基于黃芪湯益氣效應(yīng)解析代償期乙肝肝硬化的“虛損”病機(jī)理論＊

張 華，劉 平,2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院/上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所/肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家中醫(yī)藥管理局慢性肝病虛損重點(diǎn)研究室/上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院 上海 201203）

中藥研究

基于黃芪湯益氣效應(yīng)解析代償期乙肝肝硬化的“虛損”病機(jī)理論＊

張 華1，劉 平1,2＊＊

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院/上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所/肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家中醫(yī)藥管理局慢性肝病虛損重點(diǎn)研究室/上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院 上海 201203）

中醫(yī)病因病機(jī)理論的繼承與創(chuàng)新是中醫(yī)準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)疾病、提高中醫(yī)藥臨床療效、引領(lǐng)中醫(yī)學(xué)術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵基礎(chǔ)理論問(wèn)題?；谡n題組前期對(duì)肝硬化“虛損生積”病機(jī)認(rèn)識(shí)以及從方劑效應(yīng)探析中醫(yī)病機(jī)理論病理特點(diǎn)的研究思路，以黃芪湯為載體開展的系統(tǒng)基礎(chǔ)與臨床研究發(fā)現(xiàn)，“益氣補(bǔ)虛”黃芪湯可顯著改善代償期乙肝肝硬化的肝組織學(xué)病理變化，減輕肝細(xì)胞壞死，改善肝細(xì)胞功能，促進(jìn)早期肝硬化組織學(xué)的逆轉(zhuǎn)。黃芪與甘草協(xié)同增效的作用機(jī)制在于抑制促纖維化因子——轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（Transforming Growth Factor，TGF）β1生成及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制肝星狀細(xì)胞的活化及細(xì)胞外基質(zhì)的生成。本文為乙肝肝硬化等慢性肝病的虛損病機(jī)理論提供了臨床及實(shí)驗(yàn)依據(jù)，深化和豐富了中醫(yī)對(duì)肝硬化虛損病機(jī)中氣虛為先的認(rèn)識(shí)；提示氣虛與細(xì)胞形質(zhì)轉(zhuǎn)化及其功能的病變有關(guān)，為進(jìn)一步深入研究、提高中醫(yī)藥治療慢性肝病的臨床療效提供了治法理論基礎(chǔ)與臨床實(shí)踐依據(jù)。

肝硬化 病因病機(jī) 虛損 黃芪湯 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1

深入探討病因病機(jī)理論，對(duì)正確認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展、提高中醫(yī)藥臨床療效具有重要意義。中醫(yī)對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)來(lái)自于對(duì)臨床典型證候表現(xiàn)的分析，但又不等同于對(duì)疾病癥狀、體征等表象進(jìn)行聚類的證候分類研究。病因病機(jī)反映疾病的本質(zhì)與演變規(guī)律，即透過(guò)表象變化探求疾病本質(zhì)。隨著社會(huì)發(fā)展及疾病譜的改變，對(duì)疾病的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)也需不斷深化[1]。

慢性乙型肝炎肝硬化是中國(guó)常見慢性肝病的主要死亡原因之一，其治療尤其肝組織學(xué)的改善仍是一醫(yī)學(xué)難題，中醫(yī)藥治療有特色優(yōu)勢(shì)。本文通過(guò)對(duì)益氣補(bǔ)虛的黃芪湯防治乙肝肝硬化的效應(yīng)基礎(chǔ)分析，為提高中醫(yī)對(duì)代償期肝硬化虛損病機(jī)的認(rèn)識(shí)提供部分病理學(xué)基礎(chǔ)。

