骨質(zhì)疏松癥診斷和治療國(guó)外研究熱點(diǎn)聚類分析

范東偉，陳仲?gòu)?qiáng)，李維

(1北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)信息咨詢中心)

骨質(zhì)疏松癥診斷和治療國(guó)外研究熱點(diǎn)聚類分析

范東偉1，陳仲?gòu)?qiáng)1，李維2

(1北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)信息咨詢中心)

目的 探討國(guó)外關(guān)于骨質(zhì)疏松癥(OP)診斷和治療的研究熱點(diǎn)，為國(guó)內(nèi)開展OP研究提供借鑒。方法采用雙向聚類的文獻(xiàn)計(jì)量分析方法，對(duì)Pubmed收錄的2006～2015年關(guān)于OP診斷和治療方面的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，采用信息分析可視化方法觀察其研究熱點(diǎn)。結(jié)果根據(jù)實(shí)際聚類效果將主題詞聚為5類(聚類0～4)。聚類0主要針對(duì)OP藥物治療(包括一線抗骨吸收藥物和分子靶向藥物)的療效進(jìn)行研究，該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量最少，研究主題內(nèi)容最為集中；聚類1～4分別針對(duì)OP的診斷方法、超聲在OP診斷中的價(jià)值、OP的病因及發(fā)病機(jī)制、OP的健康管理模式進(jìn)行研究，上述聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。結(jié)論近十年國(guó)外OP研究的熱點(diǎn)集中于分子靶向藥物研發(fā)和能夠全面反映骨強(qiáng)度、骨質(zhì)量的診斷技術(shù)研發(fā)兩個(gè)方面。

骨質(zhì)疏松癥；聚類分析；信息分析可視化；國(guó)外

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以全身骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)改變，骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身性骨骼疾病[1]。中國(guó)正處于人口老齡化的急速發(fā)展階段，OP及其引起的椎體壓縮性骨折嚴(yán)重影響了居民健康[2，3]。國(guó)外對(duì)OP診斷和治療的研究已有60余年的發(fā)展歷程[4]，全世界被美國(guó)醫(yī)學(xué)文摘(Pubmed)收錄的OP相關(guān)文獻(xiàn)達(dá)到72 625篇。除中國(guó)以外，美、歐、日以及澳大利亞均是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)地區(qū)。目前，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)國(guó)外該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)一般局限于對(duì)文獻(xiàn)的綜合閱讀以及個(gè)人臨床體驗(yàn)，缺乏宏觀性和系統(tǒng)性。2016年1～6月，我們采用聚類分析的方法對(duì)近10年國(guó)外的OP相關(guān)英文文獻(xiàn)進(jìn)行研究，采用信息分析可視化方法探討OP診斷和治療的研究熱點(diǎn)，以期為國(guó)內(nèi)開展OP的相關(guān)研究提供借鑒。

1 材料、方法與結(jié)果

1.1 相關(guān)文獻(xiàn)檢索 采用Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索其收錄的國(guó)際上發(fā)表、主題或關(guān)鍵詞中涉及OP的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為2006～2015年，檢索式為：′technology′[MeSH Terms]，′method′[MeSH Terms])，′osteoporosis/diagnosis/treatment′[MeSH Terms]。共檢索到OP診斷和治療相關(guān)文獻(xiàn)5 536篇。

1.2 主題詞檢索 將檢索到的5 536篇相關(guān)文獻(xiàn)運(yùn)用書目信息共現(xiàn)挖掘系統(tǒng)(BICOMS)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量分析，記錄主題詞+副主題詞的出現(xiàn)頻次，并由高到低排序。將主題詞出現(xiàn)頻次為89次以上、累積頻次達(dá)到33.948%的前33個(gè)主題詞作為OP診斷和治療的研究熱點(diǎn)，分別為Osteoporosis / diagnosis、Bone Density、Osteoporosis / radiography、Osteoporosis / drug therapy、Bone Density / physiology、Osteoporosis / pathology、Osteoporosis / epidemiology、Bone Density Conservation Agents / therapeutic use、Osteoporosis / therapy、Osteoporosis / etiology、Osteoporosis / complications、Osteoporosis, Postmenopausal / diagnosis、Osteoporosis / prevention & control、Osteoporosis / physiopathology、Bone Density / drug effects、Osteoporosis, Postmenopausal / drug therapy、Absorptiometry, Photon / methods、Absorptiometry, Photon、Osteoporosis / metabolism、Osteoporosis / chemically induced、Bone and Bones / pathology、Osteoporosis, Postmenopausal / radiography、Bone and Bones / metabolism、Fractures, Bone / prevention & control、Fractures, Bone / etiology、Tomography, X-Ray Computed / methods、Diphosphonates / therapeutic use、Osteoporosis / ultrasonography、Osteoporotic Fractures / prevention & control、Osteoporosis / genetics、Osteoporosis / surgery、Glucocorticoids / adverse effects、Calcaneus / ultrasonography。

