糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

Research progress of pathogenesis of diabetic cardiomyopathy

王　玲，潘小鳳，儲(chǔ)全根

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230000）

糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

Research progress of pathogenesis of diabetic cardiomyopathy

王玲，潘小鳳，儲(chǔ)全根

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230000）

糖尿病心肌??；發(fā)病機(jī)制；診斷及病理表現(xiàn)；研究進(jìn)展

糖尿病心肌?。―CM）是一種獨(dú)立的糖尿病并發(fā)癥，目前研究已證實(shí)它是一類區(qū)別于其他心肌病的特殊的心肌病，是指患者有明確的糖尿病病史，在排除心血管疾?。ㄈ绻谛牟　⒏哐獕翰?、心臟瓣膜病變以及其他原發(fā)性的心肌病等）后，因糖尿病而引起的以心肌細(xì)胞功能代謝紊亂、心臟微血管病變、心肌纖維化及心肌間質(zhì)增生等病理生理改變的一種廣泛的心肌結(jié)構(gòu)異常。該病早期表現(xiàn)為舒張功能不全，晚期則以收縮期的功能障礙、左心室肥厚等綜合性損害為主。至今為止，該病的具體發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚，本文就近年來國內(nèi)外對(duì)DCM的發(fā)病機(jī)制的研究作一綜述，以便更好地指導(dǎo)臨床用藥和疾病的預(yù)防。

DCM這一概念的提出始于1972年，Rubler等在診治一些成年糖尿病患者的過程中，發(fā)現(xiàn)他們?cè)跓o明顯的心血管疾?。ㄈ绺哐獕?、心臟瓣膜病變、冠狀動(dòng)脈硬化、先天性心臟病或酗酒）誘因的情況下卻患上了充血性心力衰竭，由此他們通過反復(fù)研究提出了DCM這一疾病名稱。雖然DCM提出已有四十余年，但臨床上對(duì)該疾病的診斷仍然十分困難。其主要在于DCM的臨床及病理表現(xiàn)與冠心病十分相似，臨床往往將其誤診為冠心病，這樣不但貽誤了病情，而且給后期的治療增加了難度。

1　DCM的診斷和病理表現(xiàn)

DCM是一類基礎(chǔ)疾病為糖尿病，但又獨(dú)立于高血壓、心臟瓣膜病變和冠狀動(dòng)脈硬化之外的心肌細(xì)胞的原發(fā)性損害［1］。這種疾病最初的表現(xiàn)通常是進(jìn)行性的心肌細(xì)胞的病理改變，但卻沒有任何臨床癥狀，在后期容易導(dǎo)致致命性的心力衰竭［2］。流行病學(xué)研究表明DCM的發(fā)病率和病死率正在逐年增加。

目前，在該病的早期階段，人們通常會(huì)選擇超聲心動(dòng)圖來觀察糖尿病患者的心臟功能和結(jié)構(gòu)的變化，因其相對(duì)廉價(jià)且為無創(chuàng)操作。然而，DCM心肌早期的病理變化（心肌肥厚、心肌纖維化以及舒張功能的障礙等）并不僅見于DCM，在其他心臟疾病同樣也會(huì)有這種變化［3］。于是，一種更加敏感的工具——磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI）應(yīng)運(yùn)而生，它不僅能夠檢測(cè)出心室壁的異常運(yùn)動(dòng)和心肌的肥厚，而且可以描繪出心肌病變的信息以及心律的失常，還可以探測(cè)到心肌的異常代謝［4］。

目前最高端敏感的評(píng)估心腔內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化的技術(shù)是心導(dǎo)管檢查，它被認(rèn)為是舒張性心功能障礙診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。DCM的不同階段都可以應(yīng)用此技術(shù)進(jìn)行診斷，但目前在臨床上的應(yīng)用仍然較少，因?yàn)樵摷夹g(shù)是一項(xiàng)有創(chuàng)操作。冠狀血管造影術(shù)能確診冠狀動(dòng)脈狹窄，但冠狀動(dòng)脈的狹窄往往見于DCM晚期，其臨床意義不大。其他有助于該病診斷的還有血清標(biāo)志物，主要包括MMP-7［5］、同型半胱氨酸（homocysteine，Hey）［6］、PⅢNP［7］以及miRNA［8］。通過對(duì)DCM死亡患者的尸檢，我們發(fā)現(xiàn)其心肌的病理學(xué)表現(xiàn)主要有PAS物質(zhì)浸潤、心肌間質(zhì)纖維化以及心肌細(xì)胞肥大，心肌細(xì)胞間可見微小血管病變，還有冠狀動(dòng)脈基底膜增厚，主要是細(xì)小動(dòng)脈［9］。

