GABA及其受體在缺血性腦損傷后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的作用

趙永更　宋立國　李　凱

(解放軍第456醫(yī)院神經(jīng)外科,山東 濟(jì)南　250031)

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GABA及其受體在缺血性腦損傷后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的作用

趙永更宋立國李凱

(解放軍第456醫(yī)院神經(jīng)外科,山東 濟(jì)南250031)

谷氨酸；γ-氨基丁酸；GABA；GABA受體；缺血再灌注損傷

目前研究表明，EAA傳導(dǎo)途徑失衡引發(fā)興奮性毒性作用和相應(yīng)的神經(jīng)元內(nèi)信使途徑異常是缺血性腦損傷的主要發(fā)病機(jī)制，而谷氨酸受體過度活化是谷氨酸興奮性毒性作用的關(guān)鍵。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)抑制性突觸傳遞的最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對大腦皮層具有普遍、強(qiáng)烈的抑制作用[1]。其在腦缺血誘發(fā)的神經(jīng)元死亡中的作用非常重要，GABA藥物在許多動物腦缺血模型中均顯示良好的神經(jīng)保護(hù)作用。

1　GABA及其受體

谷氨酸除轉(zhuǎn)化為α-戊二酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)外還有一重要代謝途徑，即： 在谷氨酸脫羧酶催化下生成GABA 。谷氨酸脫羧酶在腦和腎臟活性較強(qiáng), 尤其是在灰質(zhì)。少量的GABA 也可由腐胺轉(zhuǎn)變而來。GABA 與α-酮戊二酸進(jìn)行轉(zhuǎn)氨基作用，生成琥珀酸半醛, 后者在玻珀酸半醛脫氨酶(SSA-D) 催化下可進(jìn)一步氧化成琥珀酸，或在乳酸脫氫酶作+++用下分解成GABA。GABA對人體有廣泛的生理性作用，如降血壓、促進(jìn)睡眠、增強(qiáng)記憶力抗焦慮、癲癇的預(yù)防和治療及解毒作用，同時GABA具有防止動脈硬化[2]，調(diào)節(jié)心律失常的作用，并且可防止皮膚老化。GABA系統(tǒng)在精神分裂癥發(fā)病中起重要作用[3]。

目前已發(fā)現(xiàn)GABA受體有三種(GABAA、GABAB、GABAC)，其中GABAA受體至少有13種亞型(根據(jù)氨基酸序列的同源性分為5組，即α1-6、β1-4、γ1-4、δ、ε) ；GABAB受體有亞型1和2兩種；GABAC受體只分布于視網(wǎng)膜內(nèi)。GABAA受體和GABAC受體均屬于快啟動氯離子通道受體，GABAB受體則是與G蛋白耦聯(lián)的代謝型受體。

2　GABA及其受體與缺血性腦損傷

腦缺血引起大腦細(xì)胞外GABA濃度顯著升高。采用離體細(xì)胞胞內(nèi)和胞外記錄技術(shù)測定GABAA介導(dǎo)的快IPSP和GABAB受體介導(dǎo)的慢IPSP發(fā)現(xiàn)，局灶性缺血28 d后，由于抑制性中間神經(jīng)元選擇性的死亡及其軸索的消失，缺血組梗死灶部位GABAA和GABAB受體介導(dǎo)的抑制效應(yīng)與對照組相比分別降低了47%和37%[4]。而用免疫組化檢測后發(fā)現(xiàn),在緊鄰皮層缺血損傷區(qū)1.7～4 mm范圍, GABAA受體的α1亞型明顯減少，而α2 亞型無顯著性改變。同時發(fā)現(xiàn)，在缺血損傷周邊區(qū)約0.5～1.0 mm范圍，皮層的GABA能中間神經(jīng)元parvalbumin的軸突和樹突有萎縮現(xiàn)象，并且軸突和樹突的數(shù)量減少[5]。電化學(xué)法導(dǎo)致的皮質(zhì)缺血7 d后，GABAA受體的α1，α2，α5 和γ2降低，而α3極顯著上調(diào)。研究者認(rèn)為，這種亞單元表達(dá)的差異性或許與腦卒中后的功能恢復(fù)有關(guān)[6]。Sommer C等人發(fā)現(xiàn)，缺血后5 min, 海馬CA1區(qū)的GABAA受體與muscimol的結(jié)合顯著上調(diào)[7]。有報道發(fā)現(xiàn)，短暫性缺血后，在海馬可見GABAA受體mRNA的表達(dá)減少及GABAA受體的迅速內(nèi)化[8]。

