中醫(yī)藥在體外受精—胚胎移植中的理論研究進展

龐清洋　龐保珍　龐慧卿

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中醫(yī)藥在體外受精—胚胎移植中的理論研究進展

龐清洋龐保珍龐慧卿

(山東省聊城市中醫(yī)醫(yī)院,聊城,252000)

目的:探討中醫(yī)藥在體外受精—胚胎移植中的理論研究精華,以便更好的指導臨床;方法:翻閱有關(guān)文獻,并結(jié)合自己的理論研究經(jīng)驗進行綜述;結(jié)果:中醫(yī)藥對生殖臟象與生殖調(diào)控、對降調(diào)節(jié)的認識、對超排卵的認識、對超排卵并發(fā)癥的認識、對提高卵細胞質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性等方面的理論研究有了突出貢獻;結(jié)論:中醫(yī)藥在體外受精—胚胎移植中的理論研究有許多創(chuàng)新,對指導臨床、提高臨床療效做出了較大貢獻,值得進一步研究加以提高。

不孕癥;輔助生殖技術(shù);體外受精;胚胎移植;理論研究;中醫(yī);中藥

1　對體外受精—胚胎移植基礎(chǔ)理論的研究

1.1對卵巢的研究 連方[1]認為卵巢為奇恒之臟,其功能分藏泄兩方面,受肝的疏泄和腎的封藏調(diào)節(jié),藏泄失常與卵巢排卵障礙有密切關(guān)系。

1.2對卵子的研究

1.2.1卵子的生成與排出 中醫(yī)認為腎藏精,主生殖。筆者認為腎為產(chǎn)生卵子之本,女子腎氣盛,則天癸至,任脈通,太沖脈盛,在肝氣調(diào)達,疏泄正常的協(xié)調(diào)下,卵子得以腎精的濡養(yǎng),逐漸發(fā)育成熟,陽主動,卵子發(fā)育到一定程度,在腎陽達到一定的推動力、肝的疏泄開合、經(jīng)絡(luò)通暢之際順利排出。

1.2.2卵泡發(fā)育異常的病因病機 1)腎虛:傅友豐[2]認為,腎虛血瘀是本病的基本病機。張玉芬[3]認為,腎虛可引起卵泡發(fā)育異常。即腎虛血虧為其本,血瘀、濕熱、痰濁等為其標。孫紅等[4]認為,本病腎虛為主。蔡競等[5]認為,卵泡發(fā)育成熟、排出是以腎精充盛而滋養(yǎng)、腎氣旺盛而推動為前提條件的。2)肝郁:龐保珍[6]認為,卵子的生長與排出與肝的疏泄功能有密切關(guān)系,卵子的排出必須借助肝的疏泄功能才能有規(guī)律的排出。馬月香[7]認為,肝失疏泄,肝氣郁結(jié),氣機失調(diào),血脈不暢,是阻礙卵子排出的重要病機。3)血瘀:龐保珍[8]認為,活血可促進卵子的生長、促進排卵、促進精卵的結(jié)合。4)痰濕:龐保珍認為,痰濕可影響卵子的生長和排出。閆寧[9]認為,腎虛血瘀為本病的重要病機。近代醫(yī)家對于本病的病因分析歸納起來,關(guān)鍵在于腎虛,以腎虛血瘀、肝郁腎虛、脾腎兩虛、痰濕阻滯等證型多見。

1.2.3對卵子的辨證 筆者認為根據(jù)陰陽學說的分屬規(guī)律,就精子與卵子而言,精子為陽,卵子為陰;卵泡液為陰中之陰,卵子則為陰中之陽。卵子本身又可分為陰陽,即卵體為陰-陽中之陰;卵子活動力為陽-陽中之陽。根據(jù)陽化氣、陰成形的理論,卵子數(shù)量的多少,發(fā)育的大小,多責之于腎陰的盈虧;卵子活力的強弱,排卵與否,取決于腎陽的盛衰。

1.2.4對卵子的施治 筆者認為治療卵子數(shù)量少,發(fā)育小,主要以滋腎陰為主;治療卵子活動力差,排出障礙,則以壯腎陽為主?？傊炎赢惓Ｋ碌牟辉?治療即應(yīng)該以辨卵施治,又要與整體辨證施治相結(jié)合,這樣方可取得事半功倍的效果。

