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    暴發(fā)性1型糖尿病的研究進展

    2016-04-05 22:05:38李敏賴亞新
    山東醫(yī)藥 2016年20期
    關鍵詞:暴發(fā)性酮癥酸中毒

    李敏,賴亞新

    (中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院,沈陽110001)

    暴發(fā)性1型糖尿病的研究進展

    李敏,賴亞新

    (中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院,沈陽110001)

    暴發(fā)性1型糖尿病的病因目前尚不清楚,可能與遺傳易感性、自身免疫、病毒感染及妊娠有關。該病以起病急驟、代謝紊亂嚴重、常伴有胰酶增高,通常缺乏糖尿病相關抗體為特征?;颊咄ǔ>哂辛鞲袠影Y狀和胃腸道癥狀,常在出現(xiàn)高血糖癥狀1周內發(fā)生酮癥酸中毒,但因起病急驟,HbA1C可接近正常,高血糖、酮癥酸中毒及電解質紊亂等代謝紊亂狀態(tài)較經(jīng)典1型糖尿病更為嚴重。臨床上暴發(fā)性1型糖尿病需要與經(jīng)典1型糖尿病、胰島自身抗體陰性的其他類型糖尿病、線粒體基因突變糖尿病等疾病鑒別。一旦明確診斷,需要積極搶救,否則可能出現(xiàn)休克、腎衰竭、心跳驟停等嚴重并發(fā)癥,甚至短期內死亡。

    暴發(fā)性1型糖尿??;酮癥;腸病毒;診斷;治療

    1型糖尿病是由胰島β細胞破壞導致胰島素分泌缺乏所引起的代謝性疾病,WHO根據(jù)是否有自身免疫因素參與將其分為自身免疫性1型糖尿病和特發(fā)性1型糖尿病。2000年日本學者Imagawa在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上首次報道了一種1型糖尿病的新亞型——暴發(fā)性1型糖尿病(FT1DM)[1]。FT1DM以急進性血糖升高,早期胰島素分泌能力喪失,酮癥酸中毒進展迅速而糖化血紅蛋白(HbA1C)水平接近正常,可伴有血清胰酶水平升高等為主要特征[2]。因FT1DM患者缺乏糖尿病相關抗體,目前被認為是特發(fā)性1型糖尿病的一個新亞型。近年來隨著發(fā)病例數(shù)的增多,F(xiàn)T1DM在世界范圍內引起了廣泛關注。本文結合文獻將FT1DM的流行病學特征、病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診斷、治療、預后等綜述如下。

    1 FT1DM的流行病學特征

    文獻報道,F(xiàn)T1DM多發(fā)生于東亞黃種人,日本人的發(fā)病率最高,中國人、韓國人等均有報道,歐美國家少有報道。在日本和韓國以急性酮癥或酮癥酸中毒起病的1型糖尿病患者中,F(xiàn)T1DM分別占19.4%、7.1%[3,4]。國內有文獻對2001~2008年在中南大學湘雅二院住院的8 801例糖尿病患者進行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)FT1DM僅占該院連續(xù)住院糖尿病患者的0.1%[5]。目前認為,F(xiàn)T1DM的發(fā)病無性別差異,任何年齡均可發(fā)病,但以成人多見,男性的發(fā)病年齡[(42.8±14.8)歲]略高于女性[(35.1±15.8)歲][3]。有研究認為,F(xiàn)T1DM有季節(jié)性發(fā)病的特點,以5、6月份發(fā)病率最高[3]。但國內鄭超等[5]調查發(fā)現(xiàn),F(xiàn)T1DM的發(fā)病與季節(jié)無明顯相關性。此外,妊娠和分娩與FT1DM的發(fā)病亦存在相關性,多發(fā)生于妊娠的最后3個月。Imagawa等[3]研究證實,幾乎所有妊娠起病的1型糖尿病都屬于FT1DM,而妊娠期間發(fā)生經(jīng)典1型糖尿病的概率極低。

