妊娠時(shí)間生物學(xué)的研究進(jìn)展*

付天明　舒敏思

(1.成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院，四川 成都　610100；2.成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心，四川 成都　610100)

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妊娠時(shí)間生物學(xué)的研究進(jìn)展*

付天明1,2△舒敏思1

(1.成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院，四川 成都610100；2.成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心，四川 成都610100)

與妊娠相關(guān)的時(shí)間生物學(xué)研究不斷涌現(xiàn)，這些研究成果漸成系統(tǒng)，催生了時(shí)間生物學(xué)新的亞領(lǐng)域妊娠時(shí)間生物學(xué)。本文從妊娠的各個(gè)時(shí)間段對(duì)眾多的研究成果加以綜述，并探討該領(lǐng)域前景及臨床可研究的方向。

時(shí)間生物學(xué)；妊娠；節(jié)律基因

時(shí)間生物學(xué)(Chronobiology)是近年來(lái)發(fā)展異常迅速的新興學(xué)科[1-3]，而隨著時(shí)間生物學(xué)研究成果的臨床結(jié)合與轉(zhuǎn)化，目前時(shí)間治療學(xué)(Chronotherapy)、腫瘤時(shí)間生物學(xué)(Cancer chronobiology)、時(shí)間藥理學(xué)(Chronopharmacology)牙髓時(shí)間生物學(xué)(Pulp chronobiology)、妊娠時(shí)間生物學(xué)(Pregnancy chronobiology)等亞學(xué)科相繼出現(xiàn)并蓬勃發(fā)展。時(shí)間生物學(xué)已使我們每個(gè)人置身其中，并對(duì)整個(gè)人類社會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。筆者在此就對(duì)頻頻沖擊我們的妊娠時(shí)間生物學(xué)研究動(dòng)態(tài)做一綜述，同時(shí)對(duì)未來(lái)的臨床工作做出些許思考。

1　引言

自1985年第一個(gè)與生物鐘相關(guān)的基因Period從果蠅體內(nèi)被成功克隆以來(lái)，一系列節(jié)律基因如Clock、Rigui、Bmal1、Timeless、Cry、Frq、Vvd、Noc、Kai等陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)[1,2]。他們?cè)谠S多基本生物功能，包括體溫、呼吸、睡眠、進(jìn)食、血壓等諸多穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[3-10]。最近的研究指出節(jié)律基因在血糖調(diào)節(jié)、脂肪代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、生殖、免疫與衰老等生理過(guò)程中作用特殊[11-15]。時(shí)間生物學(xué)的研究在全世界范圍內(nèi)正經(jīng)歷一場(chǎng)空前的繁榮，近日節(jié)律與疾病的關(guān)系正受到前所未有的關(guān)注。大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)節(jié)律基因參與了多種疾病發(fā)生發(fā)展，目前已經(jīng)較為明確肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓疾病、胰腺炎、腫瘤、季節(jié)性情感障礙、產(chǎn)后抑郁等疾病的發(fā)生及病情惡化與節(jié)律基因功能紊亂息息相關(guān)[3-18]。2012年英國(guó)劍橋大學(xué)Addenbrooke醫(yī)院Edgar RS博士最新的研究更是推測(cè)生物鐘形成于25億年前[19]。雖然目前研究對(duì)于生物節(jié)律總體發(fā)展演變的歷史長(zhǎng)河而言，只是激起的點(diǎn)點(diǎn)浪花，但這些珍貴的發(fā)現(xiàn)足以讓人鼓舞而執(zhí)著探索，力求找到破解生命現(xiàn)象諸多謎團(tuán)、攻克眾多復(fù)雜疾病的新突破口。妊娠是人類社會(huì)繁衍生息的最基本活動(dòng)，但妊娠活動(dòng)中的諸多細(xì)節(jié)仍然是醫(yī)學(xué)界的未解之謎。諸如受精、胚胎著床及發(fā)育、流產(chǎn)、分娩發(fā)動(dòng)等[20,21]。目前諸多研究均已證明節(jié)律基因在生殖系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)、胚胎正常發(fā)育、生育節(jié)律的維持等功能活動(dòng)中都發(fā)揮著異常重要的作用[22,23]。

