MicroRNA:潛在的腹膜纖維化診斷標(biāo)記物及治療靶點(diǎn)

程慧棟 綜述 俞雨生 審校

·腹膜透析·

MicroRNA:潛在的腹膜纖維化診斷標(biāo)記物及治療靶點(diǎn)

程慧棟 綜述 俞雨生 審校

腹膜透析(PD)是終末期腎臟病(ESRD)患者的主要治療方式之一，但長期PD容易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，其中腹膜纖維化(PF)是患者終止PD的主要原因。腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT)是PF的初始環(huán)節(jié)，近期研究表明microRNA介導(dǎo)了EMT，本文將針對(duì)microRNA在PF中的作用及展望進(jìn)行綜述。

腹膜纖維化 microRNA 腹膜透析

腹膜透析(PD)患者的腹膜長期接觸生物不相容的腹膜透析液(PDF),致使腹膜纖維化(PF)進(jìn)而超濾衰竭[1],在一定程度上限制了PD的長期及廣泛應(yīng)用，如何早期發(fā)現(xiàn)并積極預(yù)防PF是PD領(lǐng)域一個(gè)重大課題。近年來有研究表明，腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT)作為PF的早期和可逆環(huán)節(jié)在PF中起著非常重要的作用[2]。microRNA在EMT過程中的重要性越來越受到關(guān)注，已有研究證明靶向microRNA可有效逆轉(zhuǎn)EMT并抑制多個(gè)器官(包括心臟、肝臟、肺、腎)的纖維化及系統(tǒng)性硬化等[3]。因此 microRNA可有望成為PF診斷標(biāo)記物及治療靶點(diǎn)。

MicroRNA簡(jiǎn)介

microRNA是由21～25個(gè)核苷酸分子組成的非編碼RNA序列，通過多個(gè)不同mRNA之間的相互作用使翻譯受阻或通過降解mRNA從而發(fā)揮調(diào)節(jié)基因的作用。實(shí)驗(yàn)表明microRNA參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括進(jìn)展、凋亡、DNA修復(fù)及多個(gè)器官系統(tǒng)的血管生成[4]。

最早期研究者在秀麗新小桿線蟲(C.elegans)發(fā)現(xiàn)了microRNA，此后對(duì)其認(rèn)識(shí)逐步加深[5]。大量疾病模型已證實(shí)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中伴隨microRNA的改變。microRNA控制大多數(shù)人類基因組中蛋白編碼基因的表達(dá)，影響大多數(shù)生物化學(xué)通路介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。另外，一種microRNA可調(diào)節(jié)上百個(gè)目標(biāo)mRNA的表達(dá)進(jìn)而影響細(xì)胞表型和功能。microRNA在不同模型系統(tǒng)及體液中的研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了其在疾病診斷和治療中的潛在作用[6]。PD過程中異常的microRNA水平可能影響多個(gè)mRNA的表達(dá)，從而引起腹膜細(xì)胞生物學(xué)功能改變。

microRNA的命名依據(jù)其發(fā)現(xiàn)先后順序和種屬來源，規(guī)則如下[7]。動(dòng)物和病毒：(1)microRNA成熟體簡(jiǎn)寫成miR，再根據(jù)其物種名稱及被發(fā)現(xiàn)的先后順序， microRNA在數(shù)字后加上英文小寫字母(a、b、c、……)，如miR-34a；(2)由不同染色體上的DNA序列轉(zhuǎn)錄加工而成的具有相同成熟體序列的microRNA，則在后面加上阿拉伯?dāng)?shù)字以示區(qū)分，如miR-199a-1；(3)microRNA的前體pre-miRNA其長度大約為70～80 nt，其形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)的兩個(gè)臂都可能分別產(chǎn)生成熟的microRNA，在這種情況下則以microRNA的成熟體產(chǎn)生于pre-microRNA的5′端臂或3′端臂來命名，分別加上后綴“-5p”和“-3p”以區(qū)分，如miR-100b-5p和miR-100b-3p。植物microRNA命名與前述命名規(guī)則略有不同：(1)microRNA前體：以“MIR”取代“mir”命名順序，且其后不跟有短線“-”，如MIR420；(2)microRNA成熟體：在“miR”與其后的數(shù)字(&字母等)編號(hào)之間有“-”，如miR-420。另外，所有種屬均可將物種縮寫置于miRNA 之前，如hsa-miR-195、asu-miR-100b-5p。