    2 FT1DM的病因及發(fā)病機制

    FT1DM的病因尚不明確,目前普遍認為與遺傳易感性、自身免疫、病毒感染等有關。

    2.1 遺傳易感性 1型糖尿病是多基因遺傳病,最重要的易感基因是人類白細胞抗原(HLA)基因。HLA基因包括Ⅰ、Ⅱ類基因,以Ⅱ類基因多態(tài)性對經(jīng)典1型糖尿病發(fā)病的影響最大,如HLA DR4-DQ4、DR9-DQ3、DR4-DQ1、DR3-DQ2等基因型均為經(jīng)典1型糖尿病的易感基因。Imagawa等[6]研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)T1DM患者HLA DR4-DQ4基因型頻率顯著高于經(jīng)典1型糖尿病和正常人群;HLA DR4-DQ4單倍型在日本人群中很常見,在白種人中罕見,這或許可以解釋FT1DM種族差異的原因。此外,CTLA-4 CT60基因多態(tài)性與FT1DM亦存在相關關性[7]。

    2.2 自身免疫 最初Imagawa等[1]報道,F(xiàn)T1DM患者普遍缺乏糖尿病相關抗體,且胰腺活檢顯示胰島β細胞功能幾乎完全喪失,患者既無胰島炎癥表現(xiàn),也沒有急慢性胰腺炎的證據(jù),因此認為FT1DM與自身免疫無關。之后有研究發(fā)現(xiàn),約4.8%的FT1DM患者GADA陽性,但抗體滴度低、持續(xù)時間較短[3]。Kotani等[8]研究顯示,F(xiàn)T1DM患者外周血GAD反應性T淋巴細胞增多,提示患者體內存在細胞免疫異常,可能由于抗體形成需要一段時間,而患者起病后胰島細胞被迅速破壞,以至于未能及時形成抗體或未達到被檢出濃度。有研究對22例FT1DM患者的GADA、IA2A、ZnT8A進行檢測,發(fā)現(xiàn)三種抗體在FT1DM患者中均有檢出,提示自身免疫參與了FT1DM的發(fā)病;同時還發(fā)現(xiàn)Th1細胞參與FT1DM的發(fā)展[9]。

    2.3 病毒感染 目前的證據(jù)表明,病毒感染可能參與了FT1DM的發(fā)生、發(fā)展。71.1% 的FT1DM患者存在持續(xù)的流感樣癥狀,而僅有26.9%的經(jīng)典1型糖尿病患者有類似表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)T1DM患者腸病毒IgA抗體滴度明顯升高,包括薩柯奇病毒、脊髓灰質炎病毒及艾柯病毒等[6]。有學者在FT1DM患者胰腺中還檢測到腸病毒衣殼蛋白1(VP1),部分VP1陽性細胞的細胞核固縮,提示腸病毒感染及其引發(fā)的固有免疫反應可能直接作用于胰腺組織[10]。此外,在FT1DM患者受感染的胰腺組織中還能觀察到模式識別受體(PRRs)的高表達。PRRs被認為是微生物的感受器,PRRs識別腸病毒后,可顯著上調炎癥反應相關基因的轉錄。這些基因編碼產物包括促炎因子、細胞因子、趨化因子、IFNs-α/β以及抗微生物蛋白[11~15]??傊c病毒感染可誘發(fā)FT1DM患者的固有免疫反應;FT1DM患者胰島β細胞共表達IFN-γ、CXCL10及IL-18,通過正反饋機制可促進β細胞自我損傷,激發(fā)適應性免疫,從而導致β細胞極度減少,進一步加速β細胞凋亡[16]。

    2.4 妊娠 Imagawa等[3]研究發(fā)現(xiàn),幾乎所有在妊娠期間初發(fā)1型糖尿病的患者均為FT1DM。Shimizu等[17]研究發(fā)現(xiàn),妊娠相關的FT1DM患者由于激素水平及代謝紊亂產生饑餓嘔吐,導致嚴重酸中毒及孕期感染增加,且其胰酶水平更高,臨床表現(xiàn)更嚴重。以上研究表明,妊娠可能與FT1DM的發(fā)病有關,但尚需進一步研究證實。

    3 FT1DM的臨床表現(xiàn)

    FT1DM通常具有以下臨床特征[18,19]:①發(fā)病前2周內常有流感樣癥狀(如發(fā)熱、頭痛、咳嗽等)和(或)胃腸道癥狀(如惡心、嘔吐、腹痛等);②常在出現(xiàn)高血糖癥狀1周內發(fā)生酮癥酸中毒,而HbA1C可接近正常;③高血糖、酮癥酸中毒及電解質紊亂等代謝紊亂較經(jīng)典1型糖尿病更嚴重;④可伴有血清胰酶、ALT和AST升高,合并肝、腎、橫紋肌等多組織、器官功能損害;⑤胰島相關自身抗體呈陰性;⑥β細胞幾乎完全受損,短期內發(fā)生微血管病變[20]。妊娠相關FT1DM患者臨床癥狀更為嚴重,死胎率更高[17]。

