肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展*

胡慶玲，黃亞雄　綜述，謝元林　審校

肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展*

胡慶玲，黃亞雄綜述，謝元林審校

肝源性糖尿病是繼發(fā)于慢性肝功能損傷后發(fā)生的糖尿病。近年來，多項(xiàng)研究表明胰島素抵抗與肝源性糖尿病之間的關(guān)系密切，但肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，了解肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制有助于提高臨床對肝源性糖尿病的認(rèn)識和防治水平。本文闡述了胰島素分泌與代謝障礙、肝炎病毒感染、肝纖維化和肝硬化引起的肝臟損害、血清胰島素樣生長因子-1、腫瘤壞死因子-α和游離脂肪酸等體液因子代謝紊亂、瘦素和脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子的影響以及其他方面的最新研究發(fā)現(xiàn)。

肝源性糖尿??；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

【Key words】Hepatogenous diabetes；Pathogenesis；Insulin resistance

肝臟是糖代謝的重要器官,各種原因引起的肝功能損傷均能影響葡萄糖的代謝，導(dǎo)致糖耐量異常或者肝源性糖尿?。℉epatogenous diabetes，HD）[1]的出現(xiàn)。有研究顯示糖耐量異常見于50%～80%慢性肝病患者，患者直接發(fā)展為肝源性糖尿病的比例為20%～30%[2]。和普通糖尿病不同，HD發(fā)病隱匿，其主要表現(xiàn)為肝功能障礙，血糖升高，糖耐量明顯降低。肝源性糖尿病產(chǎn)生的原因很多，包括胰島素分泌與代謝障礙，肝臟的損害，體液因子代謝紊亂等等，現(xiàn)就近年來HD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究綜述如下。

1　胰島素分泌與代謝障礙

1.1胰島素受體減少，結(jié)合力下降能和胰島素相結(jié)合的特異性受體分布于肝細(xì)胞膜上，肝臟依賴此受體發(fā)揮糖代謝作用。正常情況，當(dāng)胰島素與10%胰島素受體結(jié)合時，開始運(yùn)轉(zhuǎn)糖代謝，當(dāng)與30%受體結(jié)合時，其作用達(dá)高峰。特異性胰島素受體數(shù)目因肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而減少，并且受體成熟障礙，造成受體與胰島素的結(jié)合力下降，引起糖代謝紊亂而升高血糖水平。

1.2肝酶活性降低研究發(fā)現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肝酶是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝酶在糖代謝異常的發(fā)病機(jī)制上有著重要作用。肝功能異常時，葡萄糖激酶[3]、糖原合成酶以及葡萄糖氧化限速酶活性降低，導(dǎo)致葡萄糖磷酸化、糖原的合成以及葡萄糖的利用障礙，引起肝糖原合成減少，減弱肝臟及周圍組織攝取葡萄糖和利用葡萄糖的能力，加速糖代謝紊亂。

1.3胰島素拮抗物質(zhì)生成增多肝臟是機(jī)體代謝的重要器官，體內(nèi)大多數(shù)物質(zhì)的降解都是在肝臟內(nèi)通過復(fù)雜的酶促反應(yīng)進(jìn)行。肝臟功能受損引起患者肝臟滅活功能的減弱[4]，機(jī)體血液循環(huán)中如胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長激素及游離脂肪酸等各種胰島素拮抗物質(zhì)增多，通過對胰島素的抑制引起糖原合成減少、分解加速，血糖升高。

1.4糖異生增加嚴(yán)重肝功能損傷導(dǎo)致輔酶A、輔酶I、輔羧酶等多種酶在肝臟中合成障礙、活性降低，丙酮酸及乳酸因?yàn)椴荒苷Ｑ趸纸舛L期在體內(nèi)蓄積，血漿中白蛋白數(shù)量減少，游離皮質(zhì)醇濃度升高，加速糖異生的進(jìn)行，引發(fā)體內(nèi)血糖濃度增加。

