血小板與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候相關(guān)性初探

申　丹　楊衛(wèi)彬　王曉曼

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院風(fēng)濕科,北京,100091; 2 中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院,北京,100700)

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血小板與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候相關(guān)性初探

申丹1楊衛(wèi)彬2王曉曼1

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院風(fēng)濕科,北京,100091; 2 中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院,北京,100700)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)病情復(fù)雜,病程較長,致殘率高。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于本病病因及發(fā)病機(jī)制研究尚未完全明確,且常規(guī)慢作用抗風(fēng)濕藥、激素等不良反應(yīng)明顯,而中醫(yī)藥對本病臨床療效確鑿。然而,由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)的辨證分型尚缺乏統(tǒng)一客觀標(biāo)準(zhǔn),加之地域等因素,如何提高辨證的準(zhǔn)確性成為提高RA中醫(yī)藥療效的關(guān)鍵。為此,作者通過對文獻(xiàn)的梳理和研究發(fā)現(xiàn),血小板數(shù)量(PLT)與RA的發(fā)生和活動性等方面密切相關(guān),并與中醫(yī)熱證(濕熱痹阻)和瘀證(痰瘀互結(jié)等)呈正相關(guān),從而在臨床實(shí)踐過程中,關(guān)注血小板等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),以期為RA中醫(yī)證候診斷提高有價(jià)值的參考和借鑒。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;血小板;中醫(yī)證候;熱證;瘀證

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一種原因不明的、以慢性滑膜炎性反應(yīng)為主的自身免疫性疾病,病理表現(xiàn)為慢性滑膜炎、血管翳形成,關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞,關(guān)節(jié)畸形和功能喪失,臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛、晨僵、關(guān)節(jié)屈伸不利、關(guān)節(jié)畸形等,病程較長,病情纏綿難愈,致殘率高。本病屬于現(xiàn)代中醫(yī)“尪痹”范疇,歷代經(jīng)典著作以“痹證”“歷節(jié)”“白虎”“鶴膝風(fēng)”等名稱進(jìn)行記載。血小板數(shù)量(PLT)在RA各證候間存在差異性,其對于中醫(yī)證候診斷有一定提示意義。近年來,對于RA的中醫(yī)證候診斷依據(jù)和西醫(yī)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)間的相關(guān)性研究日益增多,但諸多研究結(jié)論并非一致,使得PLT尚難于作為有效的輔助指標(biāo)為中醫(yī)證候診斷提供參考,這可能與證候診斷的客觀性較差有關(guān)。因而,綜合的文獻(xiàn)研究是必要的。現(xiàn)就PLT與RA證候的相關(guān)性進(jìn)行初步探討。

1　RA的證候概述

本病主要由于正氣不足,感受外來邪氣侵襲所致。主要由于腠理疏松、營衛(wèi)不和、肝腎虧虛、情志不舒等,風(fēng)、寒、濕、熱等邪氣入侵肌肉、腠理、筋骨,導(dǎo)致氣血運(yùn)行受阻、痰瘀互結(jié)、經(jīng)脈痹阻,不通則痛。

2010年國家中醫(yī)藥管理局制定的尪痹(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)中醫(yī)臨床路徑中將RA分為:風(fēng)濕痹阻、寒濕痹阻、濕熱瘀阻、痰瘀痹阻、肝腎虧虛、氣血不足6種證候。中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院制定的RA診療指南中將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分為濕熱痹阻熱重于濕證、濕熱痹阻濕熱并重證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證、氣血不足邪氣痹阻證、肝腎不足邪氣痹阻證6種證型。官方指定的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),而不同地域證候分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1-3],為中醫(yī)臨床的證候診斷和研究造成一定難度。而隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對于疾病的診斷和評估起著重要作用。本研究以PLT與RA證候相關(guān)性為切入點(diǎn),以期對中醫(yī)證候診斷提供借鑒。

