肝硬化患者病情與小腸細菌過度生長變化關(guān)系探討

魏新朋，韓際奧，高　曉，楊　麗，馬英杰

肝硬化患者病情與小腸細菌過度生長變化關(guān)系探討

魏新朋，韓際奧，高曉，楊麗，馬英杰

目的探討小腸細菌過度生長（SIBO）與肝硬化病情嚴重程度的關(guān)系及小腸細菌生長與降鈣素原、膽紅素、血漿白蛋白、球蛋白的相關(guān)性。方法納入本科收治的47例肝硬化患者和15名健康志愿者。受試者接受乳果糖氫呼氣試驗(LHBT)，檢測小腸細菌過度生長情況使用全自動生化分析儀測定生化指標。采用自評表形式對肝硬化組患者癥狀進行評估。結(jié)果在15名健康志愿者中檢出1例（6.6%）伴小腸細菌過度生長，而在47例肝硬化患者中檢出22例（46.8%）患者伴小腸細菌過度生長，顯著高于正常人（P＜0.01）；肝硬化患者LHBT集值為（157.81±98.32）ppm，顯著高于健康人[(38.87±16.05)ppm,P＜0.01],血清膽紅素為（93.31±55.15）μmol/L，顯著高于健康人[（14.78±8.12）μmol/L,P＜0.01],白蛋白為（31.74±10.37）g/L，顯著低于健康人[(43.90±7.63)g/L, P＜0.01]，球蛋白為（39.09±5.07）g/L，高于健康人[(35.94±2.31)g/L,P＞0.05],降鈣素原為（0.10±0.07）ng/m l,顯著高于健康人[(0.03±0.01)ng/ml,P＜0.01]；降鈣素原、膽紅素、血漿白蛋白、球蛋白與LHBT集值具有相關(guān)性（r=0.895、P＜0.005，r=0.907、P＜0.005,r=-0.810、P＜0.005,r=0.755，P＜0.005）。結(jié)論肝硬化患者SIBO發(fā)生率隨肝功能損害程度的加重而增加，肝硬化SIBO患者腹脹及食欲不振更明顯。降鈣素原、膽紅素和球蛋白分別與SIBO呈正相關(guān)，血漿白蛋白與SIBO呈負相關(guān)。

肝硬化；小腸細菌過度生長；氫呼氣集值；胃腸道癥狀評估

【Abstract】Obiective To determine the prevalence of small intestinal bacterial overgrowth(SIBO)in cirrhotic patients,and its correlation to severity of cirrhosis.Methods 47 patients with cirrhosis were selected as observation group,and 15 healthy volunteers were selected as control group.The gastrointestinal symptom of patients were evaluated by a guidance for clinical rational.The data were statistical analysis using SPSS17.0. Results In 47 patients with liver cirrhosis,22 patients(46.8%)were SIBO positive.While in 15 healthy persons in control group,only 1 case(6.6%,P<0.01)was SIBO positive;the LHBT level in patients with cirrhosis was (157.81±98.32)ppm,significantly higher than in the control group[(38.87±16.05)ppm,P＜0.01],serum bilirubin levels were(93.31±55.15)μmol/L,significantly higher than that in the control group[(14.78±8.12)μmol/L,P＜0.01],plasma albumin were(31.74±10.37)g/L,significantly lower than that in the control group[(43.90±7.63)g/L,P＜0.01],globulin were(39.09±5.07)g/L,higher than that in the control group[(35.94±2.31)g/L,P＞0.05],procalcitonin were(0.10±0.07) ng/ml,significantly higher than that in the control group[(0.03±0.01)ng/m l,P＜0.01];plasma procalcitonin，bilirubin，globulin and albumin were respectively correlated to SIBO（r=0.895,P＜0.005;r=0.907,P＜0.005;r=0.755,P＜0.005; r=-0.810,P＜0.005）.Conclusions SIBO was prevalent in patients with liver cirrhosis.The cirrhotic patients with SIBO were more easily bloating and Loss of appetite.