1 中醫(yī)對(duì)肝硬化病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)與發(fā)展

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝硬化屬“積證”范疇。積為臟病、屬血分，病程長(zhǎng)、病情重，且腹塊有形，痛有定處。故既往中醫(yī)對(duì)慢性肝炎肝硬化的病機(jī)認(rèn)識(shí)主要集中在血瘀阻絡(luò)上?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》認(rèn)為：“一般常用活血化瘀為主”，《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》指出：“病在血分，以活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為基本治法，重在活血”。有關(guān)“積”的病機(jī)論述首見于《內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·百病始生》曰：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也……若內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊(yùn)裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”。《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》曰：“勇者氣行則已，怯者著而成病”，提出了“溫氣不行，凝血蘊(yùn)裹而不散”的病機(jī)理論。

1.1 臨床流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝炎后肝硬化的基本病機(jī)為氣虛血瘀

本課題組多年來(lái)致力于以信息系統(tǒng)視角研究復(fù)雜的中醫(yī)證候及病機(jī)理論。分別采用系統(tǒng)聚類、主成分分析、逐步判別及方差分析等多元統(tǒng)計(jì)方法探討了肝炎后肝硬化中醫(yī)證候的分類特征及規(guī)律[2-4]。本課題組對(duì)系統(tǒng)采集的900例確診為肝炎后肝硬化患者基本信息，通過(guò)因子分析（二次公因子提?。┘皟呻A段聚類分析、特征提取和規(guī)律探索，發(fā)現(xiàn)乏力、脾大、納差、脅痛、腹脹、齒衄、蜘蛛痣、肝掌、脈弦（表達(dá)頻數(shù)40.00%-77.11%）等信息是與肝炎后肝硬化疾病相關(guān)的共性“因子”，具備“氣虛血瘀”病機(jī)的基本特征，是肝硬化的“共性病機(jī)”。明確濕熱內(nèi)蘊(yùn)與肝腎陰虛是肝硬化的主要證病機(jī)。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)了具有組合特征的與臨床實(shí)際基本吻合的證候信息[5]。

1.2 結(jié)合文獻(xiàn)研究及近現(xiàn)代名中醫(yī)認(rèn)識(shí)，提出肝硬化“虛損生積”的病機(jī)新理論

肝硬化以肝臟組織結(jié)構(gòu)的損傷變性為基本特點(diǎn)。其微觀上表現(xiàn)為：肝細(xì)胞壞死、減少，大量纖維組織增生、假小葉與結(jié)節(jié)的形成；宏觀上表現(xiàn)為：肝臟體積萎縮、硬化及血液循環(huán)異常等。以上表現(xiàn)提示肝硬化是以形質(zhì)損傷與瘀血阻絡(luò)為病機(jī)特點(diǎn)的癥積病癥的典型代表。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》首次提出虛損致積的基本觀點(diǎn)?！端貑?wèn)·邪客》曰：“是故虛邪之中人也，始于皮膚……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積”?；诟斡不L(zhǎng)期的中醫(yī)診療實(shí)踐，關(guān)幼波老中醫(yī)指出：由于氣虛血滯，以致瘀血滯留，著而不去，凝血與痰濕蘊(yùn)結(jié)，阻滯血絡(luò)則成痞塊（肝脾腫大），進(jìn)而凝縮堅(jiān)硬，推之不移，若脈道受阻則絡(luò)脈怒張，青筋暴露（腹壁或食道靜脈曲張）。因此，氣虛血滯為肝硬化之本，而濕毒熱邪，稽留血分是為標(biāo)[6]。名老中醫(yī)劉樹農(nóng)則認(rèn)為：肝硬變先由肝臟正氣虧虛（主要是肝陰不足），肝炎病毒（濕熱之邪）乘虛入侵，留而不去，造成了血行不利，脈絡(luò)瘀阻，導(dǎo)致肝臟實(shí)質(zhì)逐漸損壞[7]。以上論述均從不同側(cè)面揭示了“虛損”（主要表現(xiàn)在氣虛和肝腎陰精虛損兩個(gè)方面）在肝硬化“癥積”病癥形成過(guò)程中的重要意義。

