全膝、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用FXaI與LMWH導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

邱月，楊春喜，李威利，朱裕昌

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院，上海200072)

全膝、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用FXaI與LMWH導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

邱月，楊春喜，李威利，朱裕昌

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院，上海200072)

目的 系統(tǒng)評價(jià)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)后應(yīng)用FXa抑制劑(FXaI)與低分子肝素(LMWH)抗凝治療導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Obvid、Elsevier、the Cochrane Library中關(guān)于TKA和THA后應(yīng)用FXaI與LMWH抗凝治療導(dǎo)致出血的隨機(jī)對照研究(分別為FXaI組、LMWH組)，檢索時(shí)限2004年1月～2014年6月。采用Review Manager5.2軟件對出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入10篇研究，F(xiàn)XaI組12 311例，LMWH組12 486例。FXaI組與LMWH組大出血發(fā)生率分別為0.58%、 0.58%；臨床相關(guān)性非大出血發(fā)生率分別為3.08%、3.04%；小出血發(fā)生率分別為4.68%、5.06%；總出血發(fā)生率分別為7.87%、8.08%；兩組比較P均>0.05。結(jié)論 TKA和THA后應(yīng)用FXaI與LMWH抗凝治療均可導(dǎo)致出血發(fā)生，但其出血風(fēng)險(xiǎn)比較并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

關(guān)節(jié)置換術(shù)；低分子肝素；FXa抑制劑；出血；Meta分析法

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)后需行抗凝治療以降低深靜脈血栓形成(DVT)的發(fā)生。低分子肝素(LMWH)是臨床常用的抗凝藥物，但其應(yīng)用后出血風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。近年來，以利伐沙班和阿哌沙班為代表的新型口服抗凝藥FXa抑制劑(FXaI)逐漸用于臨床[2，3]，目前其應(yīng)用后導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的研究相對較少，而且尚無與LMWH的對比研究[4]。本文對TKA、THA后應(yīng)用FXaI與LMWH導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為TKA、THA后抗凝藥物的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Obvid、Elsevier、the Cochrane Library，英文檢索詞：total knee replace， total knee arthroplasty， TKA， anticoagulation， anticoagulant， low molecular weight heparin， LMWH， factor Xa inhibitor， FXaI。檢索時(shí)限2004年1月～2014年6月。

1.2 文獻(xiàn)篩選 通過閱讀標(biāo)題、摘要進(jìn)行初步篩選，對潛在的合格文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀以確認(rèn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象年齡>18歲；②進(jìn)行TKA或THA者；③對FXaI和LMWH進(jìn)行對比分析的國外臨床研究(分別作為FXaI組、LMWH組)；④結(jié)果中至少包括一項(xiàng)出血指標(biāo)，即大出血(明顯的急性、臨床相關(guān)性出血，并伴隨以下至少一個(gè)指征：Hb水平在24 h內(nèi)降低≥2 g/dL；輸注不少于2個(gè)單位的濃集紅細(xì)胞；顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、心包內(nèi)或腹膜后等重要部位出血；出血進(jìn)入手術(shù)關(guān)節(jié)內(nèi)，需要額外的手術(shù)處理或治療；肌肉內(nèi)出血伴隨骨筋膜室綜合征；致命性出血)、臨床相關(guān)性非大出血(明顯的急性、臨床相關(guān)性出血，如傷口血腫、挫傷或瘀斑、胃腸道出血、咯血、血尿、鼻出血等，但沒有達(dá)到大量出血的標(biāo)準(zhǔn))、小出血(明顯的臨床相關(guān)性出血，但沒有達(dá)到大出血或臨床相關(guān)性非大量出血的標(biāo)準(zhǔn))及總出血(包含以上三種出血)；⑤前瞻性、隨機(jī)對照研究；⑥靜脈造影明確無靜脈血栓。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非隨機(jī)對照研究；③非TKA或THA后抗凝對比研究；④無原始出血數(shù)據(jù)；⑤不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析原則。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由1名評價(jià)者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，2名評價(jià)者進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),如遇分歧則討論解決。數(shù)據(jù)提取包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、藥物類型、藥物用法用量、出血類型等。質(zhì)量評價(jià)采用改良Jadad評分量表，評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)。1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Mantel-Haenszel，chisquared test法；I2≤50%，P≥0.05表明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果以危險(xiǎn)比(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示，通過漏斗圖檢驗(yàn)有無發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)基本情況 按照檢索策略初次檢索到412篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文，最終納入10篇[5～14]，共計(jì)24 797例患者，其中FXaI組12 311例、LMWH組12 486例。2篇文獻(xiàn)Jadad評分為4分，其余均為5分。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 大出血發(fā)生率 納入10篇文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后大出血發(fā)生率[5～14]，F(xiàn)XaI組為0.58%(72/12 311)，LMWH組為0.58%(72/12 486)。各研究間無異質(zhì)性(P=0.19)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示，兩組大出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01，95%CI為0.73～1.40，P=0.93)。

