表皮生長(zhǎng)因子受體突變的肺腺癌影像學(xué)特征

潘琳琳，陳興無

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖241001）

表皮生長(zhǎng)因子受體突變的肺腺癌影像學(xué)特征

潘琳琳，陳興無*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽蕪湖241001）

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，肺癌靶向治療為基因突變型的肺腺癌患者帶來了福音，對(duì)于不能行表皮生長(zhǎng)因子受體基因檢測(cè)的患者，通過影像學(xué)特征檢查等無創(chuàng)方法預(yù)測(cè)肺腺癌患者是否存在基因突變，是其接受表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療的前提，從而為診療提供依據(jù)，以期提高肺癌患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。

表皮生長(zhǎng)因子受體；基因突變；肺腺癌；影像學(xué)特征

［Abstract］With the development of molecular biology，lung cancer targeted therapy for the gene mutation of lung adenocarcinoma brought the gospel，for patients with lung adenocarcinoma who are not for EGFR gene detection，to predict whether there is a genetic mutation by noninvasive methods such as imaging features，and is the prerequisite for the treatment of EGFR-TKI，so as to provide a basis for diagnosis and treatment，in order to improve the survival quality and prognosis of patients with lung cancer.

［Key words］epidermal growth factor receptor；gene mutation；lung adenocarcinoma；imaging features

肺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，無論是其發(fā)病率還是死亡率，均居全球首位［1］。肺腺癌是其中最常見的組織學(xué)類型，也是CT檢查中最為豐富的類型，屬于非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，肺癌尤其是NSCLC的靶向治療已成為熱點(diǎn)且有效應(yīng)用于臨床［2］。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是研究較成熟的靶點(diǎn)之一，EGFR基因突變或過表達(dá)容易引發(fā)肺癌等多種腫瘤，且與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)及預(yù)后程度相關(guān)［3］。針對(duì)EGFR基因突變的EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），如吉非替尼、埃羅替尼等在緩解肺腺癌患者臨床癥狀及延長(zhǎng)生存期方面表現(xiàn)突出［4-5］，為肺腺癌患者帶來了福音，但并非所有的肺癌患者都能從中獲益。EGFR突變狀態(tài)是NSCLC患者接受EGFR-TKI治療重要預(yù)測(cè)因子［6］，在治療前行EGFR突變檢測(cè)篩選特定人群是合理化治療的關(guān)鍵。對(duì)于不能接受手術(shù)或穿刺取病理確診并行EGFR突變基因檢測(cè)的患者，找到能有效預(yù)測(cè)EGFR基因突變的無創(chuàng)方法對(duì)診斷和治療有著重要的意義。CT在肺癌的診療及預(yù)后中有著不可取代的作用。近年來，越來越多的研究表明EGFR突變的肺癌患者肺部影像學(xué)表現(xiàn)［6］能在一定程度上預(yù)測(cè)EGFR突變的狀態(tài)，因此，本文對(duì)EGFR突變的肺腺癌的影像學(xué)特征做一綜述。

1　EGFR突變與肺癌的分子靶向治療

EGFR是EGF細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的酪氨酸激酶型受體，是ErbB1受體家族四大成員之一。EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。研究表明EGFR在43%～89%的NSCLC中表達(dá)上調(diào)，其在腫瘤的形成及其介導(dǎo)瘤細(xì)胞的生物行為中發(fā)揮著重要的作用，是治療NSCLC的重要靶點(diǎn)之一［7］。

肺癌的分子靶向治療是以腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性（或相對(duì)特異）分子為靶點(diǎn)，利用分子靶向藥物特異性阻斷該靶點(diǎn)的生物學(xué)功能，選擇性從分子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)甚至消除腫瘤的目的。以EGFR為靶點(diǎn)的肺癌靶向治療，代表藥物有吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlutinib）等，可考慮用于化療失敗或無法接受化療的EGFR突變陽性的患者。有研究表明，EGFR-TKI對(duì)于有EGFR基因突變的作為一線治療的客觀有效率、無疾病進(jìn)展生存時(shí)間和生活質(zhì)量均優(yōu)于化療，但患者的總生存時(shí)間無差別；作為維持治療的生存時(shí)間延長(zhǎng)不多，意義不大［4］。大臨床試驗(yàn)ISEL（IEESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）表明，對(duì)于亞裔患者，吉非替尼組中位生存期較安慰劑組明顯延長(zhǎng)（9.5個(gè)月vs 5.5個(gè)月），一年生存率顯著提高（41%vs 23%），證明EGFR-TKI可以作為NSCLC的三線治療［3］。