PD和PF的miRNA表達(dá)譜改變

前文已提及miRNA在大多數(shù)疾病中的表達(dá)出現(xiàn)異常。長期PD治療極大影響腹膜細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，致使腹膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，包括細(xì)胞百分比及表型的變化，這可能因受到某些特定miRNA表達(dá)譜的調(diào)控所致。Micro-樣本分析技術(shù)的發(fā)展，人類腹膜的生物學(xué)結(jié)構(gòu)和功能與鼠類極為相似，這兩大優(yōu)勢(shì)使得研究者能夠利用鼠PD模型開展體內(nèi)研究進(jìn)而分析PF時(shí)腹膜內(nèi)miRNA變化情況[5]。

大鼠PD模型成功模擬出長期接受PD治療的腹膜情況，相對(duì)經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便。通過每日向大鼠模型腹腔內(nèi)注射4.25%葡萄糖造模發(fā)現(xiàn)，在腹膜功能受損的同時(shí)伴隨著腹膜結(jié)構(gòu)及形態(tài)學(xué)改變，包括腹膜增厚、大量膠原沉積、單核細(xì)胞浸潤以及腹膜新生血管生成。造模4周后便可觀察到腹膜間皮細(xì)胞(PMC)轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞[8]。高滲透析組還可見α平滑肌蛋白(α-SMA)、膠原蛋白1(COL-1)等蛋白成分以及mRNA明顯增加，表明PF進(jìn)展。Lin等[8]發(fā)現(xiàn)與生理鹽水及對(duì)照組相比，高滲透液組中8種miRNA(miR-31、miR-93、miR-100、miR-152、miR-497、miR-192、miR-194和miR-200b)顯著下調(diào)，而miRNA-122表達(dá)增加，這些改變的miRNA也許與PF形成有關(guān)。

此外，Morishita等[9]發(fā)現(xiàn)與正常小鼠相比，PF小鼠腹膜上miRNA-21-5p明顯增加。將抗-miRNA-21-5p鎖核酸 (anti-miRNA-21-5p LNA，一種mi-RNA抑制劑)注入PF小鼠模型腹腔內(nèi)，發(fā)現(xiàn)miRNA-21-5p增加受抑制，而其他幾種miRNA不受影響，免疫熒光結(jié)果顯示注射抗-miRNA-21-5p鎖核酸抑制PF小鼠腹膜上α-SMA增加，證明注射抗-miRNA-21-5p鎖核酸可抑制PF，阻止腹膜進(jìn)一步增厚，并維持腹膜的功能。

microRNA與PF的關(guān)系

miRNA-200 近期發(fā)現(xiàn)miRNA-200家族(包括miR-200a、miR-200b以及miR-200c等)與多種纖維化疾病密切相關(guān)，在這些疾病過程中監(jiān)測(cè)到 miRNA-200基因簇或單個(gè)基因的表達(dá)出現(xiàn)異常[10]。通過逆向調(diào)節(jié)其表達(dá)能在一定程度上抑制或減輕纖維化進(jìn)展，表明miRNA-200也許是潛在的抗纖維化靶向藥物。

Zhang等[11]納入12例新置管與16例PD超過6月患者，證明PDF中的細(xì)胞主要為PMC，這些細(xì)胞在維持腹膜結(jié)構(gòu)及功能上發(fā)揮重要作用。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)新置管患者PDF中的PMC為圓形并混有上皮樣細(xì)胞，PD初期在這種細(xì)胞中觀察到PMC發(fā)生EMT。隨著PD時(shí)間延長細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變?cè)絹碓矫黠@，PD超過6月組患者大部分PMC轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N絲樣，且與新置管組相比，這些患者PDF中的鈣黏附蛋白E降低，而波形蛋白、纖連蛋白及COL-1增加。PD初期當(dāng)腹膜細(xì)胞仍為立方形時(shí)，鈣黏附蛋白E、波形蛋白、纖連蛋白及COL-1已經(jīng)改變，這暗示著EMT是PF的起始點(diǎn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)置管超過6月患者PDF中miRNA200c降低顯著,說明miRNA200c也許參與了EMT及PF形成過程,過表達(dá)miRNA-200c很可能會(huì)抑制EMT。