1.3 基于慢乙肝和代償期肝硬化患者的臨床證候演變規(guī)律解析中醫(yī)病機(jī)理論

本課題組運(yùn)用計(jì)算機(jī)自動(dòng)識(shí)別系統(tǒng)，對(duì)經(jīng)活檢肝組織病理學(xué)診斷的111例慢乙肝和100例代償期肝硬化患者的臨床表征信息辨證分析發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀證和肝膽濕熱證的表達(dá)頻率在兩組間無(wú)顯著性差異，但以氣虛血瘀證的表達(dá)率為高，在慢乙肝組和肝硬化組間分別達(dá)32.4%及32.0%。慢乙肝患者以肝郁脾虛證為多見（11.7%，而肝硬化組為2%），肝硬化患者則以肝腎陰虛證候表達(dá)率為高（34.2%，而慢乙肝組為17.1%）。這些數(shù)據(jù)表明濕熱病邪耗氣傷陰，氣虛血瘀是慢性乙型肝炎肝纖維化向肝硬化演變的基礎(chǔ)病機(jī)；進(jìn)展到肝硬化期，則以肝腎陰虛為主要病機(jī)，論證了肝硬化基本病機(jī)中的虛損是以“精氣虛損”為主的認(rèn)識(shí)。

運(yùn)用相似度夾角余弦法[8]分析慢乙肝和肝硬化患者5種證和生物學(xué)指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)貫穿慢乙肝和肝硬化兩個(gè)病理階段的氣虛血瘀證，均與肝組織匯管區(qū)炎癥及肝纖維化分期密切相關(guān)（相似度系數(shù)均＞0.6）。但慢乙肝的炎癥活動(dòng)度（小葉內(nèi)炎癥）和肝細(xì)胞壞死（碎屑狀壞死，PN）與肝膽濕熱具有較高的相似度；而肝硬化期肝細(xì)胞壞死（PN）及炎性病變則與肝腎陰虛的關(guān)系更為密切。這一比較研究結(jié)果表明，肝細(xì)胞壞死、肝組織炎性損傷是肝硬化“虛損”病機(jī)的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。

綜上，基于臨床流行病學(xué)調(diào)查，慢乙肝和肝硬化的證候病機(jī)比較及其與病理學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析，結(jié)合對(duì)肝硬化癥積病機(jī)的系統(tǒng)文獻(xiàn)整理及近現(xiàn)代名中醫(yī)對(duì)肝硬化病機(jī)理論的認(rèn)識(shí)，明確氣虛血瘀是慢性乙型肝炎發(fā)展為肝硬化的基本病機(jī)。肝腎陰虛、濕熱之邪留戀及血脈瘀阻，為肝硬化所共有的3個(gè)基本因素。肝細(xì)胞的變性壞死、肝組織炎性損傷是肝硬化發(fā)生及演變發(fā)展的病理基礎(chǔ)。從而提出肝硬化“虛損生積”的病機(jī)本質(zhì)是肝臟形質(zhì)損傷，陰精虧損，無(wú)以化氣為用，以致氣血不行，凝血蘊(yùn)里不散而成積。治療上當(dāng)益精補(bǔ)虛、活血化瘀，促進(jìn)精氣來(lái)復(fù)，修復(fù)其形質(zhì)損傷[9]。確證在疾病早期，應(yīng)亟早采用益氣補(bǔ)虛治本之法干預(yù)，以有效阻斷肝硬化的進(jìn)一步發(fā)展。

2 以黃芪湯為載體的補(bǔ)虛效應(yīng)基礎(chǔ)研究，為肝硬化虛損病機(jī)理論提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)