2.2.2 臨床相關(guān)性非大出血發(fā)生率 納入10篇文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后臨床相關(guān)性非大出血發(fā)生率[5～14]，F(xiàn)XaI組為3.08%(379/12 311)，LMWH組為3.02%(377/12 486)。各研究間無異質(zhì)性差異(P=0.17)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示，兩組臨床相關(guān)性非大出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.01，95%CI為0.88～1.16，P=0.88)。

2.2.3 小出血發(fā)生率 納入6篇文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后小出血發(fā)生率[9～14]，F(xiàn)XaI組為4.68%(287/6 128)，LMWH組為4.99%(314/6 286)。各研究間無異質(zhì)性差異(P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示，兩組小出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.92，95%CI為0.79～1.08，P=0.31)。

2.2.4 總出血發(fā)生率 納入10篇文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后總出血發(fā)生率[5～14]，F(xiàn)XaI組為7.87%(969/12 311)，LMWH組為8.02%(1 002/12 486)。各研究間無異質(zhì)性差異(P=0.22)，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示，兩組總出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.97，95%CI為0.89～1.06，P=0.51)。

2.2.5 發(fā)表偏倚 漏斗圖基本對稱，納入的文獻(xiàn)完整地出現(xiàn)在漏斗圖上， 說明納入研究不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

LMWH和FXaI已在TKA或THA后抗凝治療中得到廣泛使用，其主要不良反應(yīng)均為出血。LMWH臨床應(yīng)用時(shí)間較久，是采用酶或化學(xué)方法將肝素降解而成，需要皮下注射使用，臨床應(yīng)用過程中不需要監(jiān)測調(diào)節(jié)使用劑量[15，16]。但研究表明，無論術(shù)前還是術(shù)后預(yù)防使用LMWH，均會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。FXaI作為一種新近出現(xiàn)的選擇性凝血因子Xa抑制劑，其術(shù)后抗凝的效果亦得到臨床認(rèn)可[18～22]。FXaI可以直接口服，并與其他藥物、食物的相互作用較少，患者使用依從性較高。

本研究結(jié)果顯示，兩組總出血、大出血、臨床相關(guān)性非大出血和小出血發(fā)生率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明TKA和THA后應(yīng)用FXaI與LMWH抗凝治療均可導(dǎo)致出血，但其出血風(fēng)險(xiǎn)比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與Russel等[23]研究結(jié)果相似。因此，臨床應(yīng)用這兩種藥物的安全性相當(dāng)。從經(jīng)濟(jì)效益方面考慮，F(xiàn)XaI的價(jià)格高于LMWH，需結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)狀況選擇用藥。

本Meta分析的不足之處在于僅從出血方面衡量兩者的安全性，沒有對其他不良反應(yīng)進(jìn)行比較，尤其是對肝腎功能的影響；考慮到10篇文獻(xiàn)中在此方面的數(shù)據(jù)不完整且統(tǒng)計(jì)方法不一，故未能將其納入分析。其次，在統(tǒng)計(jì)小出血數(shù)據(jù)時(shí)，納入文獻(xiàn)的患者例數(shù)較少，可能對該Meta分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

總之，TKA和THA后應(yīng)用FXaI與LMWH抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但臨床上仍需更多大規(guī)模、前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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朱裕昌(E-mail： 1170510913@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.036

R687.4

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1002-266X(2016)24-0094-03

2015-10-16)