2　節(jié)律基因與受精的關(guān)系

受精是妊娠成功的開始，現(xiàn)有的研究顯示節(jié)律基因影響著妊娠的結(jié)局。早在2007年，衛(wèi)生部時(shí)間生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王正榮教授課題組就研究發(fā)現(xiàn)Clock基因影響雄性小鼠精子頂體酶活性，從而影響受精，該課題組采用clock干擾質(zhì)粒使小鼠睪丸CLOCK蛋白的表達(dá)明顯下調(diào)，從而頂體酶活性明顯下降[24]。美國(guó)華盛頓大學(xué)兒科學(xué)系Ratajczak CK對(duì)Bmal1基因敲除(Bmal1-/-)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠孕酮的表達(dá)減少，并導(dǎo)致不孕的出現(xiàn)[25]。

3　節(jié)律基因與胚胎著床的關(guān)系

目前學(xué)界較為認(rèn)同節(jié)律基因在子宮及胎盤組織中發(fā)揮作用，而節(jié)律性變化是正常胎盤的重要特征[26,27]。西澳大利亞大學(xué)Waddell BJ教授一項(xiàng)研究顯示在胎盤組織，眾多節(jié)律基因諸如Clock、Bmal1、Per1、Per2、Per3、Cry1及Cry2等均有表達(dá)，傳統(tǒng)轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)路(Transcriptional-translational feedback loops)的節(jié)律基因表達(dá)機(jī)制在此表現(xiàn)并不強(qiáng)烈，也欠缺協(xié)調(diào)性[28]。而胎盤組織的節(jié)律基因表達(dá)及其在妊娠期間的具體功能還不明朗，且其在不同物種之間的差異需要更深層次的研究，這將有利于揭示與妊娠相關(guān)的許多事件。意大利費(fèi)拉拉大學(xué)進(jìn)化生物學(xué)家Lunghi L等指出節(jié)律基因Per2、Dec1等在絨毛外人滋養(yǎng)層細(xì)胞參與母體血管重建過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[29,30]，這些都有利于為胚胎組織提供有利的環(huán)境。Uchikawa M的研究具有相似觀點(diǎn)[31]。

4　節(jié)律基因與胚胎器官發(fā)育的關(guān)系

捷克科學(xué)院(Academy of Sciences of the Czech Republic, ASCR)一項(xiàng)研究顯示節(jié)律基因Per1、Per2和立早基因c-fos在Wistar大鼠子代早期視網(wǎng)膜發(fā)育及光感形成中作用特殊[32]。而美國(guó)休斯頓大學(xué)視光學(xué)院Fox DA研究指出妊娠期鉛暴露(Gestational lead exposure, GLE)將導(dǎo)致妊娠小鼠暗視視網(wǎng)膜電圖(Electroretinograms，ERG)呈現(xiàn)出超日節(jié)律改變，并將影響到子代[33]。

5　節(jié)律基因與分娩的關(guān)系

俄羅斯圣彼得堡國(guó)立大學(xué)Chernysheva MP教授等實(shí)驗(yàn)揭示PER1蛋白表達(dá)與催產(chǎn)素釋放之間存在正反饋現(xiàn)象，PER1對(duì)于調(diào)節(jié)催產(chǎn)素與γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)之間的平衡關(guān)系具有重要作用，借助Western-Blot，學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過(guò)視黃醇代謝產(chǎn)物維甲酸相關(guān)孤核受體α(Retinoid acid receptor related orphan receptor α，RORα)的調(diào)節(jié)，妊娠雌鼠下丘腦視上核細(xì)胞胞漿中PER1呈現(xiàn)高表達(dá)，而胚胎細(xì)胞細(xì)胞核中PER1表達(dá)量增加明顯，且其胞漿中的催產(chǎn)素受體(Oxytocin receptor，OXTR)顯著增加，相反GABA的表達(dá)量顯著下降。從而人們推斷PER1促進(jìn)內(nèi)源性催產(chǎn)素及其受體的釋放，并調(diào)節(jié)抑制性介質(zhì)GABA的分泌減少和活性降低可能是分娩發(fā)動(dòng)的機(jī)制之一[34]。美國(guó)華盛頓大學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)家Ratajczak CK教授研究也顯示在人類和嚙齒類動(dòng)物中，節(jié)律基因?qū)τ谡７置渚哂兄匾饔?。一?xiàng)關(guān)于選擇性子宮基層Bmal1基因敲除小鼠和未敲除小鼠的對(duì)比研究顯示在分娩時(shí)間窗(妊娠第19天下午5點(diǎn)至19.5天上午9點(diǎn))內(nèi)對(duì)照組92%的雌性小鼠順利分娩，而基因敲除組僅有64%的雌性小鼠分娩。研究顯示Bmal1對(duì)于小鼠正常妊娠時(shí)間的記憶與維持具有重要作用，Bmal1基因的突變或缺失會(huì)導(dǎo)致延期妊娠或分娩失敗[35]。

