人參“大補元氣”中醫(yī)及生物學內(nèi)涵研究＊

孫立偉，李香艷，趙大慶＊＊

（1.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中醫(yī)藥研究中心 長春 130021；北華大學化學與生物學院 吉林省中藥生物技術創(chuàng)新中心 吉林 132013；2.長春中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥與生物工程研究開發(fā)中心 長春 130117）

人參“大補元氣”中醫(yī)及生物學內(nèi)涵研究＊

孫立偉1，李香艷2，趙大慶2＊＊

（1.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院中醫(yī)藥研究中心 長春 130021；北華大學化學與生物學院 吉林省中藥生物技術創(chuàng)新中心 吉林 132013；2.長春中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥與生物工程研究開發(fā)中心 長春 130117）

人參是“百草之王”，能夠大補元氣、回陽救逆，且作為治療虛勞補益第一要藥應用至今，然而其“大補元氣”的物質(zhì)基礎和作用機制尚不明確。雖然，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷、多糖等具有抗疲勞、增強免疫力、抗衰老、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化等多種藥理作用，但其現(xiàn)代藥理作用與傳統(tǒng)功效的內(nèi)在聯(lián)系還不清楚，且缺乏科學的闡釋。本文結(jié)合相關研究工作，對人參傳統(tǒng)功效的中醫(yī)學內(nèi)涵及應用、現(xiàn)代研究進展及展望進行了概述，以期為更深入研究人參傳統(tǒng)功效的科學內(nèi)涵及詮釋其臨床藥效機制提供參考。

人參 補氣 氣虛 元氣 藥理作用

人參為五加科多年生植物人參Panax ginseng C.A. Mey.的干燥根和根莖，是古今臨床應用最廣泛的補虛藥，具有“百草之王”的美譽。根據(jù)2015版《中華人民共和國藥典》的記載：“人參性味甘、微苦、微溫；具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津養(yǎng)血、安神益智功效”[1]。時至今日，人參仍以的“大補元氣”功效應用于臨床?，F(xiàn)代研究主要采用“天然藥物化學”或“西藥”模式，對人參皂苷、多糖等單一有效成分進行抗疲勞、增強免疫力、抗衰老、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化等生物學功效及作用機制等方面的研究，但是人參中起到補元氣作用的藥效物質(zhì)基礎及其作用途徑、作用機制并不清楚。對人參“大補元氣”相關的中醫(yī)理論還缺乏系統(tǒng)的生物學基礎研究，這不利于人參在醫(yī)藥和健康領域的應用和走向國際化。因此，全面詮釋人參“大補元氣”的科學內(nèi)涵具有十分重要的意義。本文綜述了人參功效的中醫(yī)學理論、現(xiàn)代研究的相關文獻以及本課題組對大補元氣研究的探索，以期為更深入研究人參傳統(tǒng)功效的科學內(nèi)涵及闡明其臨床藥效機制提供參考價值。

1 人參“大補元氣”中醫(yī)學內(nèi)涵研究

“大補元氣”被認為是人參的傳統(tǒng)功效，并一直沿用至今。《傷寒大全》中的獨參湯單用一味人參，主治氣虛氣脫，癥見脈微欲絕，或婦人血崩，產(chǎn)后失血過多的昏厥等，曾是中國古代搶救急危重癥患者的重要方劑[2]。《內(nèi)外傷辨惑論》中記載的生脈散，是人參與麥冬、五味子配伍使用，具有益氣斂汗、養(yǎng)陰生脈的作用，癥見熱傷元氣，氣虛而氣短倦怠，口渴多汗，肺虛而咳或病危脈絕等危證?！逗蛣┚址健分杏涊d四君子湯，為人參配茯苓、白術、甘草，具有甘溫益氣、健脾養(yǎng)胃之作用，癥見久病虛弱、氣短、肢困乏力、食少不化、言語輕微、脈沉無力等?！稘健分械娜藚⒑覝侨藚⑴浜?、生姜，主治肺腎虛寒，癥見喘嗽不能睡臥，久不愈者?！蹲C治準繩》中記載的養(yǎng)心湯，用人參配伍黃芪、炙甘草、茯苓、茯神、當歸、川芎、柏子仁、酸棗仁、遠志、五味子和肉桂，主治心氣虛、元氣虧損、心中無源、極度衰竭、氣虛欲脫，癥見心悸氣短，活動時加重、脈細弱或結(jié)代，并有面色恍白、神疲乏力、自汗、舌淡苔白等癥[3]。目前，在臨床上人參“大補元氣”之功效在組方中是重中之重，應用于治療元氣虛損性疾病已取得了良好療效。如臨床上，參麥注射液、參松養(yǎng)心膠囊等通過人參補元氣、強心復脈的功效來治療各類心血管疾病[4，5]。此外，人參健脾丸具有抗疲勞和輔助治療脾肺氣虛型慢性阻塞型肺病的功效[6]。