1.3對精子的研究

1.3.1精子的生成與排出 中醫(yī)認為腎藏精,主生殖。筆者認為腎氣盛,則天癸泌至,沖任二脈充盛,在肝氣調(diào)達,疏泄正常的協(xié)調(diào)下,人脈等經(jīng)絡(luò)通暢的條件下,精氣由此到達腎子(睪丸與附睪),腎子得以蓄積人之元精,精子得以腎精的濡養(yǎng),逐漸發(fā)育成熟,陽主動,精子發(fā)育到一定程度,在腎陽達到一定的推動力、肝的疏泄開合適度、經(jīng)絡(luò)通暢之際交合順利排出?？傊?筆者認為精子是在“腎-天癸-沖任-腎子”之中醫(yī)生殖軸的調(diào)控下生成的。

1.3.2對精子的辨證 龐保珍[6]研究認為精液是由前列腺液、精囊液、附睪液、尿道球腺和尿道旁腺液組成。根據(jù)精氣屬火為陽,精液屬水為陰的陰陽學說,精液為陰中之陰,精子則為陰中之陽。精子本身又可分為陰陽,即精體為陰-陽中之陰;精子存活率及活動力為陽一陽中之陽。根據(jù)陽化氣、陰成形的理論,精子數(shù)量的多少,多責之于腎陰的盈虧;精子活力的強弱,取決于腎陽的盛衰。

1.3.3精液異常的施治 龐保珍[6]研究認為治療精子數(shù)量少,主要以滋腎陰為主;治療精子存活率低、精子活動力差,則以壯腎陽為主。又由于陰陽之間互相依存、互相制約的特點,往往陰損及陽,陽損及陰,臨床出現(xiàn)陰陽兩虛的表現(xiàn),即精子數(shù)量少合并精子存活率低、精子活動力差,此時則應(yīng)該陰陽雙補,酌情辨證用藥?？傊寒惓Ｋ碌牟挥?治療應(yīng)該以辨精施治為主,又要與辨證施治相結(jié)合,這樣方可取得事半功倍的效果。

1.4對中醫(yī)生殖調(diào)控的研究

1.4.1女性生殖調(diào)控體系研究 中醫(yī)認為人體是一個以五臟為中心的整體,且天人合一,人體的各種功能互相協(xié)調(diào),共同完成人體的各種生理功能。就中醫(yī)的生殖調(diào)節(jié)而言,侯麗輝[1]等認為中醫(yī)女性生殖調(diào)控體系應(yīng)包括:腎(臟腑)-天癸-沖任-胞宮,其中腎為生殖之本,天癸為生殖之源,沖任調(diào)控生殖,胞宮為生殖之臟(器)。經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳為女性生殖之象,即女性在“腎(臟腑)-天癸-沖任-胞宮”生殖調(diào)控體系作用下產(chǎn)生的生理特點。女子生殖生理的整個過程,主要以腎為中心。

1.4.2中醫(yī)婦科調(diào)周理論體系研究 在整個月經(jīng)周期中,受下丘腦-垂體-卵巢生殖生理軸的調(diào)節(jié),中醫(yī)認為是在“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸的調(diào)控下完成的。筆者認為切忌機械的套用調(diào)周方法,必須在各期辨證施用。談勇[10]認為在IVF-ET前期,尤其對35歲以上不孕或IVF-ET多次失敗患者,加以應(yīng)用。連方[11]認為一般在助孕前3個月開始調(diào)理。研究提示:補腎調(diào)周中藥可改善卵巢儲備[12]提高患者對促性腺激素的敏感性,增加獲卵數(shù),改善卵子質(zhì)量,提高輔助生殖技術(shù)的種植率和妊娠率[13],并促進再次IVF—ET成功[14]。

2　對體外受精—胚胎移植過程中理論的研究

2.1中醫(yī)對垂體降調(diào)節(jié)的認識

2.1.1垂體降調(diào)節(jié)時的病因病機 由于垂體降調(diào)節(jié)時外源性激素的應(yīng)用,打破生理常規(guī),募集多量成熟卵泡,大量卵泡的發(fā)育,消耗大量的腎陰,導致腎陰虧虛的特殊生理變化,陰虛太甚,傷及腎陽,故此時的病因病機為腎陰虛為主,兼有腎陽不足。