1.3 聚類分析 將上述33個(gè)主題詞生成主題詞詞篇矩陣，導(dǎo)入gCLUTO1.0軟件進(jìn)行聚類分析。選擇聚類方法為重復(fù)二分法，相似性計(jì)算采用cosine函數(shù)，聚類標(biāo)準(zhǔn)函數(shù)為I2。根據(jù)實(shí)際聚類效果將主題詞聚為5類(聚類0～4)，并生成由高斯曲線擬合聚類的山峰圖，見插頁(yè)Ⅰ圖3。每個(gè)山峰可視為一個(gè)類集合，其體積與類群包含的對(duì)象數(shù)量呈正比，高度與類內(nèi)相似性呈比例，類內(nèi)相似性越大則山丘越陡峭。山峰顏色分為紅、黃、綠、淺藍(lán)和深藍(lán)，紅色代表低類內(nèi)相似度標(biāo)準(zhǔn)差，藍(lán)色代表高類內(nèi)相似度標(biāo)準(zhǔn)差；只有峰頂?shù)念伾怯幸饬x的，其他所有區(qū)域顏色混合以產(chǎn)生平滑過(guò)渡。山峰的顏色與類內(nèi)相似度標(biāo)準(zhǔn)差呈比例，當(dāng)顏色越趨近于單一色時(shí)，表明集合間內(nèi)部對(duì)象之間的相異度越小，相似度越大。

聚類0山峰最為陡峭細(xì)長(zhǎng)，體積最小，頂峰顏色接近紅色；說(shuō)明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量最少，研究主題內(nèi)容最為集中。代表文獻(xiàn)為PMID21450337、PMID24966919、PMID25127011，其主要針對(duì)OP藥物治療的療效進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，一線抗骨吸收藥物為雙膦酸鹽類藥物(如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來(lái)膦酸)，但成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分子信號(hào)通路在OP發(fā)病過(guò)程中也具有重要作用，逐漸成為新的治療靶點(diǎn)，其中比較有前途的治療藥物有狄諾塞麥(RANKL抗體)、Odanacatib(ODN，組織蛋白酶K抑制劑)、硬化蛋白抗體和Dickkopf-1(DKK-1)抗體。針對(duì)上述藥物的上市前研究和阿倫磷酸鈉的上市后療效、安全性研究是目前國(guó)外OP治療研究的熱點(diǎn)。

聚類1山峰體積稍大于聚類0，陡峭程度一般，頂峰顏色為綠色；說(shuō)明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。代表文獻(xiàn)為PMID19839766、PMID21084160、PMID22958722，其主要針對(duì)OP的診斷方法進(jìn)行研究，如雙能X線技術(shù)、定量CT(QCT)技術(shù)以及跟骨定量超聲(QUS)技術(shù)。結(jié)果表明，上述三種技術(shù)均有助于OP的診斷，但是敏感性和特異性各有不同，其診斷OP的參考值也各不相同。針對(duì)上述技術(shù)的診斷參數(shù)及適用范圍是目前OP診斷研究的熱點(diǎn)。

聚類2山峰體積與聚類1相似，陡峭程度不突出，峰頂顏色為綠色；說(shuō)明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。代表文獻(xiàn)為PMID20205346、PMID15939657、PMID23225291，其主要針對(duì)超聲在OP診斷中的價(jià)值進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，超聲可以對(duì)骨密度和骨組織抗壓性進(jìn)行檢測(cè)，能提供更精準(zhǔn)的骨量信息，并有助于預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)；但其診斷差異性較大，目前僅在發(fā)展中國(guó)家用于國(guó)外OP的篩查。

聚類3山峰體積與聚類1、2相似，陡峭程度一般，頂峰顏色接近綠色；說(shuō)明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。代表文獻(xiàn)為PMID17079846、PMID18791347、PMID25371528，其主要針對(duì)OP的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與OP的發(fā)生密切相關(guān)，是繼發(fā)性O(shè)P的最常見病因，其發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，是目前研究繼發(fā)性O(shè)P的熱點(diǎn)。此外，年齡可以對(duì)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡等產(chǎn)生影響，導(dǎo)致骨量減少及OP的發(fā)生，其分子機(jī)制也是目前國(guó)外OP發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。

聚類4山峰體積與聚類1～3相似，陡峭程度一般，頂峰顏色接近淺藍(lán)；說(shuō)明該聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容非常松散。代表文獻(xiàn)為PMID25952267、PMID18562228、PMID21295739，其主要針對(duì)OP的健康管理模式進(jìn)行研究。結(jié)果顯示其研究熱點(diǎn)：①采用WHO的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)OP引起的骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)和預(yù)防；②用于研究和臨床實(shí)踐的骨骼健康評(píng)價(jià)新技術(shù)的潛在應(yīng)用；③對(duì)OP常規(guī)用藥和新興治療方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，如男性和絕經(jīng)后女性群體應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物的抗骨折療效，促進(jìn)骨形成藥物對(duì)骨折愈合的促進(jìn)作用等。