6　節(jié)律基因與泌乳的關(guān)系

美國(guó)印第安納州普渡大學(xué)Casey T博士系統(tǒng)研究了節(jié)律基因?qū)γ谌榈挠绊慬36]。其中一項(xiàng)研究顯示超重狀態(tài)所誘導(dǎo)的核心節(jié)律基因表達(dá)改變導(dǎo)致大鼠妊娠流產(chǎn)及死胎的比率增加，并導(dǎo)致母鼠泌乳減少[37]。該團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)有關(guān)奶牛乳腺細(xì)胞系的體外研究實(shí)驗(yàn)顯示外在刺激與節(jié)律基因的表達(dá)同步，諸如核心節(jié)律基因Bmal1受到催乳素的誘導(dǎo)。Clock/clock基因突變的雌性小鼠由于晝夜節(jié)律被打破，最終導(dǎo)致無(wú)法分泌充足的乳汁滿足幼仔成長(zhǎng)的需要[38]。學(xué)者推測(cè)在從妊娠到分娩后環(huán)境及生理信號(hào)的變化包括光照時(shí)間調(diào)節(jié)著節(jié)律基因的表達(dá)，通過(guò)對(duì)奶牛的觀察研究發(fā)現(xiàn)干燥氣候和(或)泌乳期光照時(shí)間的長(zhǎng)短影響著奶牛乳汁的多少。也許光暗周期對(duì)乳汁分泌的影響是間接的，而中樞節(jié)律基因接受光暗刺激信號(hào)并調(diào)控乳汁分泌是影響乳汁分泌的直接因素。這些中樞節(jié)律基因調(diào)節(jié)了乳腺部位外周節(jié)律基因的表達(dá)水平，從而導(dǎo)致了乳汁的分泌并可能調(diào)節(jié)乳汁的具體合成環(huán)節(jié)[39]。