miRNA-29 miRNA-29家族(包括miR-29a、miR-29b及miR-29c等)是目前發(fā)現(xiàn)的一種與多種纖維化疾病密切相關(guān)的小分子RNA家族[12]。最新研究表明，miRNA-29家族是轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)介導(dǎo)的纖維化中最具特征的miRNA，它可預(yù)測(cè)并標(biāo)記多個(gè)細(xì)胞外基質(zhì)基因，如彈性蛋白(ELN)、原纖蛋白1(FBN1)、COL1A1、COL1A2和COL3A1。miRNA-29缺失促進(jìn)心臟、肝臟和肺纖維化，已知miRNA-29是TGF-β1/Smad3基因的靶點(diǎn)，miRNA-29過表達(dá)抑制TGF-β1 /Smad3介導(dǎo)的心臟、肺以及腎臟纖維化[13]，TGF-β1 /Smad3信號(hào)通路在PF的形成過程中亦起到重要作用。Yu等[12]將PDF 注入PD小鼠模型腹腔14d內(nèi)發(fā)現(xiàn)miRNA-29表達(dá)質(zhì)粒通過超聲微泡介導(dǎo)系統(tǒng)輸送至腹膜，小鼠腹膜功能受損，miRNA-29明顯降低。相反在PDF灌注之前過表達(dá)miRNA-29對(duì)PF有保護(hù)性作用，表明miRNA-29可抑制EMT，阻止腹膜功能紊亂。此外本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)直到PF 14天后再注入miRNA-29也能夠在一定時(shí)間內(nèi)阻止PF進(jìn)展，阻斷Sp1-TGF-β1/Smad3通路也許是miRNA-29抑制PF的機(jī)制。

miRNA-129-5p 已知miRNA-129-5p是腎臟纖維化潛在的TGF-β1下游抑制因子，但其在EMT中的作用尚不得知。Xiao等[14]通過miRNA序列分析、northern blot分析以及實(shí)時(shí)定量 PCR檢測(cè)技術(shù)，證明與新置管組相比， PD超過6月患者PDF中miRNA-129-5p明顯減少，且伴隨EMT相關(guān)基因及各自蛋白的改變。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著PMC內(nèi)細(xì)胞遷移增加，鈣黏附蛋白E及緊密連接蛋白1表達(dá)顯著下降， EMT相關(guān)基因及蛋白的改變與miRNA-129-5p過表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。最終證明Smad相互作用蛋白1(SIP1)能夠抑制鈣黏附蛋白E啟動(dòng)子活性而增強(qiáng)波形蛋白啟動(dòng)子活性， miRNA-129-5p通過直接標(biāo)記SIP1的3′UTR從而抑制他們轉(zhuǎn)錄后活性。

周循[15]發(fā)現(xiàn)，5ug/L外源性TGF-β1可使人PMC的miRNA-129-5p表達(dá)明顯降低，呈時(shí)間依賴性。pre-miRNA-129-5p預(yù)轉(zhuǎn)染可恢復(fù)TGF-β1誘導(dǎo)的上皮標(biāo)志物鈣黏附蛋白E及mRNA的表達(dá)，并抑制TGF-β1誘導(dǎo)的SIP1作用的間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白表達(dá)；與TGF-β1刺激組比較，過表達(dá)miRNA-129-5p可明顯抑制TGF-β1誘導(dǎo)的SIP1蛋白表達(dá)，而對(duì)mRNA無影響。因此，miRNA-129-5p可能參與PD患者PMC的EMT，并可能通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控SIP1參與該過程，以TGF-β1/miRNA-129-5p/SIP-1作為靶點(diǎn)有望為PF及EMT防治提供新途徑。