基于肝硬化“氣虛血瘀”基本病機(jī)及“肝腎陰虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)”主要證病機(jī)，課題組遵循方證相應(yīng)的基本原則，采用“病-方-效-證”結(jié)合的綜合研究設(shè)計(jì)思路，以益氣的黃芪湯、祛瘀的下瘀血湯、滋腎養(yǎng)肝的一貫煎及清熱利濕的茵陳蒿湯4個(gè)具有代表性的古典方劑干預(yù)治療國(guó)際上常用的四氯化碳（CCl4）、二甲基亞硝胺（DMN）、膽管結(jié)扎（BDL）及豬血清免疫損傷等4種不同方法制備的大鼠肝硬化模型進(jìn)行比較研究，以肝臟組織病理學(xué)、肝功能等評(píng)價(jià)不同功效方劑的干預(yù)治療效應(yīng)。發(fā)現(xiàn)黃芪湯對(duì)3種（CCl4、DMN及BDL）模型均有作用，充分顯示了益氣補(bǔ)虛對(duì)肝硬化的共性效應(yīng)[10]。

黃芪湯，又名黃芪六一湯。始載于《和劑局方》，由黃芪和甘草組成；治療諸虛不足，肢體勞倦，心中煩悸，唇口干渴，食少面黃。該方重用黃芪為君，輔以甘草，具有益氣補(bǔ)虛損之功，歷來(lái)或被單獨(dú)應(yīng)用，或取其藥對(duì)組合應(yīng)用于復(fù)方之中?！夺t(yī)方集解》認(rèn)為“黃芪配甘草，大能生血”，提示該二藥配伍的重要意義。

2.1 黃芪湯的關(guān)鍵作用環(huán)節(jié)是抑制TGF-β1生成，從而抑制肝內(nèi)細(xì)胞異常轉(zhuǎn)分化、肝細(xì)胞凋亡

肝硬化的發(fā)病機(jī)制是各種因素導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，發(fā)生變性壞死，進(jìn)而肝細(xì)胞再生和纖維結(jié)締組織增生，形成肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化。肝內(nèi)血管新生及其假小葉形成是肝硬化重要的形態(tài)特點(diǎn)，而TGF-β1信號(hào)通路的活化——肝星狀細(xì)胞（Hepatic Stellate Cell，HSC）轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞及其細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）代謝紊亂，則是其形成的核心的病理環(huán)節(jié)。針對(duì)此關(guān)鍵機(jī)制為靶標(biāo)的研究是治療學(xué)研究的焦點(diǎn)。

TGF-β1是纖維化發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）是抗纖維化的細(xì)胞因子。課題組在明確藥效的基礎(chǔ)上，深入研究益氣補(bǔ)虛方藥防治肝硬化的細(xì)胞分子作用機(jī)制。發(fā)現(xiàn)黃芪湯可顯著抑制BDL、DMN兩種動(dòng)物模型肝硬化的發(fā)展，其主要作用機(jī)制在于抑制TGF-β1的基因與蛋白的表達(dá)，提高HGF的蛋白表達(dá)，從而抑制HSC的活化以及肝內(nèi)膽管細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，抑制膠原等ECM的生成[11]。此外，黃芪湯可抑制大鼠肝硬化肝組織TGF-β1表達(dá)及其Smads轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1（Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinases 1，TIMP1）與基質(zhì)金屬蛋白酶2（Matrix Metalloproteinases 2，MMP2）蛋白量及其活性；能顯著上調(diào)肝組織Prdx6、Hsp70蛋白及CAT活性，降低L-FABP14蛋白表達(dá)；基因芯片分析結(jié)果顯示，黃芪湯抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-Smooth Muscle Actin，α-SMA，HSC活化的指標(biāo)）表達(dá)的作用機(jī)制在于顯著下調(diào)肌動(dòng)蛋白合成相關(guān)基因（PDZ和LIM domain 3）的表達(dá)[12,13]。從而證實(shí)益氣補(bǔ)虛損之法確可從源頭上阻抑肝硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 黃芪湯的主要效應(yīng)物質(zhì)及有效組分配伍的協(xié)同效應(yīng)及其關(guān)鍵機(jī)制是抑制TGF-β1信號(hào)通路