1.5胰島素抵抗胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）是指肝內(nèi)和肝外組織對胰島素不敏感，機(jī)體正常血糖范圍的維持需要超過正常范圍的胰島素水平，減弱機(jī)體攝取葡萄糖和利用葡萄糖的能力，導(dǎo)致葡萄糖攝取和糖原合成減少。胰島素信號傳遞受阻或減弱是胰島素抵抗的主要原因。肝源性糖尿病患者存在明顯的胰島素抵抗現(xiàn)象，表現(xiàn)為胰島細(xì)胞功能失調(diào)，不能代償胰島素抵抗，胰島素水平升高[5]。

在本次并購活動中，蒙牛的籌資方式主要來源于向匯豐銀行和渣打銀行金融機(jī)構(gòu)借款來對雅士利進(jìn)行收購，借款會產(chǎn)生一定的銀行利息，但是對自己短期內(nèi)的資金周轉(zhuǎn)影響不會太大。并且負(fù)債產(chǎn)生的利息費(fèi)用可以在企業(yè)所得稅前進(jìn)行扣除，所以采用外部融資的方式對蒙牛企業(yè)產(chǎn)生了一定的節(jié)稅效果。

1.5.1Rab5蛋白表達(dá)障礙Rab5為一種調(diào)節(jié)胞吞作用的小GTP酶，胰島素及表皮生長因子可以激活Rab5，Rab5及其活化形式能調(diào)節(jié)胰島素激活PKB/AKT，調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，HD患者Rab5蛋白含量異常將導(dǎo)致胰島素內(nèi)化障礙、降低信號通路中信號分子濃度以及減少磷酸化，從而減弱信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低葡萄糖利用率降低而出現(xiàn)IR。

1.5.2低表達(dá)的過氧化物酶體增殖物激活受體-α研究發(fā)現(xiàn)HD患者中血清過氧化物酶體增殖物激活受體-α（PPAR-α）水平明顯下降。低表達(dá)的PPAR-α使脂質(zhì)的利用和脂肪酸的氧化發(fā)生障礙，同時低表達(dá)的PPAR-α對NF-κB的抑制作用減弱，使NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性增加，而活化的NF-κB可以啟動多種炎性細(xì)胞因子，增加炎癥反應(yīng)，引起并加重肝細(xì)胞損傷，加重胰島素抵抗。

1.5.3遺傳因素應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)證明，胰島素抵抗與人類第19號染色體短臂上控制胰島素受體的基因一糖尿病基因發(fā)生異常有關(guān)。

2　肝臟損害

2.1肝炎病毒作用肝炎病毒損傷肝臟組織,也可直接損害與肝臟有著相似的組織結(jié)構(gòu)和胚胎起源的胰腺組織[6，7]，引起胰島細(xì)胞功能失調(diào),而胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)變過程中需要的兩種內(nèi)切酶PC2和PC3[8]依賴胰島β細(xì)胞表達(dá)，導(dǎo)致胰島素的加工、成熟及分泌減少，同時Winhofer Y et al[9]研究發(fā)現(xiàn)慢性肝炎患者因感染病毒，病毒基因與胰島脫氧核糖核酸整合產(chǎn)生的變性胰島素競爭性抑制真性胰島素,出現(xiàn)胰島素抵抗和高胰島素血癥，造成自身抗體和免疫失調(diào)。

2.1.1乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）屬于嗜肝DNA病毒科，感染HBV造成肝功能受損引起糖代謝失調(diào)[10]，同時HBV對胰腺的胰島組織的親和力較強(qiáng)，可以直接侵犯胰腺，并且快速復(fù)制，引起胰腺組織損傷以及腺泡炎癥和壞死，免疫復(fù)合物沉積造成胰島細(xì)胞的分泌功能障礙，減少胰島素的分泌，引起血糖升高；機(jī)體感染HBV后啟動自身免疫反應(yīng)，增加炎癥反應(yīng)；研究發(fā)現(xiàn)HBVDNA導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能發(fā)生障礙。因此對于慢性乙肝患者即使肝功能正常，也要定期檢查HBVDNA載量[11]。