2　PLT與RA關(guān)系

源于骨髓中成熟巨核細(xì)胞的血小板,傳統(tǒng)認(rèn)識其功能主要為止血、促凝血、血栓形成、保持毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性及創(chuàng)傷愈合。而近年大量研究表明,血小板直接或間接參與了炎性反應(yīng)過程和免疫反應(yīng)[4]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程中,血小板計(jì)數(shù)(PLT)常明顯升高,并與疾病的活動性相關(guān)[5-6]。促使血小板數(shù)量升高的主要機(jī)制是,在RA進(jìn)程中,滑膜局部有炎性細(xì)胞增殖、浸潤,導(dǎo)致細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-6)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等生成增多,不斷刺激骨髓巨核細(xì)胞的生成和血小板的產(chǎn)生。這些誘發(fā)骨質(zhì)破壞的關(guān)鍵遞質(zhì)[7]，被稱為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的“中心罪犯”,在RA患者關(guān)節(jié)滑膜炎的形成過程中起重要作用。

除炎性遞質(zhì)促進(jìn)血小板生成外,血小板反之還不斷釋放炎性遞質(zhì),如P選擇素(Ps)、血小板生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β),參與RA骨和軟骨破壞。P選擇素,其釋放作為血小板活化的標(biāo)志之一,可增加炎性遞質(zhì)對于血管內(nèi)皮細(xì)胞、滑膜細(xì)胞的粘附作用,間接促進(jìn)血管炎的發(fā)展。而PDGF、TGF-β等則通過增加血管通透性和炎性反應(yīng)細(xì)胞的趨化性等途徑,直接參與炎性反應(yīng)[8-9]。此外,血小板和其他細(xì)胞因子相互作用,對于炎性反應(yīng)的發(fā)生起重要作用,導(dǎo)致RA關(guān)節(jié)滑膜增值、骨質(zhì)疏松和局部骨破壞[10]?？傊?血小板密切參與了RA的病程,而血小板數(shù)量PLT是RA活動度的重要實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo),其可以在疾病活動期升高,緩解后恢復(fù)正常,可靈敏地反應(yīng)疾病活動性,尤其關(guān)節(jié)滑膜侵蝕性炎性反應(yīng)的活動程度和治療效果[5-6]，因此,本文重點(diǎn)討論P(yáng)LT與RA的關(guān)系。

3　PLT與RA證型的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)研究結(jié)論傾向于支持PLT與熱證(濕熱痹阻證)和瘀證(痰瘀互結(jié)證、血瘀證)相關(guān),而與其他證候無顯著相關(guān)性。

3.1PLT在熱證(濕熱痹阻證)時顯著升高有研究表明PLT在RA風(fēng)濕熱證、痰瘀互結(jié)證中明顯升高,且與風(fēng)濕熱證和痰瘀互結(jié)證呈正相關(guān),與虛證呈負(fù)相關(guān)[11]。有學(xué)者[3]通過設(shè)計(jì)問卷HAQ評分(健康評定量表)并對結(jié)果進(jìn)行因子分析,發(fā)現(xiàn)RA在熱證時PLT指數(shù)最高,且與寒證和虛寒證比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。賀敏[12]等收集成都地區(qū)125例RA患者,進(jìn)行血小板數(shù)量和證候相關(guān)性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)濕熱痹阻證的血小板明顯高于腎氣虛寒型、肝腎虧虛等證型且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在PLT與癥狀的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn),PLT與部分癥狀體征呈正相關(guān),如發(fā)熱、口干、關(guān)節(jié)發(fā)熱、晨僵、關(guān)節(jié)屈伸不利[11],主要辨證均屬中醫(yī)熱證。

此外,研究顯示,熱證(濕熱痹阻證)與紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評價(jià)(DAS28)關(guān)系密切。濕熱痹阻證的ESR和C反應(yīng)蛋白明顯高于其他證候(痰濕痹阻、寒濕痹阻、肝腎虧虛等),且各證候間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明濕熱痹阻證的炎性反應(yīng)較為劇烈[12]。C反應(yīng)蛋白作為急性炎性反應(yīng)時的敏感指標(biāo),在RA高活動度的濕熱痹阻證中最高,且不同證型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[13-14]。此外,目前臨床上公認(rèn)的用于檢測RA疾病活動性及評估藥物治療有效性的綜合指標(biāo)DAS28評分,其在濕熱痹阻證中顯著高于其他證型(痰瘀痹阻證、寒濕痹阻、肝腎陰虛等)[13]。尤其在RA處于高活動度時,濕熱瘀阻證占70.4%,痰瘀痹阻證占10.6%,其余證型所占比例甚少。這與其他研究中,活動期主要以熱證(濕熱阻絡(luò)證)為主的結(jié)論一致[15]。

