托伐普坦用于肝硬化腹水合并低鈉血癥的治療特點(diǎn)

解放軍第302醫(yī)院（100039）韓杰 田姍 郝竟琳 陳倩 張靜姝 朱姍薇

托伐普坦是一類(lèi)選擇性血管加壓素（AVP）Ⅱ型受體（簡(jiǎn)稱(chēng)V2受體）拮抗劑。為世界上首個(gè)口服普坦類(lèi)藥物，既是目前唯一獲準(zhǔn)治療低鈉血癥的藥物，也是中國(guó)市場(chǎng)第一個(gè)和唯一的V2受體拮抗劑。由日本Otsuka Pharm制藥公司開(kāi)發(fā)于2009年5月19日。獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，適用于治療各種疾病引起的高溶性和等溶性低鈉血癥，包括心力衰竭、肝硬化腹水和抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）等疾病，并且是歐洲肝病協(xié)會(huì)（EASL）治療肝硬化低鈉血癥的推薦指導(dǎo)用藥。

1 低鈉血癥的分類(lèi)和病因

血鈉的正常范圍為135～145mmol/L，當(dāng)?shù)陀?35mmol/L即為低鈉血癥。根據(jù)低鈉血癥發(fā)生時(shí)的血容量變化可分為如下幾種。

1.1 高血容量的低鈉血癥，又根據(jù)血鈉降低的程度分為輕度低鈉血癥（血鈉水平為125～135mmol/L）和重度低鈉血癥（低于125mmol/L）。引起該低鈉血癥的病因是：急性或慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、肝硬化和心力衰竭。

1.2 血容量正常性低鈉血癥，引起該低鈉血癥的病因是：糖皮質(zhì)激素缺乏；甲狀腺功能減低；急性精神分裂癥病人；藥物引起的低鈉血癥；ADH分泌過(guò)多綜合征(SIADH)等。這兩種情況也就是患者身體內(nèi)的水增加而總鈉不變，則鈉稀釋了。

1.3 低血容量性低鈉血癥，此種情況是因?yàn)槭рc多于失水。引起該低鈉血癥的病因是：嘔吐、腹瀉過(guò)多等導(dǎo)致，這些患者身體里的鈉和水的絕對(duì)值都是低的。

低鈉血癥病情的嚴(yán)重程度取決于血鈉及其下降的速度，下降越快病情越重，輕度的低鈉血癥極少引起癥狀；隨著血鈉的下降，患者會(huì)出現(xiàn)軟弱乏力、惡心嘔吐、頭痛思睡、肌肉痛性痙攣等癥狀；隨著病情的發(fā)展，血鈉的持續(xù)下降，患者會(huì)出現(xiàn)頭痛、嗜睡、驚厥、最終出現(xiàn)昏迷，嚴(yán)重的患者還會(huì)呼吸停止導(dǎo)致死亡。

2 肝硬化腹水合并低鈉血癥的成因及危害

肝硬化患者早期是代償?shù)?，而在肝硬化晚期或失代償階段，腹水和低鈉血癥是肝病的常見(jiàn)并發(fā)癥。一般肝硬化患者導(dǎo)致的低鈉都伴有腹水，而且鈉越低病情越嚴(yán)重。肝硬化腹水患者水鈉都有潴留，開(kāi)始的時(shí)候鈉和水是同步增加的，而隨著疾病進(jìn)展水潴留超過(guò)鈉潴留，低鈉血癥就發(fā)生了。所以肝硬化腹水伴發(fā)的低鈉血癥是高容量性的低鈉血癥，也就是身體里的鈉的和水的總量都是增加的，只是水比鈉多得更多。在肝硬化腹水患者中，10%～15%是因?yàn)槔騽┑哪騽┡判棺饔貌蛔?，或者更常?jiàn)的是，利尿劑的嚴(yán)重副作用迫使病人不得不停用利尿劑，以至發(fā)展為頑固性腹水[1]。

肝硬化腹水伴低鈉血癥的發(fā)生率相當(dāng)高，低鈉血癥的患者有49.4%。其中，21.6%患者的血鈉水平低于130mmol/L。2012年2月中華肝臟病雜志發(fā)表的山東省立醫(yī)院張俊勇、秦成勇和賈繼東、王寶恩撰寫(xiě)的《肝硬化患者血清鈉特點(diǎn)及含鈉終末期肝病模型對(duì)預(yù)后的判斷價(jià)值》一文中顯示了相似的結(jié)果：總體低鈉血癥發(fā)生率為50.54%。

肝硬化患者血鈉降低時(shí)，血鈉越低發(fā)生并發(fā)癥的概率越高，發(fā)生肝性腦病、肝腎綜合征和自發(fā)性腹膜炎的概率也隨之升高。當(dāng)血鈉低于135mmol/L時(shí)，患者發(fā)生肝性腦病的機(jī)率大大提高，所以當(dāng)血鈉低于135mmol/L時(shí)就絕對(duì)要警惕了。發(fā)表在2008年新英格蘭雜志上的一篇文章通過(guò)對(duì)Organ Procurement and Transplantation Network注冊(cè)的6769名患者的分析得出血鈉和MELD評(píng)分均是預(yù)測(cè)等待肝移植患者死亡率的重要和獨(dú)立因素。巴塞羅那醫(yī)學(xué)中心4年中所有(241例)肝移植患者的分析，結(jié)果顯示：血Na+<130mEq/L的患者，其移植后腎功能損傷、感染并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)異常并發(fā)癥明顯增加，而3個(gè)月的生存率明顯降低，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