7　節(jié)律基因與子代疾病的關(guān)系

法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究院(French National Center for Scientific Research，CNRS)Mairesse J課題組對(duì)于一項(xiàng)關(guān)于治療抑郁癥的新藥阿戈美拉汀(Agomelatine，褪黑素類藥)的研究揭示妊娠期間的睡眠/覺(jué)醒周期障礙將導(dǎo)致子代的精神疾病。該組人員通過(guò)一項(xiàng)有關(guān)評(píng)估阿戈美拉汀對(duì)妊娠大鼠產(chǎn)前束縛應(yīng)激(Prenatal restraint stress，PRS)反應(yīng)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的研究顯示，在妊娠的最后10天向孕鼠加以產(chǎn)前束縛應(yīng)激，結(jié)果其子代成年后的慢波睡眠(Slow wave sleep，SWS)持續(xù)時(shí)間明顯縮短，而快速動(dòng)眼睡眠(Rapid eye movement sleep，REMS) 持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，并且晝夜循環(huán)的黑夜相到來(lái)之前活動(dòng)變得頻繁，同時(shí)成年后大鼠海馬部位主反應(yīng)基因c-Fos的轉(zhuǎn)錄水平明顯增加。所有的這些異常都可通過(guò)飲食中添加2000 ppm的阿戈美拉汀得到扭轉(zhuǎn)。而阿戈美拉汀的療效可被MT1/MT2型褪黑素受體抑制劑S22153大大消弱，而S22153可導(dǎo)致似PRS的睡眠紊亂。從而預(yù)示阿戈美拉汀在治療產(chǎn)褥期抑郁癥(Postpartum depression，PPD)方面的巨大前景[40]。美國(guó)密蘇里大學(xué)婦產(chǎn)科與婦女衛(wèi)生系Schlitt JM等專家的實(shí)驗(yàn)揭示孕期對(duì)母親的飲食限制不利于后代的發(fā)育與成長(zhǎng)，將會(huì)導(dǎo)致諸如肥胖、心血管等疾病發(fā)生，而早孕期是影響后代的關(guān)鍵階段。研究發(fā)現(xiàn)隨意限制50%進(jìn)食，將使妊娠(孕期11.5天)及非妊娠小鼠血漿中的瘦素表達(dá)水平顯著降低。但妊娠小鼠的內(nèi)臟脂肪中瘦素前體物質(zhì)明顯增多，而非妊娠小鼠皮下脂肪中的瘦素前體物質(zhì)增加更為明顯。瘦素的分泌與聚集對(duì)時(shí)間及進(jìn)食存在依賴性。當(dāng)下午進(jìn)食與取樣時(shí)，進(jìn)食組與限制進(jìn)食組血漿瘦素表達(dá)水平差異顯著，而對(duì)于早晨進(jìn)食與取樣的小鼠，血漿瘦素水平并無(wú)明顯差異[41]。而Lavebratt C等的研究也同樣表明節(jié)律基因通過(guò)對(duì)下游基因的調(diào)節(jié)參與子代飲食習(xí)慣及肥胖的發(fā)生[42]。美國(guó)路易斯安那州彭寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心(Pennington Biomedical Research Center，PBRC)Sutton GM博士等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)妊娠期間的C57BL/6J小鼠加以蛋白質(zhì)限制，將導(dǎo)致妊娠小鼠節(jié)律系統(tǒng)紊亂，從而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(Intrauterine growth retardation，IUGR)，并可能導(dǎo)致子代糖尿病的出現(xiàn)[43]。

8　總結(jié)

縱觀國(guó)內(nèi)外妊娠時(shí)間生物學(xué)研究成果，節(jié)律基因功能發(fā)揮伴隨妊娠活動(dòng)始末是可以肯定的，但人類妊娠活動(dòng)的節(jié)律特點(diǎn)依然缺乏系統(tǒng)的分析及梳理。作為臨床醫(yī)務(wù)工作者，我們整日面臨著病人的妊娠活動(dòng)[21]，但我們細(xì)想分娩前后的生物節(jié)律是否存在差異？不同分娩方式對(duì)生物節(jié)律是否存在影響？衛(wèi)生部時(shí)間生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王正榮課題組曾對(duì)腦出血開顱病人的心率加以分析，結(jié)果術(shù)后7天內(nèi)心率的近日節(jié)律消失，而后恢復(fù)，而節(jié)律恢復(fù)較慢的病員預(yù)后大多較差[52]。作為溫和應(yīng)激的順產(chǎn)及較強(qiáng)應(yīng)激的剖宮產(chǎn)，是否也將并同等程度導(dǎo)致體溫、脈搏、血壓等生理參數(shù)的近日節(jié)律紊亂？顯然這些日常工作中再常見(jiàn)不過(guò)的現(xiàn)象，卻需要我們借助臨床資料及分子生物學(xué)技術(shù)，探明其深層的機(jī)制及規(guī)律。

1王正榮. 時(shí)間生物學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008, 1-215.

2王正榮. 時(shí)間生物學(xué)[M]. 北京: 科學(xué)出版社, 2006, 1-305.

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Research progress of pregnancy chronobiology*

Fu Tian-ming1,2△, Shu Min-si1

(1.Longquanyi District of Chengdu Maternity and Child Health Care Hospital, Sichuan Chengdu 610100;2.Longquanyi District Prenatal Screening Center of Chengdu, Sichuan Chengdu 610100)

成都市衛(wèi)生局青年基金(編號(hào)：2012008)；成都市龍泉驛區(qū)科技局社會(huì)發(fā)展基金(2013)；成都市龍泉驛區(qū)醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)帶頭人培養(yǎng)對(duì)象專項(xiàng)基金(2016)

付天明，男，主治醫(yī)師，主要從事母胎醫(yī)學(xué)臨床研究，Email：chronoscience@163.com。

2016-8-2)