PLT與ESR、CRP的相關(guān)性也早已被國內(nèi)外多位學(xué)證實(shí)[5-6],多位研究者形成共識,在RA中,PLT可以視為同ESR、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)聯(lián)用,以更好地反映疾病的活動性。活動期ESR、C反應(yīng)蛋白、PLT均升高,臨床癥狀以關(guān)節(jié)局部紅、腫、熱、痛的“正盛邪實(shí)”“正邪劇烈交爭”的熱證多見。因而,PLT升高與RA熱證相關(guān)。

3.2PLT在瘀證(痰瘀痹阻證)中顯著升高馬玉琛[16]等對RA血小板PLT升高在活動期和非活動期與血瘀證的關(guān)系進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在活動期和非活動期,兼血瘀證或兼血瘀表現(xiàn)(有血瘀癥狀,卻達(dá)不到血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn))的患者占PLT升高患者比例分別高達(dá)92.6%和92.9%。這表明RA伴PLT升高患者,血瘀為其基本病機(jī)。肖敬[17]等對桂中地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎住院患者做中醫(yī)證候的回顧性研究,發(fā)現(xiàn)各種證型,濕熱痹阻、痰瘀互結(jié)證、寒熱錯雜證等中PLT、PCT均數(shù)只有濕熱痹阻、痰瘀痹阻高于正常值。PLT在兩證型升高比例比較:痰瘀痹阻證>濕熱痹阻證,但兩證型間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這與另一針對活動期RA證型的研究[11]結(jié)果吻合,在痰瘀互結(jié)型和風(fēng)濕熱證PLT升高,前者PLT升高所占比例多于后者,(痰瘀互結(jié)PLT升高占此型總數(shù)82.8%,風(fēng)濕熱型PLT升高占該型總例數(shù)的64.5%),而在虛證中PLT基本不升高。

在PLT升高患者RA為血瘀致病的假設(shè)下,有學(xué)者[16]以活血化瘀的蛭元方(水蛭、土鱉蟲、紅花、川芎)為基礎(chǔ)方,對于RA伴PLT升高的患者109例(含活動期、非活動期,兼或未兼血瘀)進(jìn)行治療,與對照組相比治療前后PLT顯著降低(P<0.05),從而證明了PLT升高患者血瘀致病的合理性。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,血瘀證多因風(fēng)寒濕等外邪,或氣滯、水停等內(nèi)邪凝滯血脈,或正氣不足,如陽虛推動無力,或津血虧耗無水舟停,而出現(xiàn)“血凝而不行”的瘀滯狀態(tài)。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看,血瘀證形成機(jī)制多與血液流變性異常、血液循環(huán)和微循環(huán)障礙、血栓形成等有關(guān)[18]。眾多研究中血小板數(shù)量PLT是反映中醫(yī)學(xué)血瘀證的重要參數(shù)之一。綜上,PLT升高亦提示瘀證的存在。