    4 FT1DM的診斷及鑒別診斷

    4.1 診斷 2012年日本糖尿病學會(JDS)認為,F(xiàn)T1DM的診斷應滿足以下幾點:①出現(xiàn)高血糖癥狀1周內發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒;②血糖水平≥16.0 mmol/L,而HbA1C<8.7%;③尿C肽水平<10 μg/d,或空腹血清C肽水平<0.3 ng/mL、胰高血糖素興奮或進食后<0.5 ng/mL[2]。對于出現(xiàn)高血糖癥狀1周內發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒,且初診空腹血糖≥16 mmol/L者應進行FT1DM篩查。對于符合②、③的患者,即使病程超過1周,也應高度懷疑FT1DM[18]。國內學者通過代謝組學研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)T1DM與焦谷氨酸、谷氨酸、同型半胱氨酸等多個谷胱甘肽合成途徑代謝物聯(lián)系密切,提示借助代謝組學研究可能發(fā)現(xiàn)新的FT1DM生物學標志物[21]。

    4.2 鑒別診斷

    4.2.1 自身免疫性1型糖尿病 該病多于兒童或青少年期起病,有自發(fā)酮癥傾向。大多數(shù)患者具有明顯的“三多一少”癥狀,HbA1C水平明顯升高,胰島自身抗體陽性。另外,自身免疫性1型糖尿病患者可伴發(fā)其他自身免疫病,如自身免疫性甲狀腺疾病、Addison病等。

    4.2.2 胰島自身抗體陰性的其他類型糖尿病 如青年人中的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)、線粒體基因突變糖尿病。這兩種疾病患者胰島自身抗體均為陰性,均由胰島β細胞遺傳性功能缺陷所致。MODY為高度異質性的單基因遺傳病,符合常染色體顯性遺傳,有三代或以上的糖尿病家族史,發(fā)病年齡小于25歲,無酮癥傾向,至少5年不需要胰島素治療。線粒體基因突變糖尿病為母系遺傳,發(fā)病早,胰島β細胞功能逐漸減退,自身抗體陰性,身材多消瘦,常伴有神經(jīng)性耳聾或其他神經(jīng)肌肉病變。上述兩種疾病均需要進行基因檢測而確診。

    4.2.3 急性胰腺炎 急性胰腺炎患者多有膽囊疾病病史,起病前多有暴飲暴食、飲酒等誘因,胰腺酶學水平顯著升高,體格檢查有相應體征,胰腺影像學檢查存在胰腺水腫、壞死等改變。

    5 FT1DM的治療及預后

    5.1 治療 FT1DM一經(jīng)明確診斷,應積極搶救,否則可能出現(xiàn)休克、腎衰竭、心跳驟停等嚴重并發(fā)癥,甚至短期內死亡。治療上按酮癥酸中毒的治療原則給予處置,靜脈補液,小劑量胰島素持續(xù)靜脈滴注,同時密切監(jiān)測血糖、酮體、胰酶、肝腎功能等指標。對于其他合并癥,如腎衰竭、心肌損害、橫紋肌溶解等積極對癥處理,嚴重腎衰患者應盡早血液透析治療。酮癥酸中毒糾正后,因患者胰島功能幾乎全部喪失,血糖波動大,應強化胰島素治療[22,23]。

    5.2 預后 FT1DM進展迅速,如不及時治療,預后極差。因起病時胰島細胞幾乎完全破壞,目前尚無胰島功能恢復的報道,故患者需要終生依賴胰島素治療。有研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)T1DM患者胰島細胞破壞嚴重,日胰島素需要量較大,且低血糖及微血管并發(fā)癥發(fā)病率均高于經(jīng)典1型糖尿病[21]。

    總之,F(xiàn)T1DM起病急驟、代謝紊亂嚴重且預后不良,應引起臨床高度重視,準確診斷及及時處理對病情的轉歸至關重要。FT1DM的病因及發(fā)病機制目前未完全清楚,尚需進一步研究。

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    賴亞新(E-mail: laiyaxin811005@126.com)

    10.3969/j.issn.1002-266X.2016.20.041

    R587.1

    A

    1002-266X(2016)20-0103-03

    2015-12-06)

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