糖皮質(zhì)激素吸入治療對COPD急性加重期患者血清和痰液中細(xì)胞因子的影響

劉本洪, 周　寧, 孫明祥, 于　佳, 高松鳳

(山東省東營市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 山東 東營, 257091)

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糖皮質(zhì)激素吸入治療對COPD急性加重期患者血清和痰液中細(xì)胞因子的影響

劉本洪, 周寧, 孫明祥, 于佳, 高松鳳

(山東省東營市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 山東 東營, 257091)

摘要:目的探討糖皮質(zhì)激素吸入治療對慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期患者血清及痰液中白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的影響。方法91例COPD急性加重期患者隨機(jī)分為激素組45例和非激素組46例，均給予常規(guī)治療。激素組加用布地奈德吸入治療。選取體檢正常者45例設(shè)為對照組，比較3組IL-8、TNF-α水平及肺功能相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果激素組總有效率93.33%，顯著高于非激素組的78.26%(P<0.05)。激素組與非激素組治療前后血清IL-8、TNF-α水平均顯著高于對照組(P<0.01)，第1秒用力呼氣量(FEV1)/預(yù)計(jì)值、FEV1/用力肺活量(FVC)顯著低于對照組(P<0.01)。治療后，激素組與非激素組血清及痰液中IL-8、TNF-α水平較治療前顯著下降(P<0.05或P<0.01)，而FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC顯著升高(P<0.01)，且激素組改善幅度顯著大于非激素組(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論吸入糖皮質(zhì)激素可有效提高COPD急性加重期患者的臨床療效，降低血清及痰液中IL-8、TNF-α水平，減輕炎癥狀態(tài)，改善肺功能。

關(guān)鍵詞:糖皮質(zhì)激素; 慢性阻塞性肺疾病; 白細(xì)胞介素-8; 腫瘤壞死因子-α; 肺功能

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常見呼吸系統(tǒng)疾病，以氣流受限不完全可逆為主要特征，且氣流受限呈進(jìn)行性進(jìn)展[1]，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為與肺組織和氣道慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[2]。研究[3]表明，高易感性人群受到感染、空氣污染、吸煙等因素刺激后，氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管會出現(xiàn)慢性炎癥，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞活化，從而釋放白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白三烯B4(LTB4)等炎癥介質(zhì)。吸入型糖皮質(zhì)激素具有起效快、直接作用靶器官、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，可緩解肺通氣，阻止氣道阻塞進(jìn)行性加重，有望成為替代全身性激素治療COPD急性加重期的重要藥物[4]。本研究探討了糖皮質(zhì)激素對COPD急性加重期患者血清及痰液中細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年8月—2015年8月東營市人民醫(yī)院收治的COPD急性加重期患者91例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn): ① 有癌癥、心力衰竭、高血壓、腎功能不全、膠原血管疾病等嚴(yán)重疾病; ② 近1個(gè)月內(nèi)使用過皮質(zhì)類固醇、β2受體興奮劑和茶堿; ③ 有過敏性疾病史。將患者隨機(jī)分為激素組45例和非激素組46例，激素組男25例，女20例；年齡46～78歲，平均(66.4±10.4)歲；病程3～36年，平均(18.6±3.5)年；血白細(xì)胞>10×109/L者18例；合并呼吸衰竭20例，肺源性心臟病(肺心病)14例。非激素組男27例，女19例；年齡43～76歲，平均(65.6±10.3)歲；病程4～38年，平均(18.2±3.3)年；血白細(xì)胞>10×109/L者17例；合并呼吸衰竭19例，肺心病17例。2組性別、年齡、病程比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。同時(shí)選取東營市人民醫(yī)院體檢正常者45例為對照組，近3個(gè)月內(nèi)無感染性疾病，其中男28例，女17例；年齡42～79歲，平均(66.7±10.5)歲。對照組性別、年齡與COPD患者無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法：2組均給予抗感染、氧療、膽堿能受體阻滯劑、β2受體興奮劑、茶堿類藥物及靜脈滴注糖皮質(zhì)激素(甲強(qiáng)龍，40 mg/次，1次/d)等常規(guī)治療。激素組在此基礎(chǔ)上加用霧化吸入布地奈德，1 mg/次，3次/d。2組均連續(xù)治療7 d。1.2.2標(biāo)本采集與測定：治療前后，分別采集激素組與非激素組血樣及痰液，對照組僅采血1次。血樣采集：抽取空腹肘靜脈血2 mL，置于干燥無抗凝管內(nèi)，離心10 min, 3 000 r/min, 留取血清置于-70℃冰箱內(nèi)保存待測。痰液采集：若患者痰少，采用高滲鹽水進(jìn)行導(dǎo)痰。以深咳痰液>2 mL為標(biāo)準(zhǔn)，將痰液置于離心試管內(nèi)采用鹽酸鹽進(jìn)行稀釋，用力振蕩2 min后渦旋振蕩2 min, 提取上清液置于-70 ℃冰箱內(nèi)保存、待測。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測IL-8、TNF-α水平，試劑盒購自美國Sigma公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3肺功能測定：采用意大利科時(shí)邁PONY FX便攜式肺功能儀檢測對照組及激素組與非激素組治療前后的第1秒用力呼氣量(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1占用力肺活量(FVC)比值。