3.3PLT在熱證與瘀證中升高的機(jī)制探討PLT的升高與中醫(yī)熱證、瘀熱證均相關(guān),從中醫(yī)角度看“熱”與“瘀”常并存且相互轉(zhuǎn)化,因此常有“因熱生瘀”“瘀而化熱”“瘀熱互結(jié)證”等病機(jī)的出現(xiàn)。除PLT外,細(xì)胞因子,這一與炎性反應(yīng)的進(jìn)展密切相關(guān)的物質(zhì),也在熱證和瘀證中同時顯著升高。蒼之蘭[19]等對于中風(fēng)患者進(jìn)行的研究顯示,火熱證與非火熱證、健康人群相比,火熱證患者IL-6、TNF-α等與炎性反應(yīng)細(xì)胞因子,有顯著性差異。而另有研究顯示,糖尿病血瘀證與非血瘀證和健康人相比,血瘀證患者IL-6水平也顯著升高[20]。再次癥明“熱”與“瘀”之間存在共同點(diǎn)且可相互影響、轉(zhuǎn)化。因?yàn)榇饲把芯堪l(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)與熱證,血液凝血功能異常、血栓形成與血瘀證,關(guān)系密切,所以PLT與熱證和瘀證均相關(guān)的機(jī)制,可從炎性反應(yīng)與凝血在在微觀層面的關(guān)系角度來研究。而實(shí)際上,二者相互影響,不可分割。

首先,炎性反應(yīng)影響凝血系統(tǒng)。CRP,是衡量炎性反應(yīng)和組織損傷程度的重要指標(biāo),其在血中濃度與炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度呈正比[21]。體外研究顯示,C反應(yīng)蛋白通過刺激巨噬細(xì)胞生成的組織因子,以啟動凝血過程。美國大學(xué)研究[22]也證實(shí)CRP參與血栓的形成。CRP與血漿纖維蛋白原(FIB)呈正相關(guān)。FIB既是炎性產(chǎn)物,又可在凝血酶作用下形成凝血塊,使血液進(jìn)入易栓狀態(tài)。且隨著CRP的升高,更多的血管收縮因子從炎性反應(yīng)局部釋放出來,血小板釋放的血栓素(A2)增多,這也對血栓形成起重要促進(jìn)作用。此外,CRP促使較高水平的纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的生成,其主要由主動脈的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。PAI-1屬絲氨酸蛋白酶抑制劑,該遞質(zhì)對纖維蛋白溶解有反作用,可導(dǎo)致動脈內(nèi)的損傷,最終促進(jìn)斑塊和血栓的形成。此外,細(xì)胞因子及體液免疫如IL6等在凝血系統(tǒng)功能障礙形成過程中起非常重要的作用,主要體現(xiàn)在組織因子(Tissue Factor,TF)介導(dǎo)的凝血酶生成。體內(nèi)TF的表達(dá)主要依賴于促炎因子IL6,在其作用下,組織因子TF進(jìn)行表達(dá),從而引起凝血系統(tǒng)的活化[23]。此外,在炎性反應(yīng)過程中腫瘤壞死因子TNF-α、白介素IL-1β,對于纖溶系統(tǒng)抑制發(fā)揮重要作用。最終導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性受到抑制,纖維蛋白無法充分降解,從而形成微循環(huán)血栓。綜上,國內(nèi)研究外均表明,炎性反應(yīng)與凝血紊亂存在密切關(guān)聯(lián),炎性反應(yīng)與凝血常相互影響,共同促進(jìn)病情進(jìn)展。血栓生成幾率隨著炎性反應(yīng)加劇而明顯升高[24-25]。

此外,除了炎性反應(yīng)影響凝血系統(tǒng)外,凝血系統(tǒng)本身對于炎性反應(yīng)也起不可忽略的作用。部分成促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、血小板的活化,從而促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)展;而部分成分則可以促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞的凋亡[26]。比如凝血酶、纖維蛋白復(fù)合物可誘導(dǎo)內(nèi)皮、單核細(xì)胞合成IL-6、IL-8,凝血酶本身很大程度上也可強(qiáng)化IL-1的活性,從而促進(jìn)炎性反應(yīng)。蛋白酶活化受體(PARs)則在炎性反應(yīng)的發(fā)展中起重要作用,比如PAR-1、PAR-4具有促炎性反應(yīng)作用[27]。然而,凝血系統(tǒng)中的血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)可以抑制具有高遷移率蛋白1(HMGB-1)發(fā)揮抗炎作用,該蛋白有極高的促炎活性[28]?；罨鞍證(APC)可以抑制TNF-α、IL-1β和IL-8,從而降低炎性反應(yīng)。此外,內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體(EPCR)除本身具有抗炎反應(yīng)外,也可與APC結(jié)合裂解PAR-1以實(shí)現(xiàn)抗炎作用[29]。總之,炎性反應(yīng)常激活凝血系統(tǒng),而凝血系統(tǒng)也會反過來參與炎性反應(yīng)的調(diào)控?？梢娧仔苑磻?yīng)與凝血系統(tǒng)在微觀層面是相互影響的。