miRNA-30

miRNA-30a Zhou等[16]發(fā)現(xiàn)無論是PD患者還是PD小鼠模型PF均呈持續(xù)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，伴隨腹膜組織中miRNA-30a下降。體外實(shí)驗(yàn)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT中，α-SMA從頭合成，鈣黏附蛋白E丟失，這可能與miRNA-30a下調(diào)、轉(zhuǎn)錄因子snail1上調(diào)有關(guān)，表明TGF-β1誘導(dǎo)的PF與miRNA-30a和snail1聯(lián)系密切。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miRNA-30a能夠連接到snai1的3′非編碼區(qū)，而miRNA-30a過表達(dá)可阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的snai1上調(diào)，抑制EMT和膠原表達(dá)。小鼠模型腹膜組織中過表達(dá)miRNA-30a可阻斷snai1及EMT，抑制PF并改善腹膜功能。

miRNA-30b PD過程PMC 的EMT發(fā)生原因之一是由于長期接觸葡萄糖降解產(chǎn)物如丙酮醛。Liu等[17]為探尋miRNA-30b在丙酮醛誘導(dǎo)PMC EMT中的作用，向PD大鼠模型腹腔內(nèi)注射丙酮醛進(jìn)而觀察miRNA表達(dá)變化情況，發(fā)現(xiàn)在上調(diào)的miRNA中，miRNA-30b變化較為顯著。向腹腔內(nèi)注射miRNA-30b化學(xué)修飾的反義RNA寡核苷酸(ASO)2周后，α-SMA分泌顯著減少，鈣黏附蛋白E和骨形成蛋白7(BMP-7)表達(dá)增加，表明丙酮醛誘導(dǎo)的大鼠PMC EMT改善。骨形成蛋白7是TGF-β1超家族的一種，可負(fù)向調(diào)節(jié)EMT并阻止纖維化[18]。運(yùn)用生物信息分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，骨形成蛋白7 mRNA的3′非編碼區(qū)含有miRNA-30b結(jié)合位點(diǎn)。注射丙酮醛 4周后，骨形成蛋白7下降顯著，而注射miRNA-30b ASO后發(fā)生相反的變化，最終證實(shí)miRNA-30b通過直接標(biāo)記PMC中骨形成蛋白7從而參與丙酮醛誘導(dǎo)的大鼠PMC EMT[17]。

miRNA-589 Zhang等[19]觀察到無論在長期PD患者還是TGF-β1刺激后的鼠PMC中，miRNA-589表達(dá)均下降。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TGF-β1可誘導(dǎo)的PMC中波形蛋白上調(diào)，緊密連接蛋白和鈣黏附蛋白E下調(diào)，表明 EMT開始。在TGF-β1刺激后的PMC中，這些變化伴隨著顯著的miRNA-589下降。通過轉(zhuǎn)染pre-miRNA-589可部分逆轉(zhuǎn)EMT。

基于以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有理由相信miR-200、miR-29b、miR-129-5p、miR-30、miR-589等miRNA有希望成為診斷PD相關(guān)PF的新型標(biāo)記物及治療靶點(diǎn)。所以，研究出合適有效的實(shí)驗(yàn)及檢測(cè)方法能夠幫助我們及早發(fā)現(xiàn)并逆轉(zhuǎn)PF，幫助患者持續(xù)有效進(jìn)行PD治療，從而提高 PD患者透析質(zhì)量。

利用生物標(biāo)記物早期診斷PF

腹膜活檢是目前診斷PF的唯一有效方法，但由于其有創(chuàng)性而且取到腹膜標(biāo)本較困難，其應(yīng)用有限[20]。因此，我們迫切需要一種簡(jiǎn)單、非侵入性、特異且敏感的方法來檢測(cè)PF。PDF是分析的理想來源，它也是臨床上運(yùn)用最頻繁的標(biāo)本，通過監(jiān)測(cè)其容積變化情況，并分析PDF生物化學(xué)及細(xì)胞學(xué)變化情況，臨床醫(yī)生能夠有效評(píng)估PD患者透析狀態(tài)。探尋PDF中的特異生物標(biāo)志物成為檢測(cè)PF的新型且有效方法[21]。