從方劑的藥效學(xué)追蹤及組分/成分（黃芪總皂苷、總黃酮，甘草酸，甘草總苷）的均勻設(shè)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪湯的主要效應(yīng)組分是黃芪總皂苷（Total Astragalus Saponin，AST）與 甘 草 酸（Glycyrrhizic Acid，GA）[14]。而黃芪湯人體藥代動(dòng)力學(xué)亦證實(shí)，黃芪湯吸收入血的主要化學(xué)成分是黃芪皂苷、黃酮以及GA。AST與GA抗肝纖維化的協(xié)同增效作用與其干預(yù)TGF-β1/Smads信號(hào)通路有關(guān)。AST與GA聯(lián)用，能顯著抑制BDL和DMN模型大鼠肝組織炎癥和膠原沉積，降低肝組織羥脯氨酸（Hyp）含量，能顯著減少α-SMA蛋白表達(dá)，抑制JS-1細(xì)胞的增殖及α-SMA、ColⅠmRNA及蛋白表達(dá)，且具有協(xié)同增效作用[15]。以上表明黃芪湯益氣效應(yīng)是在針對(duì)肝纖維化形成與發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。

論治效應(yīng)是中醫(yī)病機(jī)理論科學(xué)論證、整體還原的主要途徑。結(jié)合現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)，通過(guò)顯效方劑相應(yīng)模型病理變化與方劑效應(yīng)機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)肝硬化虛損病機(jī)中氣虛的的主要病理特征，即HSC的活化（或逆分化）及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞向肌成纖維樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化（肝內(nèi)細(xì)胞表型與功能的病理性改變）。而膠原纖維過(guò)度增生以及血管異常生成的結(jié)局則為血瘀的主要病理變化。初步解析了“虛損生積”（虛損為積之本，血瘀為積之標(biāo)）的病機(jī)理論內(nèi)涵，部分實(shí)現(xiàn)中醫(yī)病機(jī)理論與現(xiàn)代病理生物學(xué)概念的溝通。

3 基于黃芪湯補(bǔ)虛效應(yīng)的肝硬化虛損病機(jī)的臨床治療實(shí)踐

對(duì)于積證，《黃帝內(nèi)經(jīng)》首次提出固本驅(qū)邪的基本治療原則。如《素問(wèn)·論治第十三》曰：“有故無(wú)殞亦無(wú)殞，大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過(guò)者死”。其中認(rèn)為治療癥積病的首要原則是固護(hù)正氣，謹(jǐn)慎循序的施行驅(qū)邪攻逐之法，并首創(chuàng)“形不足者，溫之以氣；精不足者，補(bǔ)之以味”的治療虛損基本大法?！峨y經(jīng)》首次提出了五臟虛損的基本治則，曰：“謂損其肺者益其氣……損其肝者緩其中；損其腎者益其精”。對(duì)后世虛損辨治有著極深的影響，至今仍指導(dǎo)著臨床。

氣虛反映了機(jī)體全身抵御疾病能力的下降，從而各種病邪容易內(nèi)損機(jī)體，致機(jī)體形質(zhì)損傷。同時(shí)，精氣虛損，氣血不行，凝血蘊(yùn)里而不散，積乃成焉。黃芪湯有補(bǔ)中益氣，緩中生津之功，對(duì)于虛損的諸多病癥都有療效?；谇笆龈斡不摀p的病理基礎(chǔ)是以氣虛為先，課題組開展了以黃芪湯為載體的“以效證因”的臨床研究。