根據(jù)中醫(yī)理論，早期認為人參歸脾肺心經(jīng)，通過補益脾、肺、心之氣，充足后天之精進而充養(yǎng)先天之精。近年研究發(fā)現(xiàn)，人參還能調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、提高機體免疫力和性機能、延緩衰老，為人參入腎經(jīng)提供了依據(jù)[7]。2015版藥典也明確說明，人參歸脾肺心腎經(jīng)。因此，現(xiàn)代中醫(yī)認為人參實為通過補脾、肺、心與腎之氣，充足滋補后天之精，起到“大補元氣”的作用。但是，中醫(yī)理論對人參“大補元氣”的內(nèi)涵的這些詮釋，還未能從現(xiàn)代分子藥理學角度進行分析驗證，不利于對其臨床功效應用推廣。因此，以中醫(yī)的宏觀、整體思維模式與現(xiàn)代醫(yī)學微觀、精細的邏輯理論有機結(jié)合，將是探索和研究人參傳統(tǒng)功效科學內(nèi)涵的可行方法和思路。

2 人參“大補元氣”現(xiàn)代生物學功效及機制研究

目前，人參現(xiàn)代研究主要針對其有效成分及發(fā)揮各種生物功效的作用機制方面展開，已經(jīng)分離鑒定的有效成分有皂苷、多糖、蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、有機酸及酯、揮發(fā)油、維生素和微量元素等[8，9]。大量報道已證實人參具有多種藥理學功能，廣泛應用于心腦血管疾病、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、高血壓、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征等疾病的治療。

另外，現(xiàn)代的人參研究主要集中在細胞和動物水平上，對人參單一活性成分的生物學功能探討，脫離了中醫(yī)整體觀的指導并且未能闡明中藥系統(tǒng)發(fā)揮功效的作用機理。此外，中醫(yī)證候模型在動物體內(nèi)難以復制和判斷。也就是說，現(xiàn)有的人參研究從方法學上就存在著先天缺陷。因此，采用人體試驗的方式對人參“大補元氣”傳統(tǒng)功效進行研究更能詮釋其物質(zhì)基礎和分子機制。

2.1 抗疲勞作用

中醫(yī)認為，脾為后天之本，氣血生化之源，脾主四肢肌肉?！捌⑻摗被颊咂⑦\化失常，出現(xiàn)營養(yǎng)障礙，可表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、消瘦、營養(yǎng)不良、四肢無力，抗應激能力下降[10]；疲勞乏力是脾氣虛的經(jīng)典表現(xiàn)。大量現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷通過增加糖原合成、糖攝取、清除自由基、抗氧化和增加LDH活性等多條途徑發(fā)揮緩解骨骼肌疲勞的功效[11-13]。對人參多糖的研究發(fā)現(xiàn)，其通過上調(diào)BDNF和β-Catenin的蛋白表達發(fā)揮抗疲勞作用；其中果膠多糖通過減少對細胞膜及線粒體膜的損傷、降低氧化應激和保持血糖濃度的穩(wěn)態(tài)來緩解能源耗竭引起的疲勞[14，15]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，人參蛋白可恢復疲勞骨骼肌細胞的糖攝取能力和糖原合成能力；并通過降低血乳酸值、增加肝糖原和血清尿素氮含量來延長小鼠游泳時間發(fā)揮抗疲勞作用[16]。同時還發(fā)現(xiàn)，人參蛋白可通過AMPK信號通路介導的自我吞噬作用，來調(diào)控糖代謝進而提高骨骼肌細胞的收縮能力。更為重要的是，本課題組根據(jù)人體服用人參實驗發(fā)現(xiàn)，其可提高紅細胞內(nèi)的ATP含量及血紅蛋白的載氧能力，進而提高機體能量代謝水平，實現(xiàn)補能量、補動力的功效。然而，目前仍缺乏將脾氣虛、疲勞和人參功效三者有機結(jié)合的深入研究。

2.2 增強免疫功能

中醫(yī)認為氣虛時機體抵抗疾病的能力不足，其免疫功能低下，而人參是補氣虛之良藥?，F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，人參總皂苷顯著增加免疫抑制小鼠的胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)，并提高單核巨噬細胞的吞噬活性和血清溶血素水平發(fā)揮提高免疫功能[17]。人參莖葉多糖可增加小鼠脾臟和胸腺的重量，促進T、B淋巴細胞增殖來增強免疫[18]。本課題組的實驗結(jié)果表明，人參蛋白促進淋巴細胞的增殖及免疫因子的分泌，起到增強免疫力的作用[19]。但目前人參如何增強免疫功能的分子機制仍不清楚，在人體、動物和細胞水平上值得開展人參及復方提高免疫功能的相關研究。