2　糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制

研究表明多種因素參與DCM的發(fā)生和發(fā)展過程，其中包括糖、血脂代謝異常、心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)失常、心臟自主神經(jīng)病變（CADN）、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的激活、胰島素抵抗、線粒體損傷及其他。

2.1糖、脂代謝異常

糖代謝異常是DCM發(fā)生和發(fā)展的主要因素之一，包括高血糖環(huán)境對(duì)心肌細(xì)胞的損害和心肌細(xì)胞對(duì)血液中高濃度的葡萄糖利用的障礙［10］。糖尿病本身就是一種代謝損傷性疾病，眾所周知，葡萄糖是機(jī)體能量代謝的直接來源，葡萄糖代謝的異常，勢(shì)必會(huì)引起機(jī)體內(nèi)一系列的功能障礙。

高脂血癥是糖尿病患者的一個(gè)很明顯的特征，幾乎所有的糖尿病患者都會(huì)伴有血脂代謝的異常，糖尿病患者體內(nèi)的高血糖會(huì)引起脂蛋白脂肪酶的活性增加，使游離脂肪酸（FFA）轉(zhuǎn)移到心肌細(xì)胞的速度加快，從而加重了心肌脂代謝的負(fù)擔(dān)［11］。Boudina S等［12］在研究DCM時(shí)發(fā)現(xiàn)血液中大量的FFA會(huì)促進(jìn)DCM的形成和發(fā)展，導(dǎo)致心肌收縮力下降以及舒張功能不全。在進(jìn)行正常受試者實(shí)驗(yàn)時(shí)觀察到，高血糖可導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積［13］。

2.2心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子紊亂

正常細(xì)胞的胞漿內(nèi)都存在游離的Ca2+，它有第二信使之稱，是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的重要物質(zhì)，其在基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)、胞漿代謝、細(xì)胞再生、分化和凋亡的過程中發(fā)揮重要作用。王敏［14］在研究燈盞花素對(duì)糖尿病心肌病大鼠心肌結(jié)構(gòu)和功能的影響及其機(jī)制的時(shí)候發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常升高的主要機(jī)制為：細(xì)胞膜上Ca2+的超載以及Ca2+通道的激活，使細(xì)胞內(nèi)鈣被大量釋放進(jìn)入胞漿。

心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+紊亂會(huì)直接影響心肌細(xì)胞的功能，糖尿病患者的血脂（包括磷脂和膽固醇）水平升高，而磷脂和膽固醇是心肌細(xì)胞膜的主要組成成分。相關(guān)研究表明在一定條件下誘導(dǎo)溶血磷脂酰膽堿升高能夠?qū)е翪a2+過多進(jìn)入心肌細(xì)胞，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，這會(huì)影響心肌細(xì)胞舒張和收縮功能［15］。

2.3糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（CADN）

CADN是指一類因支配血管和心臟的自主神經(jīng)纖維受到損害而導(dǎo)致心率以及血管動(dòng)力學(xué)發(fā)生異常的病理改變，一些糖尿病患者出現(xiàn)的體位性低血壓、心源性猝死、心肌梗死或無痛性心絞痛等癥狀多由此所致。CADN的發(fā)病率差異很大，從1%～90%不等［16］。CADN最早的表現(xiàn)之一是靜息狀態(tài)下心率毫無誘因的增加，最終的結(jié)果是左心室舒張功能障礙直至發(fā)展為DCM。CADN常常伴發(fā)于左室舒張功能不全的糖尿病患者，這其實(shí)就是DCM的前期征兆［17］。Sun S P等［18］通過諸多臨床實(shí)踐證明糖心寧合劑能夠穩(wěn)定血糖、減輕患者心率的快速變化，并有效減少尿液中糖和蛋白含量，因而可以改善CADN，并間接對(duì)DCM起治療作用。

2.4腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活

RAS的組成部分包括血管緊張素Ⅰ（Ang-Ⅰ）、血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、腎素、血管緊張素原（Agt）、血管緊張素受體（ATR）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）。生化研究表明，心臟周圍也存在著完整的RAS，該系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用的是Ang-Ⅱ。Ang-Ⅱ具有調(diào)節(jié)血壓、調(diào)整血管張力、調(diào)理體內(nèi)水鹽平衡、調(diào)節(jié)肌細(xì)胞的新陳代謝和收縮、增加炎癥因子等作用。有研究證實(shí)，Ang-Ⅱ有助于DCM中活性氧的生成，從而緩解DCM的發(fā)展［19］。Kumar R等［20］在實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)如若RAS在心肌細(xì)胞內(nèi)被某種因素激活可以引發(fā)心肌肥厚的癥狀，并會(huì)導(dǎo)致心功能不全的發(fā)生。