1.3觀察指標(biāo)

觀察激素組和非激素組臨床療效及不良反應(yīng)，治療前后血清、痰液中IL-8、TNF-α水平變化，以及FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)變化，并與對照組比較。根據(jù)氣促、咳嗽癥狀緩解情況，肺部哮鳴音與喘憋癥狀持續(xù)時(shí)間等將療效分為臨床緩解、有效及無效[6]。

2結(jié)果

2.1激素組與非激素組臨床療效與不良反應(yīng)比較

激素組臨床緩解20例、有效22例，無效3例，有效率93.33%(42/45)；非激素組臨床緩解17例，有效19例，無效10例，有效率78.26%(36/46)。激素組總有效率高于非激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

2.23組IL-8、TNF-α水平比較

治療前，激素組與非激素組血清及痰液中IL-8、TNF-α水平比較無顯著差異(P>0.05)，但血清中IL-8、TNF-α水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); 治療后, 2組血清及痰液中IL-8、TNF-α水平均較治療前顯著下降(P<0.05或P<0.01)，且激素組降低幅度大于非激素組(P<0.01), 但血清水平仍高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

與治療前比較, *P<0.05, **P<0.01; 與非激素組比較, ##P<0.01; 與對照組比較, △△P<0.01。

2.33組肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，激素組與非激素組FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC比較無顯著差異(P>0.05), 但均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療后，2組均較治療前顯著升高(P<0.01)，且激素組升高幅度大于非激素組(P<0.05或P<0.01)，與對照組比較，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

與治療前比較, **P<0.01;

與非激素組比較, #P<0.05, ##P<0.01;

與對照組比較, △△P<0.01。

3討論

COPD是一種慢性感染性疾病，根據(jù)病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期。美國一項(xiàng)研究[7]統(tǒng)計(jì)，COPD每年可致11萬人死亡，50萬人住院，醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)180億美元。目前，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、機(jī)械通氣、氧療、呼吸興奮劑等方式治療COPD，其中糖皮質(zhì)激素應(yīng)用最為廣泛。COPD全球倡議[8]指出，全身性糖皮質(zhì)激素可作為COPD急性加重期的有效藥物，但長期反復(fù)使用可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。而吸入型糖皮質(zhì)激素給藥劑量小，且局部藥物濃度高，能有效改善肺通氣，降低穩(wěn)定期肺泡灌洗液中IL-8水平[9]。