2.1.2丙型肝炎病毒研究表明丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染者糖尿病的發(fā)病率較高[12-13]，HCV易在肝外組織復(fù)制，破壞胰島細(xì)胞，減少胰島素的分泌。同時丙型肝炎患者通過影響胰島素的信號傳導(dǎo)而引發(fā)胰島素抵抗[14-15]，丙型肝炎病毒核心蛋白可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（Suppressor of cytokine signaling，SOCS3）的產(chǎn)生，增加的SOCS3與轉(zhuǎn)錄激活子5b競爭性結(jié)合胰島素受體，抑制轉(zhuǎn)錄激活子5b的磷酸化及其對胰島素受體底物的磷酸化作用干擾胰島素信號的傳遞；同時SOCS3誘導(dǎo)信號蛋白的分解而減弱胰島素信號的傳遞[16]，以及參與白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）引起的胰島β細(xì)胞功能衰竭和凋亡、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞和嚴(yán)重炎癥反應(yīng)中形成的胰島素抵抗[17]。同時丙型肝炎病毒感染的患者細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1（Suppressor of cytokine signaling， SOCS1）的表達(dá)也發(fā)生改變[18]，影響SOCS1參與腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)的保護(hù)作用，從而降低SOCS1阻斷由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的β細(xì)胞的凋亡作用，加重胰島素抵抗[19～22]。清除HCVRNA可增加胰島素敏感度，改善胰島素抵抗。

2.2肝纖維化的促進(jìn)作用肝纖維化是慢性肝病共有的病理改變，其本質(zhì)是以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，而降解相對減少，是肝臟對各種原因所致肝損傷的“創(chuàng)傷愈合”反應(yīng)，李冰昱等探討慢性乙型肝炎與肝硬化所致肝源性糖尿病患者血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究時發(fā)現(xiàn)Ⅲ型前膠原肽等肝纖四項(xiàng)促進(jìn)了胰島素抵抗的發(fā)展，且HD患者的IR與纖維化程度明顯相關(guān)。肝纖維化與病毒持續(xù)復(fù)制正相關(guān)，并最終導(dǎo)致HD的發(fā)生。

2.3肝硬化肝硬化患者繼發(fā)糖尿病后，肝硬化的進(jìn)展會顯著加速，感染及其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也會相應(yīng)增加，降低患者的生活質(zhì)量[23]。乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh分級越高，HD患病率越大，此外胰島素抵抗的程度也隨著肝硬化程度的加重而升高。

2.3.1胰腺組織損傷Kuroda T et al[24]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者胰腺充血的發(fā)生與胰島素分泌相關(guān)，這可能是肝硬化患者繼發(fā)肝源性糖尿病的關(guān)鍵因素。肝硬化合并糖尿病的患者常出現(xiàn)胰島直徑增加、α和β細(xì)胞變性等胰島組織改變的現(xiàn)象，透明性變化和纖維化也出現(xiàn)在胰島細(xì)胞中出現(xiàn)。胰島β細(xì)胞不分泌真性胰島素，而分泌更多的不成熟胰島素，導(dǎo)致胰島素相對或絕對不足[25]。另外肝硬化時肝臟對胰島素的滅活減弱，胰島素濃度增加，故肝硬化早期不會出現(xiàn)血糖異常。一旦血中胰島素濃度過高時，靶細(xì)胞膜上的胰島素受體被長期占用，導(dǎo)致胰島素受體降解，受體數(shù)目下降，結(jié)和力降低，受體自身磷酸化障礙，使胰島素利用減少，造成外周組織的不應(yīng)答。