2.1.2垂體降調(diào)節(jié)后機體表現(xiàn)證候—腎虛證 連方[11]研究認為接受IVF/ICSI—ET的不孕患者盡管初始病因各異,證候表現(xiàn)不同,但應(yīng)用垂體降調(diào)節(jié)后,機體特殊生理狀態(tài)的證候為腎虛證,以腎陰虛證為主,兼有腎陽虛證。

2.1.3垂體降調(diào)節(jié)時的治則——補腎滋陰助陽

連方[11]研究認為以補腎滋陰助陽為治則。

2.2中醫(yī)對超排卵的認識

2.2.1超排卵時病因病機 超排卵要求多個卵細胞共同發(fā)育,卵泡期由于短時間內(nèi)天癸大量分泌,大量耗損腎之陰精,已經(jīng)超過了正常機體的調(diào)控能力,使得腎陰極度匱乏,卵子缺乏形成的物質(zhì)基礎(chǔ),導致腎陰虛為主,兼腎精虧虛的病因病機。連方[11]認為病位在沖任,病機為腎陰、腎精虧虛難以化卵,兼見有肝失疏泄,藏泄失衡。

2.2.2超排卵時機體主要證候(腎陰虛) 連方[11]研究認為超排卵時機體特殊生理狀態(tài)的中醫(yī)證候特點以腎陰虛為主,兼腎精虧虛。

2.2.3超排卵時治則 1)補腎益陰養(yǎng)精:連方[11]研究認為超排卵治療的同時,著重補腎益陰養(yǎng)精;卵泡成熟時,加用補腎助陽。2)絨毛膜促性腺激素(HCG)日溫腎活血、促卵泡排出,連方[11]研究認為在排卵期,應(yīng)用溫腎活血法可起到一種激發(fā)卵子順利排出,種子育胎的“扳機”作用。

2.2.4體外受精-胚胎移植中控制性超排卵后的中醫(yī)證候 連方[15]等研究IVF-ET中COH后臨床上所出現(xiàn)中醫(yī)證型按出現(xiàn)頻率由高到低依次為腎氣陰兩虛證,脾腎陽虛證,肝郁氣滯兼血瘀證,其他證型。

2.3中醫(yī)對體外受精—胚胎移植妊娠黃體的研究

降調(diào)節(jié)使垂體處于脫敏狀態(tài),促性腺激素分泌處于低水平,卵巢自身的內(nèi)分泌功能處于抑制狀態(tài),從而影響取卵后黃體功能的正常,造成臨床妊娠率下降。中醫(yī)認為“腎主生殖”“胞絡(luò)者系于腎”“胎莖系于脾”“氣以載胎”“血以養(yǎng)胎”。因此,滋腎補腎為主,輔以健脾而調(diào)氣血是促進體外受精—胚胎移植中妊娠黃體功能正常的重要手段。杜瑩等[16]報道補腎藥有健全黃體與提高P、E2激素水平的作用。劉顯磊等[17]研究提示補腎健脾的助孕3號方和補腎方均可增強黃體功能,提高血清P含量,增加子宮蛻膜孕激素受體mRNA的表達,從而降低腎虛黃體抑制動物流產(chǎn)模型的流產(chǎn)率,單純健脾方無此作用。

3　對體外受精—胚胎移植重要并發(fā)癥——卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的認識

3.1中醫(yī)對OHSS病證名稱與定義 OHSS是輔助生殖技術(shù)藥物控制性超排卵后引起的嚴重醫(yī)源性并發(fā)癥。連方[11]認為根據(jù)其臨床表現(xiàn):胸腔積液、腹腔積液、全身水腫、卵巢增大等,OHSS可歸于中醫(yī)“子腫”“臌脹”“癥瘕”等病癥范疇。

3.2病因病機研究 連方[11]研究認為OHSS為臟腑功能失常,氣血失調(diào)所致。具體病理機制可歸納為3個方面[18]:1)肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀;2)脾腎陽虛、水濕停滯;3)病延日久,元陽衰退,氣陰兩竭,形成危象。