【Keywords】Liver cirrhosis;Small intestinal bacteria overgrowth;Hydrogen breath set-value;gastrointestinal symptom rating scale.

肝硬化患者由于腸道運動異常、胃腸道淤血、胃酸相對缺乏等因素，導(dǎo)致結(jié)腸的細菌移至空腸和十二指腸，可引起小腸細菌過度生長（Small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）,繼而增加內(nèi)源性感染和內(nèi)毒素血癥的機會，從而加重了肝臟的損害，并可產(chǎn)生一系列并發(fā)癥[1,2]。SIBO是以小腸細菌數(shù)量增加和（或）細菌種類變化為特征的一種異常綜合征。SIBO常可表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、腹痛等非特異性癥狀的臨床綜合征[3]。近年來，SIBO逐漸被人們重視。本研究探討了肝硬化患者小腸細菌生長情況，并分析其與肝硬化病情嚴重程度的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象選取2014年6月至2015年6月鄭州人民醫(yī)院消化科就診的肝硬化患者47例【男30例，女17例；平均年齡（45.9±12.4）歲】。所有患者符合2010年版乙型病毒性肝炎防治方案的診斷標準[4]，排除甲狀腺疾病、糖尿病、有胃腸道或腹部手術(shù)史患者。排除4周內(nèi)服用過抗生素、抑酸劑、影響胃腸道動力藥物、有藥物過敏史者，排除精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。肝功能Child-Pugh分級：A級11例、B級16例、C級20例。另選15例健康志愿者【男9例，女6例；平均年齡（47.90±13.74）歲】。健康人與肝硬化患者年齡和性別比均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0．05），具有可比性。

1.2檢測SIBO的設(shè)備與方法使用英國Bedfont公司生產(chǎn)的EC60Gastrolyzer型氫氣檢測設(shè)備。氫氣濃度以ppm表示，檢測范圍為0～500 ppm，靈敏度為1 ppm，精度±5%。連接儀器為新型D型接口。試驗底物為荷蘭蘇威制藥生產(chǎn)的乳果糖口服液（杜密克）。試驗前禁食乳制品、豆制品和富含纖維食物。試驗前一晚以淀粉類食物為主，使晚餐至第二天檢查之間空腹約14 h。晨起排便、刷牙后，服用少許溫開水，以恢復(fù)腸道運動。試驗前2 h和試驗過程中不劇烈活動或吸煙。將D型接口與呼氣儀相連，并行校準，在校準無誤后先行基礎(chǔ)呼氣氫氣濃度檢測，之后服乳果糖10g和溫開水250m l。自口服乳果糖時間點算起，每隔I5min讓患者對準D型接口吹氣，連續(xù)檢測至少2 h。以基礎(chǔ)值超過20 ppm或口服杜蜜克后呼氣氫濃度上升超過基礎(chǔ)值12 ppm為SIBO陽性，反之為陰性。計算受試者90 min內(nèi)檢測的氫呼氣量總和，以LHBT集值來表示，并作為評估小腸細菌生長的指標。

1.3相關(guān)生化指標檢測使用日立7600全自動生化分析儀檢測白蛋白（試劑盒來自寧波美康生物科技股份有限公司）、膽紅素（試劑盒來自寧波瑞源生物科技有限公司）、總蛋白（試劑盒來自寧波瑞源生物科技有限公司）；使用美國羅氏E411全自動電發(fā)光儀和電化學(xué)發(fā)光法檢測降鈣素原（試劑盒來自美國羅氏公司）。