2.5胰島素抵抗

正常狀況下，心臟收縮做功能量的2/3由脂肪（FA）氧化提供，只有很少部分由葡萄糖提供。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用率顯著減少，而FA氧化供能則明顯增加，這樣就會(huì)出現(xiàn)心臟的能量代謝紊亂，可導(dǎo)致或者加重心衰的發(fā)生。也有研究表明當(dāng)糖尿病患者血液中存在胰島素抵抗或胰島素相對(duì)不足會(huì)引起心肌細(xì)胞的損害，其原因有：在三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用的丙酮酸氧化減少；轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的載體GLUT-4數(shù)目減少；糖轉(zhuǎn)化過程中磷酸化這一步驟速度降低等。這些因素往往會(huì)導(dǎo)致葡萄糖的能量代謝如有氧氧化和無氧酵解被阻礙，進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)能的葡萄糖也會(huì)相應(yīng)減少，最終會(huì)影響心肌細(xì)胞的糖代謝效率，導(dǎo)致心臟的功能障礙，甚至心力衰竭［21］。

2.6線粒體損傷

線粒體對(duì)于心肌細(xì)胞有重要的作用，它是機(jī)體能量轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所。DCM的患者理論上應(yīng)該存在線粒體的改變，但是由于心肌樣本很難在糖尿病患者活體上獲得，對(duì)于糖尿病患者心肌的線粒體改變的研究報(bào)道也很少。事實(shí)上，存在很多的間接研究證明糖尿病患者確實(shí)存在心臟線粒體的損傷。Sloan C等［22］進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了糖尿病患者的心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體有功能和結(jié)構(gòu)的受損。Ferreira R等［23］也發(fā)現(xiàn)STZ能誘導(dǎo)糖尿病大鼠的心肌細(xì)胞中磷脂含量顯著減少。

2.7其他

此外，DCM的發(fā)生和發(fā)展還與炎癥因子［24］、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）以及層粘連蛋白（laminin，LN）等密切相關(guān)［25］。

非心肌細(xì)胞占心臟結(jié)構(gòu)的多數(shù)，其中有90%以上是成纖維細(xì)胞，成纖維細(xì)胞在體內(nèi)能夠合成膠原（collagen，CL）等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）和膠原酶。CL主要由Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠組成，Ⅰ型膠原具有很好的韌性，它決定心臟的僵硬程度，Ⅲ型膠原則與心室壁的彈性密切相關(guān)，它們共同維持心肌結(jié)構(gòu)和功能。TGF-β是由心臟的成纖維細(xì)胞合成并分泌的，它可以促進(jìn)膠原的表達(dá)和纖維組織的增生，其主要功能是影響心肌代謝。已有相關(guān)研究證實(shí)，當(dāng)糖尿病小鼠體內(nèi)TGF-β及其受體的數(shù)量顯著增加時(shí)，膠原纖維會(huì)大量合成，膠原纖維的增多會(huì)導(dǎo)致心肌的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。在糖尿病狀態(tài)下多種傳導(dǎo)通路被激活，參與到心肌細(xì)胞及其間質(zhì)的纖維化中。當(dāng)血糖在短時(shí)間內(nèi)增高時(shí)，TGF-β1水平會(huì)明顯降低，相關(guān)信號(hào)系統(tǒng)會(huì)刺激心肌細(xì)胞及其間質(zhì)大量分泌膠原纖維，導(dǎo)致器官纖維化，從而影響心肌的功能［26］。

3　結(jié)語

目前對(duì)于DCM的研究主要還是停留在離體的心臟組織、細(xì)胞、分子水平以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上，對(duì)DCM的發(fā)生、發(fā)展和演變規(guī)律進(jìn)行研究對(duì)早期防治DCM具有重要意義。臨床對(duì)DCM的藥物治療主要以延緩心肌損傷、改善心肌代謝為主，難以徹底修復(fù)受損的心肌。深入研究DCM的發(fā)病機(jī)制，對(duì)延緩和改善該病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，甚至對(duì)于降低病死率都有重要的臨床意義。

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（編輯：翟春濤）

R224

A

1671-0258（2016）05-0074-04

安徽省自然科學(xué)基金、教育部國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（1408085MKL32）

王玲，在讀碩士，E-mail：wangling_2008ok@sina.com

儲(chǔ)全根，男，教授，碩士研究生導(dǎo)師