3.1 益氣補(bǔ)虛的黃芪湯可顯著改善肝硬化肝組織學(xué)變化

本課題組通過(guò)對(duì)112例乙肝后肝硬化患者48周臨床觀察結(jié)果表明，益氣補(bǔ)虛的黃芪湯可抑制肝硬化肝細(xì)胞壞死，對(duì)肝硬化肝組織的改善率達(dá)53.6%。其具體表現(xiàn)為黃芪湯可減輕肝組織碎屑狀壞死，有效率為57.1%，可抑制匯管區(qū)炎癥，改善率達(dá)71.4%，而扶正化瘀片分別為47.4%和61.4%。兩組間無(wú)顯著性差異。這表明單用益氣補(bǔ)虛方藥即可有效逆轉(zhuǎn)早期肝硬化。

3.2 臨床表征信息分析，發(fā)現(xiàn)黃芪湯可以顯著改善肝硬化患者乏力等氣虛的臨床表現(xiàn)

對(duì)中醫(yī)四診信息（即通過(guò)中醫(yī)證候量表采集）進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析，以中醫(yī)證候量表評(píng)分下降率＊＊ 痊愈：治療后癥狀與體征積分減少≥95%；顯效：70%≤積分減少＜95%；有效：30%≤積分減少＜70%；無(wú)效：積分減少＜30%。評(píng)價(jià)黃芪湯對(duì)患者臨床癥狀改善情況。結(jié)果示黃芪湯治療的愈顯率（痊愈+顯效）為43.3%，有效率為83.3%，與扶正化瘀片（分別為56.4%與85.5%）相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。具體分析其對(duì)疾病癥狀的改善率，與治療前比，黃芪湯可顯著改善乏力（58% vs. 28%）、面晦暗（74% vs. 49%）、面萎黃（55% vs. 31%）等氣虛的臨床表現(xiàn)。

綜上，遵循“審證求因、審因論治、以效證因”的中醫(yī)研究思維方法，采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)虛的黃芪湯可顯著改善肝硬化患者肝組織炎癥壞死，促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，從治療效應(yīng)上，為肝硬化虛損病機(jī)理論提供了證據(jù)。初步確立了“益氣生精、補(bǔ)益虛損”這一治療肝硬化的治本之法。

4 總結(jié)與展望

本文基于黃芪湯治療代償期肝硬化的臨床實(shí)踐，并結(jié)合文獻(xiàn)、流行病學(xué)調(diào)查及體內(nèi)外效應(yīng)機(jī)制研究，從3個(gè)方面系統(tǒng)探討了肝硬化“虛損”病機(jī)中精氣虧虛，氣虛為先的病機(jī)理論。

首先，基于臨床流行病學(xué)調(diào)查及文獻(xiàn)整理，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化的主要病機(jī)是氣虛血瘀，因而提出肝硬化“虛損生積”的病機(jī)理論。其次，基于論治效應(yīng)及“病-證-方-效”結(jié)合的思維方法。通過(guò)益氣補(bǔ)虛方劑黃芪湯的效應(yīng)機(jī)制，驗(yàn)證了肝硬化氣虛血瘀的基本病機(jī)，并闡釋了其與現(xiàn)代病理生物學(xué)機(jī)制的關(guān)聯(lián)性，即肝脾氣傷（細(xì)胞形質(zhì)改變）為先，HSC活化及肝內(nèi)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)致ECM大量合成、異常沉積（血瘀）；而肝腎陰精虛損（形質(zhì)損傷）表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死、肝竇內(nèi)皮損傷，肝內(nèi)血管新生與改建，形成門脈高壓（瘀血阻絡(luò)），肝組織結(jié)構(gòu)紊亂，肝臟硬化。為肝硬化氣虛血瘀的病機(jī)構(gòu)建了現(xiàn)代病理生物學(xué)依據(jù)。第三，以效證因，發(fā)現(xiàn)益氣補(bǔ)虛的黃芪湯可顯著改善肝組織炎癥壞死，促進(jìn)早期肝硬化的逆轉(zhuǎn)，從治療效應(yīng)為代償期肝硬化虛損病機(jī)中氣虛為先理論提供了證據(jù)。