增強(qiáng)GABA功能可以產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)以治療腦缺血。Tecoma等人在離體實(shí)驗(yàn)觀察到GABA能神經(jīng)元對腦缺血引起的損傷有相對抵抗作用。另外，GABA擬態(tài)藥物也可以使GABA突觸的釋放功能增強(qiáng)，它們也可以保護(hù)脆弱的細(xì)胞直到內(nèi)源性GABA能活性完全恢復(fù)功能[9]。已有大量文獻(xiàn)報道,缺血期間及缺血后，胞外抑制性氨基酸GABA和taurine是增加的。測定體內(nèi)微透析收集到的樣品時發(fā)現(xiàn)，缺血后GABA高達(dá)基礎(chǔ)水平的(1060±143)%[10]。但是關(guān)于這些抑制性遞質(zhì)在腦缺血病理?xiàng)l件下的作用，特別是GABA受體的作用仍未達(dá)成共識。腦缺血后，CA1 區(qū)神經(jīng)元的AMPA受體和其配體的結(jié)合維持不變，但是[3H]musimol和GABAA受體的結(jié)合明顯上調(diào),表面興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之間的相對變化有助于缺血后神經(jīng)元的存活[11]。

GABA 受體的激動劑及其擬似物具有神經(jīng)保護(hù)作用。但在缺血損傷時GABA受體因暴露在大量釋出的GABA中轉(zhuǎn)而產(chǎn)生興奮效應(yīng)。采用海馬腦片研究發(fā)現(xiàn)，在GABAA受體異常活躍時，不但使Cl-進(jìn)入神經(jīng)元，而且伴隨陽離子以HCO3-形式進(jìn)入。結(jié)果內(nèi)向Cl-流喪失而外向HCO3-持續(xù)存在, GABA 反而使神經(jīng)元去極化。因此，在缺血損傷前給予全效GABA激動劑能增強(qiáng)GABA的抑制作用,但在損傷后給予卻不能發(fā)揮保護(hù)作用了[12]。在Schwartz Bloom等人的研究里，前腦缺血后注射benzodiazepine受體的激動劑diazepam和部分激動劑imidazenil對海馬CA1b 區(qū)的神經(jīng)元具有保護(hù)作用。分別采用Nissl染色和TUNEL染色觀察發(fā)現(xiàn)，diazepam的治療效果比imidazenil 的好。但同時采用電鏡方法，則可觀察到CA1b區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)已受到了破壞[13]。

GABA 受體具有神經(jīng)毒作用。據(jù)報道GABA和glycine受體的阻斷劑具有部分神經(jīng)保護(hù)作用，這表明抑制性遞質(zhì)受體的活動導(dǎo)致興奮性毒性[14]。在正常情況下，GABA主要發(fā)揮抑制作用，bicuculline能通過阻抑GABAA受體這一抑制體系而增加興奮作用。但在缺血情況下Cl-外排機(jī)制受損，GABAA致使膜去極化并引起Ca2+內(nèi)流此時的GABA扮演了加重興奮性毒性的作用。水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠的學(xué)習(xí)能力缺損，而且可以用dialtiazem(L2型電壓敏感性Ca2+通道阻斷劑)抑制[15]。Xu等人[16]發(fā)現(xiàn)，緩慢抑制GABAA受體的活動可以延長海馬神經(jīng)元的存活時間，而用神經(jīng)類固醇或GABAA受體的激動劑加強(qiáng)GABAA受體的活動就會增加培養(yǎng)細(xì)胞的脫失，表明GABAA受體的過度活動是具有神經(jīng)毒作用的。

綜上所述，GABA受體的作用機(jī)制是復(fù)雜的，由不同亞單元組成的不同受體亞型，在缺血前和缺血時發(fā)揮的作用存在差異。不同受體亞型的作用途徑，以及在個體發(fā)育不同階段的作用還需進(jìn)一步闡明，以探索一條腦缺血保護(hù)的有效途徑，并對臨床用藥提供正確的理論指導(dǎo)。

同時，GABA受體各亞型在缺血再灌注性神經(jīng)元損傷病理生理過程中發(fā)揮的關(guān)鍵性作用，為開發(fā)新型神經(jīng)保護(hù)劑、改善神經(jīng)系統(tǒng)損傷和變性疾病患者的預(yù)后提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30270534);國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30670796)。

趙永更(1967—)男，河北盧龍人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，主要研究方向：顱腦外傷、脊髓顯微外科、腦血管病、三叉神經(jīng)痛及面肌痙攣微創(chuàng)治療。

R743

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1004-7115(2016)09-1077-02

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.09.047

2016-03-10)