CA-125和IL-6是PDF生物標(biāo)記物中研究最多的分子，但因個(gè)體內(nèi)與個(gè)體間的變化使得他們很難成為可靠的生物標(biāo)記物[22]。PDF中含有多種腹膜細(xì)胞及白細(xì)胞來源的大分子、蛋白、RNA，這些都可以作為潛在的腹膜生物標(biāo)記物。已有多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)miRNA可成為潛在的生物標(biāo)記物，而且它們?cè)诓煌捏w液中監(jiān)測(cè)起來都比較容易[23]。PDF來源的miRNA其表達(dá)形式特殊、易檢測(cè)、穩(wěn)定并且可靠，是生物標(biāo)記物的最佳選擇。

傳統(tǒng)分離及培養(yǎng)人PMC的實(shí)驗(yàn)方法實(shí)施較困難，而近期研究者通過從PDF中成功地培養(yǎng)和分離出PMC，它準(zhǔn)確地反應(yīng)了腹膜細(xì)胞的功能，并可用來分析鈣黏附蛋白E、波形蛋白、 纖連蛋白及COL-1的表達(dá)變化情況。這是一種有效的研究PD患者PMC表型及生理功能變化的方法，為阻止超濾衰竭提供了臨床依據(jù)[24]。

目前檢測(cè)miRNA存在的問題

關(guān)于PD中miRNA研究目前仍處在早期階段，用其作為PD個(gè)體化的標(biāo)志物仍然是一個(gè)臨床難題。一些研究證實(shí)了miRNA在腹膜上的特殊作用，主要涉及到PMC的EMT。雖然體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型為檢測(cè)miRNA提供了一些理論依據(jù)，但仍不能應(yīng)用于臨床，關(guān)于PDF樣本來源的miRNA分析仍需要大量公正的多中心研究來證實(shí)，只有那樣才能將miRNA生物標(biāo)記物與PF治療關(guān)聯(lián)起來。

動(dòng)物模型成功模擬PD患者，但其可實(shí)施性仍然受到諸多限制[25]。人類和動(dòng)物體內(nèi)miRNA序列并不總是保守的[26]，因此分析miRNA在人體內(nèi)的相關(guān)性更加重要。Weber等[27]首次檢出患者PDF上清液中miRNA，提出使用PDF作為分析miRNA原材料的可能，且這將有可能被用作生物標(biāo)記物監(jiān)測(cè)PD治療。但事實(shí)上PD過程中液體交換的時(shí)間很短，而且PDF容積較大，使得監(jiān)測(cè)患者PDF上清液中miRNA極為困難。

小結(jié)： miRNA在調(diào)節(jié)PMC表型及腹膜腔內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起到重要作用。通過監(jiān)測(cè)PDF中的miRNA有望用于臨床預(yù)測(cè)PF的發(fā)生。為了盡早證實(shí)miRNA成為PF診斷標(biāo)記物及治療靶點(diǎn)，我們?nèi)孕璐罅炕A(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究的合作，進(jìn)而為實(shí)踐提供更多有力依據(jù)從而將miRNA成功運(yùn)用于臨床。

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(本文編輯 逸 沐)

MicroRNA， a potential marker for diagnostic and therapy of peritoneal dialysis patients with peritoneal fibrosis

CHENGHuidong，YUYusheng

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

Peritoneal dialysis is one of the main treatments for end stage renal disease, but long-term peritoneal dialysis prone to a variety of complications, in which peritoneal fibrosis is the main reason for such patients out of peritoneal dialysis. Peritoneal epithelial-mesenchymal transition(EMT)prove to be initial step of peritoneal fibrosis, recent studies have shown that microRNA mediated EMT, therefore this article will review on the role of microRNA in peritoneal fibrosis and its prospect.

peritoneal fibrosis microRNA peritoneal dialysis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.017

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科碩士研究生(程慧棟) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-05-30