由于炎性反應(yīng)與熱證,血液凝血功能異常與血瘀證,關(guān)系密切。因此,炎性反應(yīng)與凝血在在微觀層面的關(guān)系,可以一定程度闡釋PLT升高與熱證和瘀證均相關(guān)的機(jī)制。

4　討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬中醫(yī)痹證范圍,而“痹者,閉也”,郁滯不通之意,病因多由風(fēng)寒濕邪凝滯筋骨造成氣血不通所致。傳統(tǒng)認(rèn)識認(rèn)為,本病治療中除祛風(fēng)、散寒、補(bǔ)益肝腎外,“活血化瘀”思想應(yīng)貫穿治療始終。從現(xiàn)代研究看,PLT升高與血小板活化與血瘀證的相關(guān)性也已被證明,因此,在RA患者中,伴見PLT升高,常首先想到活血化瘀治法。然而,通過本研究發(fā)現(xiàn),PLT除在血瘀證(痰瘀互結(jié)等)中顯著升高外,在RA急性期臨床表現(xiàn)多以關(guān)節(jié)局部紅、腫、熱、痛為主時也顯著升高,此時辨證多屬熱證(濕熱痹阻)范疇,因此,PLT升高也提示熱證。

PLT與中醫(yī)熱證和瘀證均呈相關(guān)性。為闡釋其機(jī)制,本文以炎性反應(yīng)和凝血系統(tǒng)關(guān)系為視角,從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀層面對中醫(yī)“熱”和“瘀”的關(guān)系進(jìn)行了闡釋,使得“熱”與“瘀”病理上相互影響、相互轉(zhuǎn)化的機(jī)制更加明晰。

綜上所述,對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎而言,PLT不僅能反映病情活動、判斷療效,其主要與中醫(yī)熱證(濕熱痹阻)和瘀證(痰瘀互結(jié)等)相關(guān),從而在臨床實(shí)踐過程中,通過關(guān)注血小板等微觀實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),為RA中醫(yī)證候客觀化和診斷提供有意義的參考和借鑒。

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(2016-02-28收稿責(zé)任編輯：王明)

Research on Relevance between Platelet and Traditional Chinese Medicine Syndrome of Rheumatoid Arthritis

Shen Dan1, Yang Weibin2, Wang Xiaoman1

(1XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China;2GraduateSchoolofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China)

Rheumatoid Arthritis (RA) is a complicated disease with long illness history and high disability rate. From modern medicine, the etiology and pathogenesis of the disease is not yet entirely clear. Besides, the conventional drugs such as disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) and hormone have obvious side effects. However, traditional Chinese medicine (TCM) has definite efficacy for RA treatment. Due to lack of objective standard for TCM syndrome diagnosis, how to improve the accuracy of syndrome diagnosis becomes the key issue. By literature analysis, it is found that platelet has close relationship with RA occurrence and activity, and meanwhile, platelet has positive correlation with heat syndrome and stasis syndrome. Therefore, we primarily explored relationship between platelet sand TCM syndrome to provide objective evidence for the TCM syndrome diagnosis of RA for efficacy improvement.

Rheumatoid arthritis; Platelet; TCM syndrome; Heat pattern; Stasis pattern

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號:81473514);國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號:81001596)

申丹(1986.04—),女,在讀博士研究生,主要研究方向:風(fēng)濕病的中醫(yī)藥治療,E-mail:sdvslx@126.com

楊衛(wèi)彬(1965.08—),男,醫(yī)學(xué)博士,主任醫(yī)師,主要研究方向:風(fēng)濕病的中醫(yī)藥治療,Tel:(010)64014411,E-mail:ywb823@126.com

R274.9

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10.3969/j.issn.1673-7202.2016.08.066