2　從影像學(xué)特征判斷肺腺癌EGFR突變的可行性

基因突變可對(duì)機(jī)體癌基因的表達(dá)、腫瘤血管生成等進(jìn)行調(diào)控，從而對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為（如腫瘤的生長(zhǎng)方式、增殖速度、形態(tài)特征、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等）產(chǎn)生影響，同時(shí)腫瘤的生物學(xué)行為決定其組織病理的大體形態(tài)，后者又可從影像上表現(xiàn)出來，這就使我們探討基因突變與影像學(xué)之間的內(nèi)在聯(lián)系成為可能。EGFR基因的突變和過表達(dá)，通過自分泌、旁分泌等作用促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，EGFR基因突變是肺腺癌患者能夠接受靶向藥物治療的前提［3］。近年來，有不少學(xué)者針對(duì)影像特征表現(xiàn)不同的肺腺癌是否存在EGFR突變的差異進(jìn)行了回顧性分析，表明EGFR突變的肺腺癌病灶CT征象、G/T［7］及胸部轉(zhuǎn)移等［6］特點(diǎn)在一定程度上預(yù)測(cè)EGFR的突變狀態(tài)，Liu等［8］回顧性分析了298例經(jīng)外科手術(shù)切除的周圍型肺腺癌的亞洲患者CT影像學(xué)特征，評(píng)估其預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)的能力，結(jié)果表明患者的臨床資料結(jié)合其影像學(xué)表現(xiàn)預(yù)測(cè)EGFR突變的能力顯著提高，ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）值從0.667提高到0.709（P＜0001），認(rèn)為通過周圍型肺腺癌的CT影像學(xué)表現(xiàn)可以捕獲有關(guān)腫瘤表型的有用的信息，對(duì)于不能行EGFR突變檢測(cè)的亞洲肺腺癌患者，預(yù)測(cè)其EGFR突變狀態(tài)有一定的價(jià)值，以期可以更好地為臨床提供診斷和治療依據(jù)。

3　肺腺癌的胸部CT影像學(xué)分析內(nèi)容

包括病灶的位置、最大直徑（Dmax）、內(nèi)部及周邊征象（分葉、空洞、毛刺、胸膜凹陷征、空氣支氣管征）、毛玻璃/腫瘤直徑比（groud glass opacity/tumor，G/T ratio）或病灶內(nèi)毛玻璃影成分（ground glass opacity，GGO）及胸部轉(zhuǎn)移征象（淋巴結(jié)、肋骨、肺部轉(zhuǎn)移、胸腔積液）。其中毛玻璃被定義為肺內(nèi)呈模糊的致密影，而其中仍可見到完整的支氣管結(jié)構(gòu)和肺血管。參考Lee等［7］文獻(xiàn)G/ T=（Dtumor-Dsolid）/Dtumor，Dtumor是指整個(gè)腫瘤在橫斷面上的Dmax，Dsolid是指同一層面實(shí)性部分的Dmax。

病灶部位與肺腺癌EGFR突變：周圍型肺癌以腺癌為主，至于EGFR突變對(duì)肺腺癌的發(fā)病部位有無傾向性，目前尚未見明確的文獻(xiàn)報(bào)道。

一般認(rèn)為，腫瘤病灶的直徑大小隨著病情發(fā)展逐漸增大，且因診斷時(shí)間的早晚而有差異，而EGFR的突變狀態(tài)不會(huì)因病灶的大小改變。有文獻(xiàn)報(bào)道［12］，NSCLC中EGFR基因突變?cè)诓煌笮〉牟≡钪形匆姴町?。然而有研究顯示［9］，腫瘤突變率與病灶直徑有較大關(guān)系，直徑在3 cm以下的周圍型肺腺癌中，其突變率更高，病灶直徑可能是預(yù)測(cè)EGFR突變的因素之一。對(duì)于病灶的Dmax，梁靜等［10］研究顯示野生型病灶的Dmax明顯高于突變組。既往Lee等［11］發(fā)現(xiàn)EGFR突變組的Dmax明顯小于野生組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。俞同福等［12］進(jìn)一步采用ROC法觀察Dmax判斷基因突變的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以病灶Dmax=1.85為診斷閾值，其診斷效能最優(yōu)，但AUC值較低，僅為0.581，說明單純依靠Dmax預(yù)測(cè)EGFR基因突變的臨床價(jià)值有限。