據(jù)統(tǒng)計(jì)1994～2005年十多年間5152名在英國(guó)和愛(ài)爾蘭接受肝移植的患者，結(jié)果顯示：當(dāng)移植前血鈉在正常范圍時(shí)（135～145mmol/L）時(shí)，移植后生存率最高；當(dāng)血鈉為130～134mmol/L時(shí)，則移植后生存率下降，當(dāng)血鈉低于130mmol/L時(shí)，移植率更低，之間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。同時(shí)也注意到血鈉高于145mmol/L時(shí)，生存率最低，由于測(cè)定的是移植前最后一次血鈉，不能排除糾正血鈉方法不合適產(chǎn)生的影響。

3 托伐普坦在治療肝硬化低鈉血癥中的應(yīng)用

3.1 肝硬化腹水合并低鈉血癥的治療 低鈉血癥的治療應(yīng)根據(jù)病因、低鈉血癥的類(lèi)型、低鈉血癥發(fā)生的急慢及伴隨癥狀而采取不同處理方法，對(duì)于高容量性和正常容量性低鈉血癥患者，目前并沒(méi)有有效的治療方法，臨床上，限制液體攝入常被作為首選的方法，但患者很難做到，即便患者嚴(yán)格遵守了限液醫(yī)囑，其提高血鈉的幅度也不超過(guò)3～4mEq/L。

對(duì)于肝硬化腹水的患者，早期治療可以使用利尿劑治療腹水，但隨著慢慢對(duì)利尿劑抵抗，成為頑固性腹水，最后出現(xiàn)肝腎綜合征。這類(lèi)患者如果出現(xiàn)低鈉，則利尿劑的效果就下降，而這些患者繼續(xù)使用利尿劑，使低鈉血癥更嚴(yán)重，持續(xù)性的腹水，使患者容易發(fā)生感染、營(yíng)養(yǎng)不良和其他并發(fā)癥。對(duì)肝腹水和心衰患者，因可能加重高容量狀況從而使病情進(jìn)展，故不建議采用滴注高滲鹽水來(lái)糾正低鈉血癥。而現(xiàn)有利尿劑均通過(guò)抑制鈉的重吸收來(lái)增加尿量，故在低鈉血癥時(shí)不推薦使用[2]。

3.2 托伐普坦的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn) 托伐普坦是選擇性血管加壓素Ⅱ型受體（簡(jiǎn)稱(chēng)V2受體）拮抗劑，血管加壓素（AVP）又稱(chēng)抗利尿激素，是人體調(diào)節(jié)水排泄的最主要的激素，其與V2受體的親和力是天然AVP的1.8倍，通過(guò)拮抗升壓素的作用抑制水的重吸收，增加不含電解質(zhì)的自由水排出，增加血鈉值，但同時(shí)又不改變尿液鈉鉀分泌及影響血鉀值，能有效糾正高容量性和等容量性低鈉血癥，其各種作用由G蛋白結(jié)合的受體亞型V1a、V1b和V2介導(dǎo)。

3.3 托伐普坦應(yīng)用于治療肝硬化低鈉血癥中的已有研究 早在1996年美國(guó)就開(kāi)始關(guān)于托伐普坦的臨床研究，眾多文獻(xiàn)報(bào)道AVPV2受體拮抗劑，通過(guò)抑制AVP與腎臟集合管V2受體結(jié)合，從而抑制結(jié)合管對(duì)水重吸收，發(fā)揮水利尿作用，且無(wú)明顯的鈉和鉀丟失及腎臟損害。在我國(guó)低鈉注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，肝硬化亞組的患者腹圍和水腫都能有效降低，說(shuō)明托伐普坦對(duì)于肝硬化腹水伴低鈉患者的癥狀改善是很有效的。托伐普坦組在第1～7天的下肢水腫、第2～5天和第7天的腹圍相對(duì)于基線的改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；安慰劑組各時(shí)間點(diǎn)下肢水腫和腹圍相對(duì)于基線的變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。中國(guó)肝硬化腹水II期臨床試驗(yàn)，主要療效指標(biāo)—體重變化量。對(duì)于肝硬化伴低鈉的患者在糾正低鈉，減輕腹圍和體重等癥狀上是有效的，說(shuō)明腹水量下降，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，托伐普坦作為一種新型非肽類(lèi)選擇性AVPV2受體拮抗劑，能夠快速排出自由水，減輕水鈉潴留，及時(shí)糾正或預(yù)防低鈉血癥，使利尿劑可更有效使用。因此，該藥值得推廣應(yīng)用于治療肝硬化腹水患者，達(dá)到清除腹水及感染，提高患者生存率，改善生活質(zhì)量的目的。