中圖分類號]R969.1；R969.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-7210（2016）01（a）-0049-05