普遍認(rèn)為空洞性病變形成的機(jī)制是腫瘤生長(zhǎng)過快，超過其血液供應(yīng)，致腫塊中心壞死?？张菡髯畛Ｒ娪谠缙诜蜗侔?2］，為擴(kuò)張扭曲的細(xì)支氣管、肺泡、腫瘤壞死腔及腺腔組織。毛刺征為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)時(shí)向不同方向蔓延，引起周圍肺纖維結(jié)締組織增生，在一些研究中提示病理分化較差。王靜等［13］研究表明，伴有空泡或空洞性病變的突變率相對(duì)較高（P＜0.05），而與分葉、毛刺、胸膜凹陷征、空氣支氣管征等無明顯相關(guān)性。但尚未有文獻(xiàn)報(bào)道肺腺癌空洞及空泡征與EGFR突變之間有明確的相關(guān)性，因此，還需進(jìn)一步增加樣本量來證實(shí)上述結(jié)論。

毛玻璃密度是早期肺腺癌的重要影像學(xué)表現(xiàn)，有研究認(rèn)為GGO可以判斷肺腺癌EGFR突變情況［14］。據(jù)報(bào)道顯示［15］，毛玻璃密度預(yù)示腫瘤發(fā)展緩慢、預(yù)后良好，GGO所占比例越高，GEFR突變率越高。Wang等［16］研究認(rèn)為根據(jù)IASLC/ATS/ ERS（國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)，International Association For the Study of LungCancer/AmericanThoracicSociety/EuropeanRespira-tory Society）分類系統(tǒng)，GGO影像學(xué)特征被證明與亞型腺癌相關(guān)，且對(duì)EGFR、KRAS（K-ras，p21）突變有預(yù)測(cè)價(jià)值。同樣，Yang等［17］進(jìn)一步研究表明EGFR和KRAS突變和EML4-ALK（echinoderm microtubule-associated protein-like4-anaplasticlymphoma kinase）融合在GGO和實(shí)性癌相似，GGO成分所占的比例和直徑均與EGFR基因突變有相關(guān)性。肺腺癌組織學(xué)亞型中，EGFR、KRAS和EML4-ALK三大驅(qū)動(dòng)基因突變無明顯差異，GGO比例在包括原位癌、微浸潤(rùn)腺癌和鱗狀上皮浸潤(rùn)性腺癌中明顯增高。GGO成分在識(shí)別的上述分子生物標(biāo)志物有重要意義，從而為治療肺腺癌的相應(yīng)策略提供有用的信息。Hong等［18］對(duì)250例肺腺癌切除術(shù)后EGFR基因突變及組織學(xué)亞型與影像學(xué)特征之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)EGFR突變?cè)诜俏鼰煹呐曰颊咧邪l(fā)生率更高，在有EGFR突變的肺腺癌病灶GGO的比例明顯高于EGFR野生型腫瘤，而CT影像上缺乏GGO表現(xiàn)是EGFR突變陰性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Yano等［19］回顧性分析了80例肺腺癌患者的影像資料認(rèn)為在直徑＜3 cm的肺腺癌中，G/T＞50%組突變率高于G/T＜50%組突變率，提示G/T＞50%可能是預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR突變的重要指標(biāo)。此外，Lee等［20］研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在21外顯子錯(cuò)義突變肺腺癌GGO體積百分比明顯高于其他位點(diǎn)突變。因此，在CT影像學(xué)表現(xiàn)上，對(duì)毛玻璃密度占腫瘤的比例即G/T進(jìn)行量化有重要意義。然而當(dāng)病灶中出現(xiàn)散在實(shí)性密度時(shí)，新的影像學(xué)分類方法避免了對(duì)毛玻璃密度的測(cè)量，即按照結(jié)節(jié)中實(shí)性成分的比例不同進(jìn)行分類：純毛玻璃密度、實(shí)性成分＜50%、實(shí)性成分＞50%、散在實(shí)性密度及實(shí)性密度，對(duì)臨床的治療及預(yù)后有一定的意義［21］。