2.3.2門腔靜脈分流肝硬化失代償期門脈高壓時，當(dāng)門脈壓力＞200mmHg，可導(dǎo)致門腔靜脈分流，，造成胰島素不通過肝臟而是直接進(jìn)入體循環(huán)，減弱對胰島素的滅活，使血胰島素水平升高，引起高胰島血癥[26]；進(jìn)餐后機(jī)體體循環(huán)中出現(xiàn)經(jīng)胃腸道吸收的葡萄糖，出現(xiàn)肝葡萄糖“逃逸現(xiàn)象”導(dǎo)致餐后高血糖；血液中的胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長激素及游離脂肪酸等胰島素拮抗物質(zhì)不經(jīng)肝臟清除，加重胰島素抵抗。

2.3.3缺鉀、缺鋅肝硬化患者常伴有缺鉀、缺鋅癥狀。缺鉀時引起胰島細(xì)胞變性和功能失調(diào)而導(dǎo)致糖耐量減弱，經(jīng)過及時補(bǔ)鉀，糖耐量可恢復(fù)正常。鋅是一種微量元素，是胰島素分子的重要組成部分，影響胰島細(xì)胞合成與分泌，肝硬化時有多種機(jī)制導(dǎo)致鋅缺乏，比如機(jī)體攝入鋅不足、門-體分流、氨基酸代謝異常、內(nèi)毒素血癥導(dǎo)致IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）[27]過度表達(dá)，尤其是IL-6可以改變鋅的代謝。缺鋅可以直接影響機(jī)體對葡萄糖的利用。糖耐量減弱時可以通過長期口服鋅增加肝細(xì)胞對葡萄糖的利用而得到改善。

3　體液因子代謝紊亂

3.1血清胰島素樣生長因子-1與生長激素血清胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1)與血清胰島素樣生長因子-2（Insulin-like growth factor-2，IGF-2)被稱為生長介素，是由肝臟產(chǎn)生的具有胰島素樣活性的因子，其70%序列與胰島素同源。IGF-1發(fā)揮胰島素樣效應(yīng)是通過IGF-1受體介導(dǎo)，抑制胰島素和生長激素的分泌，改善高胰島素血癥，同時改變自主神經(jīng)活性，增加骨骼肌血流量，增加胰島素敏感性。IGF-I生成減少時胰島素功能受影響。正常情況下，IGF-1的合成和釋放是生長激素通過肝臟生長激素（Groth hormone，GH）受體介導(dǎo)。肝硬化患者存在高胰島素血癥，抑制外周生長激素受體，使得GH與有效生長激素受體結(jié)合減少，降低IGF-1的合成和釋放，減弱IGF－1對垂體GH分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，增加GH分泌，而高GH血癥使外周組織對葡萄糖的攝取和氧化降低，加重胰島素抵抗，出現(xiàn)糖代謝異常，導(dǎo)致肝源性糖尿病的發(fā)生。

3.2腫瘤壞死因子α研究證明[28]慢性乙型病毒性肝炎患者TNF-α水平升高。TNF-α的過度表達(dá)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞受損，并且通過抑制胰島素受體底物的磷酸化干擾胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[29-30]，抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，參與肝臟及外周組織的胰島素抵抗[31]。隨著肝功能改善HD患者TNF-α水平下降。

3.3游離脂肪酸肝硬化患者血漿游離脂肪酸（Free fatty acid，F(xiàn)FA）分泌增多，細(xì)胞培養(yǎng)顯示FFA的細(xì)胞毒性很強(qiáng)，可以抑制葡萄糖在肌肉中的攝取，損傷胰島β細(xì)胞功能，同時胰島素的信號通道因酪胺酸磷酸酶而受到抑制，NF-κB信號通道的激活使大量炎性細(xì)胞因子過度表達(dá)[32]，加重胰島素抵抗。

