線粒體鐵代謝參與肺損傷的研究進展

葉鈺瓊，朱蔚琳

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，廣西南寧 530021

線粒體鐵代謝參與肺損傷的研究進展

葉鈺瓊，朱蔚琳

廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，廣西南寧 530021

眾所周知,線粒體在能量轉(zhuǎn)換中的關(guān)鍵作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)，線粒體內(nèi)鐵代謝與細胞自由基調(diào)節(jié)之間有密切關(guān)系，其自身調(diào)節(jié)可抑制活性氧的生成，減少線粒體內(nèi)不穩(wěn)定鐵池，減輕氧化損傷，參與心臟、中樞神經(jīng)、肝臟等疾病主要過程。鐵代謝與肺損傷之間的關(guān)系也開始被關(guān)注，維持鐵穩(wěn)態(tài)對肺損傷及其保護具有重要意義。

鐵代謝；肺損傷；線粒體

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，線粒體鐵代謝參與許多疾病，包括神經(jīng)退行性變、心衰等的病理機制，針對線粒體鐵代謝進行調(diào)節(jié)治療，取得較好效果。在肺部疾病中，線粒體鐵代謝參與肺損傷的病理過程，已經(jīng)有一些研究，下面作一綜述。

1 線粒體是鐵代謝中心

線粒體是鐵代謝的中心，其需要足夠的鐵維持正常生理功能。鐵在線粒體主要的功能形態(tài)是鐵硫族，可以作為電子傳遞鏈復合體1、2、3等多種線粒體蛋白輔基，參與電子鏈傳遞、酶反應(yīng)催化、基因表達調(diào)節(jié)等主要生理過程[1]。鐵硫族也可以通過促進順烏頭酸梅的活性而調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)，并且參與維持細胞鐵穩(wěn)態(tài)、亞鐵血紅素合成，嘌呤代謝、DNA損傷修復等生物學反應(yīng)[2]。線粒體是血紅素最終合成的唯一場所，也是鐵硫簇合成的主要場所，部分鐵還可儲存于線粒體鐵蛋白內(nèi)[3]。由此可見，線粒體是鐵代謝的中心，線粒體功能與鐵穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)，鐵可以在細胞質(zhì)與線粒體之間進行轉(zhuǎn)運和調(diào)控，弗里德賴希共濟失調(diào)(Friedreich ataxia，F(xiàn)RDA)這樣典型的線粒體鐵代謝缺陷疾病的深入研究[4]也證實了這一轉(zhuǎn)運途徑。吸收進入細胞的鐵，或儲存于胞質(zhì)鐵蛋白，或進入不穩(wěn)定鐵池，或進入線粒體。就鐵在細胞質(zhì)和線粒體間的轉(zhuǎn)運途徑，提出了幾種假說，但還有很多問題亟待解決。目前發(fā)現(xiàn)，線粒體鐵代謝相關(guān)蛋白有mitoferrin1/2[5]、ABCB8（ATP-binding-cassette B 8）[6]、ABCB10（ATP-binding-cassette B 10）[7]、ABCB7（ATP-binding-cassette B 7）[8]等，這些相關(guān)蛋白的功能在維持鐵穩(wěn)態(tài)的平衡方面扮演者重要角色。

2 鐵代謝參與肺損傷的線粒體機制

鐵廣泛參與機體的代謝過程，鐵穩(wěn)態(tài)失衡會影響機體正常生理功能，可能是與一些嚴重疾病的分子水平發(fā)病機制有關(guān):其中鐵代謝參與線粒體氧化應(yīng)激是神經(jīng)疾病、心血管等疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[9-10]。在心肌缺血再灌注損傷的研究[11]中，Dexrazoxane(右雷佐胺)，螯合三價鐵，減少自由基的形成,從而減少蛋白質(zhì)羰基化和改善血流動力學恢復，最終顯著降低心肌缺血再灌注損傷。在肺部，肺部感染[12-14]、急性肺損傷如急性呼吸窘迫綜合征[15]、長期暴露于石棉后的慢性肺損傷[16]、肺缺血再灌注損傷[17]等多種疾病也提示與鐵穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)。