1.4胃腸道癥狀評估呼氣檢查前記錄肝硬化患者的消化道癥狀，胃腸癥狀評估（gastrointestinal symptom rating scale,GSRS）采用自評表形式。主要針對SIBO有關(guān)癥狀進行評估，包括腹痛、腹脹、食欲不振、便秘。評分0至3分：0分（無癥狀），1分（輕度），2分（中度），3分（重度）。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理,計數(shù)資料以率（%）表示，采用X2檢驗或Fisher確切概率法。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗。PCT、膽紅素、血漿白蛋白、球蛋白與SIB0的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1肝硬化患者SIBO發(fā)生情況15例健康志愿者檢出1例（6.6%）伴小腸細菌過度生長；在47例肝硬化患者檢出SIBO22例（46.8%），其中Child-Pugh A級2例，B級7例，C級13例。肝硬化A級和肝硬化B/C級（肝硬化失代償期）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.727,P=0.030，表1）。

表1　各組SIBO陽性率（%）比較

與Child A級患者比，①P＜0.05

2.2肝硬化患者與健康人LHBT集值與血清膽紅素、白蛋白和降鈣素原肝硬化組LHBT集值、膽紅素、PCT的均值均顯著高于健康對照組（P＜0.01），肝硬化組球蛋白均值高于健康對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），肝硬化組白蛋白均值低于健康對照組（P＜0.01）；在肝硬化患者中，SIBO陽性患者LHBT集值、膽紅素和PCT均值顯著高于SIBO陰性患者（P＜0.01），SIBO陽性患者白蛋白均值低于SIBO陰性患者（P＜0.01，表2）。

表2　肝硬化患者與健康人LH BT集值和其他指標（x±s）比較

肝硬化患者血清膽紅素與LHBT集值呈正相關(guān)（r=0.907、P＜0.005），白蛋白與LHBT集值呈負相關(guān)（r=-0.810、P＜0.005），球蛋白與LHBT集值呈正相關(guān)（r=0.755，P＜0.005），降鈣素原與LHBT集值呈正相關(guān)（r=0.895、P＜0.005）。

2.3肝硬化組有無SIBO胃腸功能評估肝硬化SIBO陽性組GSRS平均總分、腹脹及食欲不振評分顯著高于肝硬化SIBO陰性組（P＜0.01），肝硬化SIBO陽性組腹痛及便秘評分高于肝硬化SIBO陰性組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3　肝硬化組有無SIBO分組胃腸癥狀評估

3　討論

SIBO是影響肝硬化預(yù)后一個重要的因素。有學(xué)者認為SIBO的出現(xiàn)與肝臟疾病嚴重程度有關(guān)[5]。肝硬化和SIBO是互為因果，相互促進的。肝硬化時，由于腸道蠕動差、腸黏膜屏障受損、膽汁酸分泌減少、小腸血液灌注減少等，致病菌易于從結(jié)腸定植在小腸或十二指腸內(nèi)，細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素大量吸收入機體，再加上機體免疫功能減退使其對內(nèi)毒素的清除作用下降，致使腸道內(nèi)毒素得以大量進入體循環(huán)，引起腸源性內(nèi)毒素血癥，而內(nèi)毒素血癥可刺激機體產(chǎn)生多種細胞因子，進而促進肝硬化患者肝功能衰竭或誘發(fā)并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[6]。特別是腸道運動緩慢是造成SIBO的重要因素[7]。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在肝硬化合并SIBO的患者中有80%小腸細菌生長狀況的緩解與服用西沙比利加速腸道運動有關(guān)[8]。本研究通過對47例肝硬化患者進行乳果糖氫呼氣試驗，結(jié)果22例患者SIBO陽性，患病率為46.8%，并且按Child-Pugh分級評分，隨著評分分數(shù)升高，SIBO的陽性率也在增加。據(jù)乙型病毒性肝炎防治方案，Child A級屬于肝硬化代償期，而B、C級屬于肝硬化失代償期。本研究肝硬化失代償期與代償期患者比較SIBO陽性率顯著增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明為肝硬化患者容易患SIBO，并且隨著肝損傷的加重，SIBO的患病率是有增高趨勢，與國內(nèi)、外文獻報道基本一致[9～12]。