4　脂肪細(xì)胞因子影響

4.1瘦素瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，拮抗胰島素在外周組織中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。HD患者瘦素水平增高，通過刺激SOCS3的表達(dá)，減弱胰島素信號傳遞而加重胰島素抵抗[33，34]。

4.2脂聯(lián)素脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種胰島素增敏激素，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道受脂聯(lián)素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的直接影響，增加胰島素敏感性。當(dāng)脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后可直接發(fā)揮多種生物學(xué)作用，比如調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝、抑制胰島素抵抗[35]及減輕炎性反應(yīng)等。肝源性糖尿病患者血漿脂聯(lián)素水平降低，引起血糖升高。此外脂聯(lián)素調(diào)節(jié)血糖時不會增加胰島素抵抗，是治療糖尿病的新靶點(diǎn)[36]。

5　其他

5.1幽門螺旋桿菌感染幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP)是一種寄生于胃黏膜組織的微厭氧革蘭氏陰性桿菌，通過體液免疫來誘導(dǎo)肝源性糖尿病的發(fā)生。Wang F et al[37]研究發(fā)現(xiàn)胃黏膜上IL-6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子因HP長期感染而增加，釋放的細(xì)胞因子抑制胰島素受體與底物的相互作用，導(dǎo)致胰島素功能障礙。HP感染者血清中胃泌素濃度增加，生長抑素濃度降低，當(dāng)胃泌素增加胰島素釋放與生長抑素降低胰島素分泌這兩種平衡被打亂，胰島素抵抗也因機(jī)體的負(fù)反饋而出現(xiàn)。一項(xiàng)前瞻性研究[38]表明，HP感染者糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)比非感染者更高，而血糖水平也因HP根治而下降，因此糖尿病患者出現(xiàn)血糖波動時需考慮是否有HP感染，并通過有效抗HP治療來改善患者預(yù)后。

5.2藥物影響噻嗪類及呋塞米等利尿劑長期使用可引起胰島細(xì)胞功能失調(diào)，降低血胰島素水平，阻礙葡萄糖的利用。其他藥物也可影響葡萄糖代謝，比如腎上腺皮質(zhì)激素、降壓藥、避孕藥等。此外嗜酒的人更易受到HBV及HCV的感染，肝臟因酒精和病毒傷害而受損，增加肝硬化發(fā)生率，同時酒精可廣泛損傷胰腺、垂體等內(nèi)分泌器官，引起內(nèi)分泌功能紊亂，加速糖代謝失調(diào)，導(dǎo)致胰島素抵抗，誘發(fā)HD的發(fā)生。

5.3營養(yǎng)因素正常人體內(nèi)葡萄糖輸出與攝入的平衡依賴于胰島素的協(xié)調(diào)，一旦營養(yǎng)缺乏可造成胰島細(xì)胞功能失調(diào)。高糖飲食或大量含糖液體通過靜脈輸注時，過量的葡萄糖則不能通過受損的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化為糖原，引起血糖升高。

6　展望

HD的發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步闡明，胰島素分泌與代謝障礙、肝臟的損害、體液因子代謝紊亂、脂肪細(xì)胞因子影響等多方面因素在HD發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，相信通過不斷的探索與研究，會形成更系統(tǒng)的理論，為肝源性糖尿病的診斷與治療提供更加清晰的思路。

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（收稿：2015-09-10）

（本文編輯：郜玉峰）

Advances in the pathogenesis of hepatogenous diabetes

Hu Qingling，Huang Yaxiong，Xie Yuanlin.Department of Infectious Diseases，Affiliated Changsha Hospital，University of South China，Changsha 410005，China

*基金名稱：南華大學(xué)研究生科研創(chuàng)新專項(xiàng)基金資助項(xiàng)目（編號：No 2015XCX51）

410005長沙市南華大學(xué)附屬長沙醫(yī)院感染病科

胡慶玲，女，25歲，碩士研究生。E-mail:1057416278 @qq.com

謝元林，E-mail:1286779459@qq.com