2.3 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

大量研究表明，人參具有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和對神經(jīng)元具有保護作用。人參皂苷Rb1通過清除腦缺血和再灌注損傷產(chǎn)生的過多自由基來保護海馬神經(jīng)元免受致死性缺血所致的損傷[20]。人參皂苷Rg1通過NF-κB、胰島素樣生長因子受體-I和雌激素受體通路[21，22]或通過影響淀粉樣蛋白Aβ的生成和代謝過程[23，24]發(fā)揮對神經(jīng)元的保護作用。對人參多糖的研究發(fā)現(xiàn)，人參粗多糖提取物具有改善Aβ25-35誘導的老年癡呆大鼠的記憶障礙而發(fā)揮治療老年癡呆的作用[25]。此外，人參蛋白通過活化PI3K/Akt信號通路改善阿爾茲海默病模型小鼠的記憶力[26]。人參作為一種典型的增加機體非特異性抵抗能力的適應原，其作用與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)重要組成部分“下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)”有關[27-29]。也有研究報道，人參皂苷增加腦干多巴胺和去甲腎上腺素的濃度直接刺激下丘腦室旁核；同時下丘腦室旁核神經(jīng)元與藍斑-腎上腺素交感系統(tǒng)形成反饋通路[30，31]。課題組研究發(fā)現(xiàn)，志愿者服用人參可以提高下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)相關激素的水平，與之前的報道一致。同時中醫(yī)報道稱，氣虛證時人體的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)生異常變化[32，33]。綜上，這些研究結(jié)果提示人參發(fā)揮大補元氣功效可能與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡功能密切相關，值得進一步研究驗證。

2.4 對心血管系統(tǒng)的保護作用

從中醫(yī)學的角度分析，心氣虛則無力推動血液運行，臟腑功能漸漸衰竭；血脈瘀滯，久而聚濕成痰；是心衰的根本。目前臨床研究發(fā)現(xiàn)，獨參湯、四君子湯等在治療氣虛型慢性心力衰竭時表現(xiàn)出良好的治療效果，這是人參發(fā)揮復脈固脫功效的表現(xiàn)[34，35]。大量現(xiàn)代研究表明，人參總皂苷及單體通過提高過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferators-Activated Receptor，PPAR）的 表 達、PI3K/Akt和NO信號通路、抗氧化應激和抗凋亡作用等維持細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)和促進血管生成等作用；從而減少心肌梗死面積、發(fā)揮對急性心肌缺血性損傷的保護作用[36-38]；也通過上調(diào)CYP450氧化酶的表達水平和下調(diào)其羥氧化酶的表達水平來促進心肌細胞釋放內(nèi)源性物質(zhì)利鈉肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP），進而舒張血管，抑制心肌肥大，減緩心室重構，發(fā)揮著重要的代償作用[39]。目前，本課題組建立了誘發(fā)心臟疾病的危險因素-脂質(zhì)代謝紊亂及動脈粥樣硬化斑塊模型，實驗發(fā)現(xiàn)人參活性成分及其復方可以降低游離脂肪酸、氧化低密度脂蛋白誘導甘油三酯和膽固醇水平，并通過預防其對血管內(nèi)皮細胞損傷發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。對此，盡管已有一些相關報道，但仍未能完全闡釋人參對心血管系統(tǒng)發(fā)揮保護作用的物質(zhì)基礎和分子機制，而這方面的探索是闡明人參治療心氣虛證的重要支撐。

2.5 抗腫瘤作用

大量研究報道，人參皂苷化合物K （Compound K）具有多種抗腫瘤的作用如對肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等[40-42]，通過NF-κB、ERK1/2、Akt、COX-2、TGF-β、Rb、ATM/p53-p21等信號分子發(fā)揮誘導癌細胞凋亡、促進細胞周期阻滯和抑制血管生成等作用[43，44]。人參皂苷Rg3具有廣譜的抑制腫瘤作用。體內(nèi)外研究表明，Rg3對乳腺癌、肺腺癌、視網(wǎng)膜母細胞瘤和結(jié)腸癌細胞等均有明顯的抑制增殖作用，從而延緩腫瘤生長[45-47]。人參多糖抑制DNA的合成，使細胞增殖停滯[48]或通過增強p53基因的表達阻止腫瘤細胞的增殖[49]。本課題組研究也發(fā)現(xiàn)，Compound K與臨床上應用的一類化療藥物協(xié)同治療急性髓性白血病，有較好的作用。根據(jù)中醫(yī)理論，氣虛會導致調(diào)整陰陽平衡的能力下降、產(chǎn)生腫瘤；但是，人參如何通過補氣治療腫瘤的分子機制尚不清楚，這是值得深入探討的課題。