一般認為,在這些重大疾病研究中，線粒體是細胞內(nèi)鐵代謝與各種代謝反應(yīng)的中心場所，鐵吸收后主要集中在細胞線粒體內(nèi)，受到鐵代謝相關(guān)蛋白的嚴格調(diào)控。線粒體鐵轉(zhuǎn)運蛋白1,2（mitoferrin 1,2）運輸鐵至線粒體；線粒體鐵蛋白與線粒體鐵的貯存有關(guān)[18]；線粒體內(nèi)鐵輸出與線粒體內(nèi)膜的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子B8(ATP-binding cassette B8, ABCB8)蛋白表達密切相關(guān)[6]，能夠保護氧化劑誘導的細胞死亡[10]，對線粒體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)具有重要作用，線粒體鐵硫族蛋白是組成線粒體呼吸鏈膜蛋白復合物的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和IV重要成分[19-20]。鐵超載直接可誘導線粒體內(nèi)自由基的生成，進而造成脂質(zhì)過氧化損傷，嚴重時將導致細胞死亡[21]。目前也有研究表明，線粒體鐵蛋白（MtF）有著和FHL相類似的鐵氧化酶中心及鐵結(jié)合能力,在細胞內(nèi)鐵代謝中，線粒體鐵蛋白與胞質(zhì)內(nèi)鐵蛋白均可結(jié)合外來鐵，MtF可能在調(diào)節(jié)線粒體鐵穩(wěn)態(tài)、保護線粒體免受氧化應(yīng)激損傷，以及調(diào)節(jié)血紅素和鐵硫基團生物合成等方面發(fā)揮著重要作用[22]。

肺臟與心臟、肝臟等器官不同,其結(jié)構(gòu)為雙重血供,因此對缺血、缺氧的耐受性應(yīng)該優(yōu)于其它器官,但在臨床研究中，肺是最先出現(xiàn)缺血再灌注損傷的器官。經(jīng)研究表明，線粒體可能是參與肺缺血再灌注損傷后處理保護作用的終效應(yīng)器[23]。在缺血再灌注過程中受到損傷最明顯的效應(yīng)器是線粒體,其損傷程度與肺缺血組織的存活和功能有直接關(guān)系。與缺血有關(guān)的線粒體功能障礙可能在再灌注期間是可逆的，但也可能被激進的形成增強再氧化。

生理條件下，線粒體鐵蛋白表達在一個很低的水平，被限制在僅能調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)ROS的生成，它在細胞內(nèi)的表達是被嚴格調(diào)控，目前猜測它是高耗氧細胞抗氧化的基礎(chǔ)，通過外界藥物干預細胞內(nèi)的鐵代謝，對缺血再灌注損傷是有保護作用的。有實驗表明，在動物實驗使用鐵螯合劑，可抑制自由基的生成，對肺再灌注損傷有部分的保護作用[24]。

Bá Vuong Lê等[25]發(fā)現(xiàn)，鐵超載可以通過增加不同的炎癥參數(shù)調(diào)節(jié)肺部炎癥，因此，治療鐵超載可能是一種新的有效防治細菌性肺炎的方法。在肺缺血再灌注損傷中，長期缺氧后的缺血再灌注損傷(如心肺旁路)顯示可利用鐵濃度的升高,提出[17]缺血引起的細胞損傷可能導致鐵釋放,增加的自由鐵誘導氧化應(yīng)激，自由基生成增加及脂質(zhì)過氧化，而自由基的生成增加及脂質(zhì)過氧化起著始動的關(guān)鍵作用，可導致細胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，引發(fā)一系列體液因子的生成，繼而中性粒細胞（PMN）大量浸潤引起的過度的炎癥反應(yīng)，經(jīng)多條信號轉(zhuǎn)導通路，最終導致細胞凋亡。