口腔至盲腸通過時間（OCTT）可以通過氫呼氣試驗來測定。Wilberg etal對健康志愿者進行乳果糖氫呼氣試驗，以小劑量（10g）乳果糖作為氫呼氣試驗，結(jié)果正常人OCTT為（97．1±22.4）min[13]。Chen等人通過40例肝癌、20例肝硬化患者與40例健康對照組，同過氫呼氣試驗測定OCTT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝癌及肝硬化患者OCTT較對照組延遲[14]。提示肝硬化患者OCTT時間較正常人延長。曹曙光等人對肝硬化患者腸道氣體定量分析，他們采用氣體容積積分（腸氣范圍像素值與矩形像素之比值），發(fā)現(xiàn)肝硬化乳果糖呼氣試驗陽性患者氣體容積積分較陰性患者增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[15]。李山林等人對肝硬化患者乳果糖2 h累積氫氣量進行觀察，發(fā)現(xiàn)肝硬化SIBO陽性患者較陰性患者氫氣呼出量多[16]。我們計算受試者90 min內(nèi)的氫呼氣值（LHBT集值）作為評估SIBO的標準，并比較此集值與膽紅素、血漿白蛋白、球蛋白和降鈣素原的相關(guān)性。

在正常情況下，降鈣素原是由甲狀腺C細胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，但在細菌毒素及炎癥因子的刺激下，可由肝、腎、肺、腎上腺等部位細胞產(chǎn)生，是診斷細菌感染和感染嚴重程度評估的重要指標[17，18]。目前，學(xué)界對肝硬化患者合并感染時血PCT增高還是降低存在爭議。Bota比較了肝硬化患者和無肝硬化患者細菌感染時血清PCT水平，發(fā)現(xiàn)后者PCT高于前者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。Lesinska et al研究顯示大多數(shù)肝硬化合并感染患者PCT低于0.5 ng/m l，這是因為失代償期肝硬化患者缺少全身炎癥反應(yīng)[20]。但Connert et al認為血清內(nèi)毒素是誘導(dǎo)降鈣素原產(chǎn)生的主要物質(zhì)，即使在沒有細菌感染時，由于在門靜脈和體循環(huán)中也存在著高濃度的內(nèi)毒素，也會出現(xiàn)PCT高于正常水平[21]，本文觀察小腸細菌生長情況與上述指標的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)SIBO陽性的肝硬化患者血清PCT和膽紅素明顯高于陰性患者；LHBT集值與PCT、膽紅素和球蛋白均有顯著的正相關(guān)性，LHBT集值與血漿白蛋白呈顯著負相關(guān)，提示肝硬化合并SIBO患者體內(nèi)存在高濃度的PCT,并且SIBO出現(xiàn)與肝硬化肝損傷程度相關(guān)。國外也有研究表明高血漿膽紅素（≥2 mg/dl）是小腸細菌過度生長出現(xiàn)的獨立危險因素[5]。另外，該研究中，研究對象主要癥狀（腹痛、腹脹、食欲不振、便秘）胃腸癥狀積分評估發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者合并SIBO患者腹脹及食欲不振更容易發(fā)生，這意味著在臨床上對有著該癥狀的肝硬化患者評估SIBO是有必要的。

本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者SIBO患病率高，并隨著Child-Pugh評分增高，SIBO患病率逐漸增高。SIBO的出現(xiàn)于肝硬化嚴重程度相關(guān)，提示對于肝硬化患者進行SIBO評估有著一定的臨床意義,對預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生有著指導(dǎo)意義。

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（收稿：2015-10-27）

（本文編輯：陳從新）

Sm all intestinal bacterial overgrow th in patients with liver cirrhosis

Wei Xinpeng，Han jiao、Gao Xiao，Yang li、Ma Yingjie.Department of Gastroenterology,Digestive Disease Institute，People's Hospital,Zhengzhou450003

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.010

450003鄭州市新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬鄭州人民醫(yī)院消化科/鄭州市消化疾病研究所

魏新朋，男，28歲，新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院2013級碩士研究生。研究方向：腸道微生態(tài)與消化道疾病

馬英杰，E-mail：mayingjie19@sina.com