EGFR基因的突變和過表達(dá)，通過自分泌、旁分泌等作用促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，有研究報(bào)道，EGFR突變的肺腺癌并發(fā)肺內(nèi)及肺外轉(zhuǎn)移的可能性更高［22］。胸腔積液中EGFR突變率多出現(xiàn)在肺腺癌患者［23］?？赡軝C(jī)制為，當(dāng)EGFR發(fā)生突變時(shí)，可引起上皮間葉轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）受體酪氨酸激酶通路的激活和放大效應(yīng)［24］，繼而導(dǎo)致肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和胸腔積液。此外，VEGF、TNF（腫瘤壞死因子）等表達(dá)的上調(diào)為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供合適的微環(huán)境。Hasegawa等［25］等對(duì)EGFR基因突變的肺腺癌與野生型腺癌的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（high resolution computerized tomography，HRCT）表現(xiàn)進(jìn)行的比較，分析了263例EGFR突變狀態(tài)肺腺癌的影像學(xué)特征，結(jié)果認(rèn)為與野生型組相比，突變組雙側(cè)多發(fā)肺轉(zhuǎn)移頻率顯著較高（P=0.0152），而胸腔積液發(fā)生率較野生型少（P=0.0064），HRCT預(yù)測(cè)對(duì)EGFR基因突變的敏感性為78.4%，特異性70.4%。

4　展望

大量研究表明，原發(fā)性肺腺癌EGFR突變率在特定人群中中發(fā)生比例較高，如女性、亞裔、非吸煙等［8，18］。EGFR基因突變對(duì)肺腺癌的生物學(xué)影響能在一定程度在通過影像學(xué)特征表現(xiàn)出來，為我們進(jìn)一步探討二者之間的相關(guān)性奠定基礎(chǔ)。Liu等［26］回顧性分析了385例手術(shù)切除的亞洲肺腺癌患者，研究EGFR突變狀態(tài)及主要組織學(xué)亞型與其在CT影像上特點(diǎn)關(guān)系，認(rèn)為預(yù)測(cè)存在EGFR突變的臨床變量及CT特征最重要和最顯著因素是那些從不吸煙的人、病灶直徑較小毛玻璃般透明均勻強(qiáng)化的腫瘤，組織學(xué)類型、病理分級(jí)、或鄰近支氣管血管束增厚。ROC曲線分析表明，肺腺癌患者的CT影像學(xué)特征（AUC=0.778）結(jié)合臨床變量用來預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)優(yōu)于單獨(dú)使用臨床變量（AUC=0.690）。

在臨床上，對(duì)于缺乏EGFR基因檢測(cè)結(jié)果的患者，我們可以在了解患者一般情況的條件下，結(jié)合CT影像上病灶的直徑大小、是否伴有伴空泡或空洞、GGO所占病灶比例的大小或G/T值是否＞50%及并發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和胸腔積液等情況綜合評(píng)估預(yù)測(cè)EGFR基因突變情況。另外，也有學(xué)者對(duì)患者PET-CT上最大化攝取值SUVmax值與EGFR突變進(jìn)行相關(guān)性研究，表明二者之間有明顯的趨勢(shì)關(guān)系，采用SUVmax判斷基因突變的診斷價(jià)值相對(duì)更高。

因此，結(jié)合患者的一般資料及CT影像學(xué)表現(xiàn)推斷患者是否存在EGFR突變對(duì)于不能獲取有效標(biāo)本行EGFR檢測(cè)的患者有一定的參考價(jià)值，期望以后的進(jìn)一步深入研究可以為臨床診斷和治療、提高患者的生存質(zhì)量及預(yù)后提供幫助。

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Imaging Features of Lung Adenocarcinoma with Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutation

PAN Linlin，CHEN Xingwu*
（Department of Respiratory Medicine，Yijishan Hospital，Wannan Medicial College，Wuhu 241001，China）

R734.2

A

1008-2344（2016）-05-0392-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.023

2016-04-10

（吳迪 編輯）

陳興無（1968—），男（漢），主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：COPD和哮喘的臨床研究.E-mail：cxw0028@126. com