3.3辨證用藥研究 連方[1]認為臨床分型多見肝郁氣滯血瘀型、脾腎陽虛型、水濕停滯型、腎陰虛型、脾腎兩虛型、水濕內(nèi)停型、氣陰衰竭型七型。洪艷麗[19]等研究認為電針輔助能有效防治IVF過程中OHSS發(fā)生,且不降低IVF優(yōu)胚率及妊娠率,可能與其降低患者卵巢局部血管通透性有關(guān)。

4　對如何提高體外受精—胚胎移植療效理論的研究

4.1中醫(yī)對體外受精—胚胎移植中改善卵巢反應(yīng)與提高卵細泡質(zhì)量的研究

4.1.1助孕前補腎調(diào)周法整體調(diào)節(jié)3個月 連方[11]研究認為助孕前進行中醫(yī)整體調(diào)理,可明顯改善妊娠率。一般在助孕前3個月開始調(diào)理,主要使用補腎調(diào)周法。

4.1.2補腎為主 中醫(yī)認為腎主生殖,腎氣盛可以促使天癸成熟,從而改善卵巢反應(yīng)性,提高卵巢儲備,提高卵細胞質(zhì)量。同時卵子的發(fā)育與排出與肝的疏泄功能密切相關(guān),后天養(yǎng)先天,后天脾胃功能正常則氣血充盛,從而促進腎精的充盛。因此,酌情科學辨證補腎為主,佐以健脾益氣養(yǎng)血、疏肝、活血等治法。劉芳[20]等研究提示加味左歸丸方預(yù)治療可以改善卵巢功能,提高COH中卵巢反應(yīng)性,提升獲卵數(shù)量和質(zhì)量。連方等[21]研究補腎調(diào)沖二至天癸方能提高卵細胞質(zhì)量。許小鳳[22]等研究認為補腎活血中藥干預(yù)卵巢儲備功能下降(DOS)療效確切,可改善卵巢儲備功能、提高輔助生育技術(shù)(ART)的成功率、預(yù)防及延緩卵巢早衰(POF)的發(fā)生。沈明潔[23]等研究補腎健脾法可改善體外受精-胚胎移植中卵巢低反應(yīng),提高卵巢儲備功能。洪艷麗[24]等研究認為益氣養(yǎng)陰方可改善卵巢低反應(yīng)(POR)患者體外受精-胚胎移植過程中的卵巢反應(yīng)性,提高獲卵數(shù)并增加患者妊娠率。尤昭玲之護卵湯[25]有益腎健脾,暖巢增液,助養(yǎng)泡膜,宣散脈絡(luò),促泡速長,順勢而出;滋補腎精,助膜長養(yǎng)之功。

4.2中醫(yī)對體外受精—胚胎移植子宮內(nèi)膜容受性的研究 子宮內(nèi)膜容受性是保證孕卵著床、胎兒與胎盤發(fā)育的重要環(huán)節(jié)。良好子宮內(nèi)膜容受性的建立是提高輔助生殖技術(shù)臨床妊娠率的關(guān)鍵措施之一。中醫(yī)認為腎氣盛可以促進天癸成熟,促進沖任通盛,促進胞宮生殖功能正常,因此,酌情辨證科學補腎是提高子宮內(nèi)膜容受性的重要手段。

4.2.1補腎中藥對子宮內(nèi)膜血流的影響 張奕民[26]與張明敏等[27]的研究發(fā)現(xiàn)補腎活血是改善子宮內(nèi)膜血流,提高體外受精-胚胎移植成功率的重要手段之一。

4.2.2補腎中藥對子宮內(nèi)膜組織形態(tài)學的影響

子宮內(nèi)膜的形態(tài)是影響子宮內(nèi)膜容受性的重要因素。研究[28-30]表明通過補腎可改善子宮內(nèi)膜組織形態(tài)學指標,提高子宮內(nèi)膜成熟度,改善子宮內(nèi)膜的容受性。