2 討論

gCLUTO軟件由于包含了高度優(yōu)化的凝聚算法、K-means算法、圖像聚類算法，特別適用于高維稀疏矩陣；還可提供直觀的圖形界面，供用戶通過(guò)算法選擇和文件數(shù)據(jù)調(diào)整聚類效果。gCLUTO軟件的雙向聚類功能不僅能夠有效地聚類出OP診斷和治療研究的全局信息，而且能高效地在高維數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)局部信息，特別是對(duì)迅速增長(zhǎng)的高維數(shù)據(jù)進(jìn)行處理時(shí)，能夠捕捉關(guān)于OP診斷和治療熱點(diǎn)的代表文獻(xiàn)，以達(dá)到預(yù)期的效果。

OP的診斷方法很多，主要包括生化指標(biāo)測(cè)定、松質(zhì)骨組織學(xué)定量分析和骨密度測(cè)量等[5]。生化指標(biāo)測(cè)定是指通過(guò)檢測(cè)血液中一些激素、細(xì)胞因子或骨代謝產(chǎn)物的水平，直接反映與OP有關(guān)的內(nèi)分泌、免疫和骨代謝情況[6]。骨密度檢測(cè)儀器經(jīng)歷了單光子吸收技術(shù)(SPA)、雙光子技術(shù)(DPA)，隨后出現(xiàn)了球管雙能X線骨密度測(cè)量(DEXA)，緊接著DEXA由筆形束X射線向扇形束轉(zhuǎn)變，儀器的精密度及圖像空間分辨力有了明顯提升，成為目前OP的常規(guī)檢查手段。但是DEXA只能反映60%～70%的骨強(qiáng)度變化，不能準(zhǔn)確預(yù)判骨折危險(xiǎn)。骨形態(tài)計(jì)量和骨生物力學(xué)測(cè)量可客觀反映骨骼微細(xì)結(jié)構(gòu)以及骨微小損傷，是反映骨質(zhì)量、骨強(qiáng)度和診斷OP的準(zhǔn)確方法，但因其具有創(chuàng)傷性而限制了臨床應(yīng)用[7]。尋找一種既能反映骨量變化，又能檢測(cè)骨結(jié)構(gòu)以判斷骨脆性及骨折危險(xiǎn)性的無(wú)創(chuàng)、無(wú)放射性診斷方法，逐漸成為OP臨床診斷研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。近幾年，核磁共振成像技術(shù)在骨科中的應(yīng)用發(fā)展尤其迅速，主要應(yīng)用于骨骼退變性疾病、骨骼創(chuàng)傷、骨腫瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤與軟組織病變等疾病的鑒別與診斷。研究顯示，通過(guò)超短回波時(shí)間序列UTE測(cè)量推斷的骨骼孔隙度與用微計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(Micro-CT)測(cè)得的孔隙度相關(guān)程度很高，被認(rèn)為是一種既能評(píng)價(jià)骨結(jié)構(gòu)，又能評(píng)價(jià)骨基質(zhì)，且無(wú)創(chuàng)、可靠的新技術(shù)，未來(lái)很有可能應(yīng)用于臨床，同時(shí)也擴(kuò)大了核磁技術(shù)在臨床的應(yīng)用范圍[8]。

OP的治療是綜合的，除了常規(guī)的運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防摔跤等支持療法外，藥物治療是不可或缺的[9]。OP的臨床一線用藥，如雙膦酸鹽類藥物，可通過(guò)抑制細(xì)胞的甲羥戊酸代謝途徑，抑制膽固醇等合成，降低破骨細(xì)胞的骨吸收功能，并能誘發(fā)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收，阻止骨鈣釋放[10]。本聚類分析還發(fā)現(xiàn)，自精準(zhǔn)醫(yī)療的概念以來(lái)提出，生物制藥在國(guó)外OP的治療中逐漸發(fā)揮越來(lái)越大的作用，如硬化蛋白(SOST)是一種由骨細(xì)胞分泌的成骨細(xì)胞活性抑制劑，而單克隆抗體Romosozumab可與硬化蛋白結(jié)合，增加骨形成。McClung等[11]以419例年齡為55～85歲的絕經(jīng)后低骨量女性為研究對(duì)象，結(jié)果顯示Romosozumab組腰椎骨密度增加11.3%，而安慰劑組腰椎骨密度下降0.1%，阿倫膦酸鈉組腰椎骨密度增加4.1%，特立帕肽組腰椎骨密度增加7.1%。新的OP治療藥物還有狄諾塞麥、ODN、DKK-1抗體等，均為目前國(guó)外OP藥物治療的研究熱點(diǎn)[12～14]。

綜上所述，近十年國(guó)外OP研究的熱點(diǎn)集中于分子靶向藥物的研發(fā)和能夠全面反映骨強(qiáng)度、骨質(zhì)量的診斷技術(shù)研發(fā)兩個(gè)方面。采用聚類分析方法可以對(duì)OP的研究熱點(diǎn)進(jìn)行有效的系統(tǒng)性分析，從而為國(guó)內(nèi)開展OP相關(guān)研究提供借鑒。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81071505、30801156)。

陳仲?gòu)?qiáng)(E-mail： puh3_czq@bjmu.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.48.025

R580

B

1002-266X(2016)48-0074-03

2016-08-01)