明代張景岳在論治虛損時(shí)指出“善補(bǔ)氣者，能使氣中生精”，為黃芪湯“益氣生精”，治療“諸虛不足”構(gòu)建了中醫(yī)理論基礎(chǔ)。本課題組以黃芪湯為載體的系列基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果部分揭示了基于療效的乙肝肝硬化虛損的病理生物學(xué)機(jī)制，闡釋了宏觀中醫(yī)病機(jī)與現(xiàn)代微觀病理變化的部分內(nèi)在關(guān)系，開辟有效治療肝纖維化及早期肝硬化的新途徑并明確其主要效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)，突破了中醫(yī)治療肝硬化“重在活血”的局限。

然而，“虛損”的病理基礎(chǔ)是陰陽(yáng)氣血精液的兼挾虧虛，而其病理結(jié)果則是臟腑形質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷。因此，在慢性肝病發(fā)展到肝硬化期及其失代償期，當(dāng)屬以臟腑形質(zhì)傷損(肝積)為主要特點(diǎn)的虛損，其臨床表征以肝腎陰虛證的表達(dá)率最高（34.2%）。宗《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》“陽(yáng)化氣，陰成形”的理論，本文認(rèn)為肝硬化的診治，除了重視氣虛血瘀的共同病機(jī)外，還必須高度重視陰精虧虛在臟腑形質(zhì)結(jié)構(gòu)傷損中的意義。今后除需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本開展益氣補(bǔ)虛法治療肝硬化的臨床研究外，還需進(jìn)一步深化對(duì)肝腎陰虛在肝硬化虛損病機(jī)中的病理基礎(chǔ)及補(bǔ)益肝腎的效應(yīng)機(jī)制認(rèn)識(shí)，以期為肝硬化虛損病機(jī)理論提供更為完整的基礎(chǔ)及臨床證據(jù)，為發(fā)展中醫(yī)病機(jī)理論、提高肝硬化這一難治性疾病的臨床療效做出貢獻(xiàn)。

1 張華,劉平.中醫(yī)病因病機(jī)理論研究的問(wèn)題與思考.中醫(yī)雜志,2012,53(8)：631-634.

2 張琴,劉平,陳慧芬,等.肝炎肝硬化中醫(yī)證候特點(diǎn)的多元分析.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2003,13(2)：69-72.

3 張琴,劉平,陳慧芬,等.肝炎后肝硬化中醫(yī)證候特點(diǎn)的臨床調(diào)查研究.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2003,1(2)：108-112.

4 張琴,張文彤,魏建軍,等.公因子和聚類分析聯(lián)合在肝炎后肝硬化證候分類研究中的應(yīng)用.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào),2005,3(1)：14-18.

5 張琴,劉平,章浩偉,等. 900例肝炎后肝硬化中醫(yī)證候判別模式的研究.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,26(8)：694-697.

6 單書健,陳子華.古今名醫(yī)臨證金鑒·黃疸脅痛臌脹卷.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社,1999：223.

7 劉樹農(nóng).劉樹農(nóng)醫(yī)論選.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社,1987：292.

8 蘇越,王磊,張華,等.肝炎后肝硬化中醫(yī)證候與疾病信息相似度分析.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,29(5)：398-402.

9 譚春雨,劉平.肝硬化“虛損生積”病機(jī)理論溯源及其臨床意義.上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,24(4)：25-28.

10 劉平.“病-證-效”結(jié)合研究的思考與探索.上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2007,21(1)：4-7.

11 Liu C, Wang G, Chen G, et al. Huangqi decoction inhibits apoptosis and fibrosis, but promotes Kupffer Cell activation in dimethylnitro- samineinduced liver fibrosis in rats. BMC Complement Altern Med, 2012, 12(1)：51.

12 仝欣,陳高峰,陸雁,等.基于均勻設(shè)計(jì)分析黃芪湯活性組分抗二甲基亞硝胺大鼠肝纖維化的配合作用.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,31(10)：1389-1393.