2.6 延緩衰老

中醫(yī)認為人到老年以后，氣血漸虛，全身臟腑逐漸衰退，人參能夠通過補脾氣、肺氣、腎氣等改善機體功能，抵抗外邪入侵來發(fā)揮延年益壽的作用?，F(xiàn)代實驗表明，人參皂苷Rg1通過多種信號通路如Wnt/ β-Catenin、SIRT6-NF-κB、PI3K/Akt和 p19(Arf)-p53-p21(Cip/Waf1)發(fā)揮抗氧化、抗炎作用來保護衰老小鼠造血干細胞功能和改善中年小鼠的記憶力[50-54]。Rb1通過調(diào)控內(nèi)皮一氧化氮合酶途徑、促進膠原蛋白的合成或激活sirtuin-1信號通路等緩解過氧化氫誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞衰老[55-57]。研究還發(fā)現(xiàn)，酶修飾的人參提取物和皂苷F2通過調(diào)控前膠原蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶1的表達來抑制UVB誘導的人皮膚成纖維母細胞的老化[58]。課題組實驗發(fā)現(xiàn)，人參活性組分可以抑制黑色素瘤細胞內(nèi)黑色素的生成，具有預防皮膚光老化的功效，其作用可能與細胞自我吞噬作用相關。所以，利用現(xiàn)代生物學方法系統(tǒng)闡述人參抗衰老作用的中醫(yī)內(nèi)涵和分子機制十分重要，這將有利于提升人民健康水平和延長壽命。

3 展望

運用基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學和分子生物學等技術，在細胞、動物和人體水平上，深入開展人參“大補元氣”傳統(tǒng)功效研究、人參方劑發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎研究，以及分子網(wǎng)絡機制的系統(tǒng)研究，是未來的主要研究方向。我們相信，對人參科學內(nèi)涵的深入詮釋，將有利于其臨床應用和產(chǎn)品科技含量的提升及國際化進程，同時也將為其它中藥材研究

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致謝：感謝張伯禮院士對本課題組人參人體試驗研究給予的指導！

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A Research on the Effects of Reinforcing Vital Energy of Panax Ginseng Based on Traditional and Modern Studies

Sun Liwei1, Li Xiangyan2, Zhao Daqing2
(1.Research and Development Center of Traditional Chinese Medicine, The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130021, China; Technology Innovation Center for Traditional Chinese Medicine Biotechnology, College of Chemistry and Biology, Beihua University, Jilin 132013, China; 2 . Center of Chinese Medicine and Bio-Engineering Research and Development, Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130117, China)

Panax ginseng, as the king of herbs with a long medicinal history, has a potential role of reinforcing vital energy and rescuing the dying applied to the treatment of consumptive disease as the first-choice drug.However, it is still unclear about therapeutic basis and mechanism of Panax ginseng on reinforcing vital energy. Present studies showed that chemical components of Panax ginseng, such as ginsenosides and polysaccharides, were identified with a wide variety of pharmacological activities, including anti-fatigue, immunological enhancement, anti-aging, anti-cancer and anti-atherosclerotic effects. Yet the inherent relationships of classical and biological functions of Panax ginseng remained to be clarified. Based on previous studies, Chinese medical basis, modern research progress and future research directions of biological activities of Panax ginseng were summarized to uncover the therapeutic basis behind the classical functions of ginseng and provide a reference for the explaination of its clinical efficacy.

Panax ginseng, reinforcing vital energy, qi deficiency, vitality, pharmacological effects

10.11842/wst.2016.11.021

R931.6

A

（責任編輯：馬雅靜，責任譯審：朱黎婷）

2016-11-09

修回日期：2016-11-20

＊ 科學技術部國家“十二五”支撐計劃項目（2012BAI29B05）：中藥生物轉(zhuǎn)技術及中藥蛋白質(zhì)產(chǎn)品開發(fā)關鍵技術研究，負責人：趙大慶；國家自然基金委面上項目（81274038）：具有促進細胞生長活性的人參蛋白分離純化及其作用機制研究，負責人：趙大慶。

＊＊ 通訊作者：趙大慶，教授，博士生導師，主要研究方向：人參等中藥材大品種研究以及中藥新藥發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制。