線粒體鐵代謝的調(diào)節(jié)影響自由基的產(chǎn)生，線粒體鐵超載中游離鐵增加，導致自由基生成增加，而消除自由基抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的因子不足，最終導致氧化應(yīng)激，參與肺缺血再灌注損傷。正常情況下，肺內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)[26]是通過鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、DMT1、IRE等來調(diào)節(jié)的，而是否存在線粒體鐵蛋白還不清楚。肺損傷中線粒體鐵代謝機制目前研究不多，還有許多未知領(lǐng)域：比如，肺細胞中是否存在線粒體鐵蛋白？缺血再灌注損傷中，是否存在鐵超載？線粒體鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白如何進行調(diào)節(jié)？還需進一步研究。

3 鐵螯合劑對肺缺血再灌注肺損傷的保護及線粒體選擇性鐵螯合劑

目前有研究表明用去鐵胺預處理缺血再灌注肺能顯著抑制蛋白質(zhì)氧化和脂質(zhì)過氧化[27]。其他調(diào)查還發(fā)現(xiàn),去鐵胺和鐵螯合劑U74500A都能保護免肺受缺血/再灌注損傷[28-29]。其他鐵螯合的保護作用也可以在心[26]、肝[30]等其他缺血/再灌注模型觀察到。去鐵胺對鐵有高度的親和力及特異性，能防止鐵因發(fā)生氧化還原循環(huán)可能導致的氧自由基、脂質(zhì)自由基和其他細胞毒物種的形成。去鐵胺對肺缺血再灌注損傷的保護表明DC-Fe起到了很大的作用。

目前，在帕金森疾病的研究[31]中，8-羥基喹啉的衍生物Q1（5-甲基（甲胺基)8--羥基喹啉）為線粒體鐵鰲合劑，能更好地螯合線粒體中的不穩(wěn)定鐵池，保護多巴胺能細胞免受（鐵誘導的）魚藤酮誘導的線粒體氧化應(yīng)激和脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA氧化損傷，可能的機制是穿過腸道上皮和血腦障礙,保護多巴胺能神經(jīng)元免受MPTP誘導的細胞死亡。而8-羥基喹啉的另一個衍生物Q4(5-嗎啉甲基-8-羥基喹啉)，是有針對性的細胞質(zhì)螯合劑,也有效地保護細胞免受魚藤酮誘導的氧化損傷。而關(guān)于肺缺血再灌注損傷中，尚未發(fā)現(xiàn)選擇性的線粒體鐵鰲合劑。

綜上所述，肺缺血再灌注損傷是一系列復雜的生理、化學及分子的反應(yīng)，其中細胞及線粒體的鐵代謝是防御自由基損傷的重要因素之一，目前鐵代謝越來越被重視，在肺炎、ARDS、肺癌等疾病的防治中逐步探索[32-34]，今后的工作需進一步闡明鐵代謝在肺缺血再灌注損傷中的具體機制，采用綜合的防治措施，減少LIRI的發(fā)生。

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Progress of Mitochondriairon Metabolism in Lung Injury

YE Yu-qiong,ZHU Wei-lin
Department of Anesthesiology,the People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning，Guangxi Province,530021 China

It is well known that the key role of mitochondria in energy conver-sion,in recent years,study found that,betweeniron metabolism in the mito-chondria and cellfree radical adjustment has a close relation-ship,its adjustment can inhibit the generation of reactive oxygen species,reduce the unstable iron pool in the mitochondria and oxidative damage,participate in the heart,central nervous system,liver disease such as the main process.The relationship between iron metabolism and the lung in-jury also begins to be concerned,maintain steady state of iron has a great significancein lung injury and its protection.

Iron metabolism;Lung injury;Mitochondria;Ischemia re perfusion

R589

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.25

2016-01-05；

2016-02-22

葉鈺瓊（1990-），女，碩士研究生，研究方向：心血管手術(shù)的麻醉。E-mail：18776750129@163.com。

朱蔚琳（1972-），女，醫(yī)學碩士，主任醫(yī)師，研究生導師，研究方向：心血管手術(shù)麻醉及體外循環(huán)，老年病人麻醉，機械通氣肺損傷。E-mail：zhuweilin2002@163.con。

葉鈺瓊，朱蔚琳.線粒體鐵代謝參與肺損傷的研究進展[J].世界復合醫(yī)學，2016,2（1）：92-96.