13 Du J, Sun M, Liu C, et al. Ingredient of Huangqi decoction retards biliary fibrosis progression by inhibition the activation of transforming growth factor-beta signaling pathway. BMC Complementary Altern Med, 2012, 12：33.

14 都金星,邱冰峰,劉平,等.黃芪湯組分抑制膽汁淤積性肝纖維化大鼠膽管上皮細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)分化的效應(yīng)研究.中華肝臟病雜志,2010,18(1)：13-18.

15 Zhou Y P, Tong X, Ren S, et al. Synergistic anti-liver fibrosis actions of total Astragalus saponin (AST) and glycyrrhizic acid (GA) via TGFβ1/Smad signaling pathway modulation. J Ethnopharmacol, 2016,190：83-90.

A Progress on the Interpretation of the Pathogenesis Theory of "Asthenia and Deficiency" of Compensated Posthepatitic Cirrhosis Based on the Tonifying-Qi Effect of Huangqi Decoction

Zhang Hua1, Liu Ping1,2
(1. Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine / Liver Disease Research Institute of Shanghai Institute of Traditional Chinese Medicine / Liver and Kidney Disease Key Laboratory of Ministry of Education (Shanghai University of Traditional Chinese Medicine) / Chronic and Asthenic Liver Disease Key Laboratory of State Administration of Traditional Chinese Medicine / Key Clinical Laboratory of Shanghai Traditional Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Shanghai College E Research Institute of Internal Medicine of Traditional Chinese Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

The heritages and innovation of etiology and pathogenesis theory of traditional Chinese medicine (TCM) are the key basic theoretical issues on accurately understanding of diseases, improving the clinical curative efficacy and guiding the academic development of TCM. Based on the known pathogenesis of "Asthenia and Deficiency Cause Accumulation" of liver cirrhosis and the study of the pathological features of the efficacy of prescriptions, basic and clinical researches of Huangqi decoction were carried out. In our previous studies, Huangqi decoction significantly improved the liver histopathological changes of hepatitis B cirrhosis at the compensatory stage, reduced liver cell necrosis, improved liver cell function, and promoted the histologicalreversal of early liver cirrhosis. Synergistic mechanism of astragalus and licorice action was revealed as the inhibition of the formation and signal transduction of fibroblast TGFβ1, the activation of hepatic stellate cells and the production of extracellular matrix, which provided a clinical and experimental basis for the asthenic pathogenesis theoretical understanding of chronic liver diseases, such as hepatic fibrosis and liver cirrhosis. This paper also deepened and enriched the theory of qi-deficiency over the asthenic pathogenesis of chronic liver disease, which suggested that the qi-deficiency was associated with cells transformation and functional malfunction. This study provided a new therapeutic theory and clinical basis for the profound study and the improvement of the clinical efficacy of TCM in the treatment of chronic liver disease.

Liver cirrhosis, etiology and pathogenesis, asthenic syndrome, Huangqi decoction, transforming growth factor β1

10.11842/wst.2016.11.001

R241

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-11-04

修回日期：2016-11-12

＊ 國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（“973”計(jì)劃）（2006CB504801）：肝硬化“虛損生積”中醫(yī)病機(jī)研究，負(fù)責(zé)人：劉平；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)自然科學(xué)基金（2ZR1432300）：基于代謝組學(xué)技術(shù)的濕熱證"異病同證"生物學(xué)基礎(chǔ)研究，負(fù)責(zé)人：張華；上海市教育委員會(huì)科研創(chuàng)新重點(diǎn)項(xiàng)目（14ZZ119）：基于代謝組學(xué)及化學(xué)計(jì)量學(xué)方法的肝炎后肝硬化中醫(yī)虛實(shí)證候分類特征研究，負(fù)責(zé)人：張華。

＊＊ 通訊作者：劉平，本刊編委，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病的臨床與基礎(chǔ)研究。