COPD與肺部對有害顆粒或氣體的慢性異常炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管慢性炎癥為COPD發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)，參與的炎性細(xì)胞主要包括中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等[10]。作為細(xì)胞間信號傳遞分子，IL-8、IL-10、TNF-α、LTB4等炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)并介導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)，通過相互調(diào)節(jié)、相互誘導(dǎo)分泌在炎癥病理過程中形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。IL-8是細(xì)胞趨化因子家族中的主要成分，可由上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維母細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞合成與分泌。研究[11]已證實(shí)，COPD患者IL-8水平高于正常人，且急性加重期升高更為顯著。Crooks等[12]發(fā)現(xiàn)，COPD急性發(fā)作期患者痰液中IL-8水平升高，且與中性粒細(xì)胞活化的標(biāo)志物髓過氧化物酶具有正相關(guān)性，提示IL-8參與中性粒細(xì)胞的趨化與激活過程。TNF-α是一種重要的炎癥因子，主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放及其細(xì)胞外蛋白分解作用來增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和組織纖維化[13]。吸煙、粉塵、空氣污染等因素均可損傷支氣管上皮細(xì)胞，增加TNF-α分泌，促使炎癥細(xì)胞趨化，從而引起氣道結(jié)構(gòu)破壞。此外，TNF-α還可誘導(dǎo)IL-8轉(zhuǎn)錄、表達(dá)、合成與釋放，促使其升高。聶曉紅等[14]發(fā)現(xiàn)，感染、缺氧是COPD的重要影響因素；TNF-α和瘦素可能參與COPD營養(yǎng)不良的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，COPD急性加重期患者血清IL-8、TNF-α水平顯著高于對照組，與劉海等[15]研究結(jié)果一致，考慮與COPD患者長期存在慢性炎癥有關(guān)。激素組臨床總有效率高于非激素組，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素吸入治療安全有效，與唐海成等[16]報(bào)道一致。治療后，激素組與非激素組血清

及痰液中IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降，而FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC明顯升高，且激素組降低及升高幅度均大于非激素組，這些結(jié)果均表明吸入糖皮質(zhì)激素可有效、快速降低COPD急性加重期患者血清及痰液中IL-8、TNF-α水平，改善肺功能，為糖皮質(zhì)激素在COPD中的應(yīng)用提供了更多理論依據(jù)，同時(shí)提示肺功能的改善可能與吸入糖皮質(zhì)激素抑制體內(nèi)IL-8、TNF-α水平有關(guān)。

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The effect of inhaled glucocorticoid therapy on levels of cytokines in serum and sputum of patients with acute exacerbation of the chronic obstructive pulmonary disease

LIU Benhong, ZHOU Ning, SUN Mingxiang, YU Jia, GAO Songfeng

(DepartmentofRespiration,ThePeople′sHospitalofDongying,Dongying,Shandong, 257091)

KEYWORDS:glucocorticoid; chronic obstructive pulmonary disease; interleukin-8; tumor necrosis factor-α; pulmonary function

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the effect of inhaled glucocorticoid therapy on levels of interleukin-8 (IL-8) and tumor necrosis factor-α(TNF-α) in serum and sputum of patients with acute exacerbation of the chronic obstructive pulmonary disease (COPD). MethodsA total of 91 patients with acute exacerbation of COPD were randomly divided into hormone group (n=45) and non-hormone group(n=46), both with conventional treatment. The hormone group was applied with inhaled budesonide regimen additionally. Another 45 healthy participants were enrolled as the control group. The levels of IL-8, TNF-α, and lung function indicators were compared. ResultsThe overall effective rate was 93.33% in the hormone group, which was significantly higher than 78.26% in the non-hormone group (P<0.05). The hormone group and non-hormone group had higher serum levels of IL-8 and TNF-α, but lower forced expiratory volume in 1 second (FEV1)/predicted and FEV1/forced vital capacity(FVC), compared with those in the control group (P<0.01). Levels of IL-8 and TNF-α in serum and sputum were decreased in hormone group and non-hormone group after treatment (P<0.05 orP<0.01), and were significant lower in hormone group than those in non-hormone group (P<0.05 orP<0.01). FEV1/predicted and FEV1/FVC were increased in hormone group and non-hormone group after treatment (P<0.01), and were significant higher in hormone group than those in non-hormone group (P<0.05 orP<0.01). ConclusionThe inhaled glucocorticoid therapy can effectively reduce the levels of IL-8 and TNF-α and improve the pulmonary function of patients with acute exacerbation of COPD.

收稿日期:2015-12-16

基金項(xiàng)目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(11525469)

中圖分類號:R 441.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)11-032-03

DOI:10.7619/jcmp.201611010