4.2.3補腎中藥對子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子、基因的影響 研究[31-32]表明通過補腎可改變子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子的表達,說明補腎可以改變子宮內(nèi)膜的容受性。陳陽[33]等研究提示中藥五子衍宗丸可上調(diào)因GnRHa長方案COH所致下降的S100A11基因的表達,提高子宮內(nèi)膜容受性,改善小鼠妊娠率和胚胎著床率。

4.2.4補腎調(diào)周法對反復體外受精-胚胎移植失敗(JKL)患者子宮內(nèi)膜容受性的影響 楊維[34]等研究認為補腎調(diào)周法可改善反復體外受精-胚胎移植失敗(JKL)患者的中醫(yī)證候及子宮內(nèi)膜容受性,提高臨床妊娠率。

5　討論

中醫(yī)藥在體外受精—胚胎移植應(yīng)用中取得了令世人矚目的成就,尤其中醫(yī)藥對生殖臟象的認識、生殖內(nèi)分泌軸、體外受精—胚胎移植中卵巢反應(yīng)與卵細胞質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性、妊娠黃體等方面的研究積累了豐富經(jīng)驗,均有其獨特而強大的優(yōu)勢,但目前的理論研究中仍存在一些不足之處:由于治療方案不規(guī)范,缺乏統(tǒng)一、客觀的診療標準,更缺乏循證醫(yī)學的研究,導致理論可重復性差,理論深度不夠;受西醫(yī)的理論框架約束,有以西醫(yī)的思維指導中醫(yī)用藥的傾向;缺乏用中醫(yī)的思維指導體外受精——胚胎移植的科研與臨床。為了進一步發(fā)揮中醫(yī)藥在輔助生殖技術(shù)中強大優(yōu)勢,提高體外受精——胚胎移植水平,有必要在中醫(yī)理論思維的指導下,制定全國統(tǒng)一的體外受精——胚胎移植臨床與實驗標準及方案;且在體外受精—胚胎移植中必須男女同時就診,酌情男女同治,精子與卵子均優(yōu)質(zhì),才能優(yōu)生,才能提高其體外受精-胚胎移植的成功率;讀經(jīng)典,做臨床,以中醫(yī)的思維指導體外受精——胚胎移植的理論研究,以辨證論治為前提,衷中參西,針對目前輔助生殖技術(shù)中的瓶頸問題,進行中醫(yī)藥的理論研究,做到中西醫(yī),取長補短,相互促進,提高輔助生殖技術(shù)的臨床妊娠率與出生率。

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[34]楊維,郭春雨,李瑪健,等.滋腎調(diào)周法對反復體外受精-胚胎移植失敗者子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].北京中醫(yī)藥,2015,34(4): 267-271.

(2014-12-17收稿 責任編輯:徐穎)

Theory Progress of Traditional Chinese Medicine in Vitro Fertilization and Embryo Transfer

Pang Qingyang,Pang Baozhen,Panghuiqing
(Liaocheng Traditional Chinese Medicinehospital,Liaocheng 252000,China)

Objective:To collect classic TCM theories about vitro fertilization and embryo transfer to provide reference for clinical practice.Methods:Searching relevant literature and summarizing own experience to form a literature review.Results:Ithas been found that TCMhad made new progress and contribution to following areas:reproductive viscera and reproductive regulation,down regulation,controlled ovarianhyper-stimulation(COH),complications of COH,quality improvement of oocytes,endomaterial receptivity and so on.Conclusion:TCMhad made newdiscoveries in vitro fertilization and embryo transfer,whichhas improved clinical efficacy;thus it is worthy of further studying.

Infertility;Assistive reproductive technology;In vitro fertilization;Embryo transfer;Theoretical research;Chinese medicine;Traditional Chinese Medicine

R271.14

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.04.047目前體外受精—胚胎移植(IVF—ET)已成為治療女性不孕癥的重要方法之一,中醫(yī)藥在體外受精—胚胎移植的理論研究中積累了豐富經(jīng)驗,為更好的讓其理論指導臨床與科研,發(fā)揮中醫(yī)藥在體外受精—胚胎移植方面的獨特優(yōu)勢,現(xiàn)將近年來的理論研究進展綜述如下。

龐保珍(1958.02—),男,本科學歷,主任醫(yī)師,主任,研究方向:生殖醫(yī)學,E-mail:pangbaozhen@sina.com