CEACAM1參與調(diào)控腫瘤免疫的研究進展

王亞周,李晉虎,苗旺,范益民?

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科，山西太原 030001

*綜述*

CEACAM1參與調(diào)控腫瘤免疫的研究進展

王亞周,李晉虎,苗旺,范益民?

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科，山西太原 030001

癌胚抗原相關黏附分子1(CEACAM1)是一種Ig樣跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，廣泛表達于內(nèi)皮細胞、上皮細胞、粒細胞、淋巴細胞和腫瘤細胞。近年來，隨著腫瘤免疫學的快速發(fā)展，目前認為CEACAM1在包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、結直腸癌和胰腺癌等在內(nèi)的多種惡性腫瘤中扮演著重要角色，其能調(diào)控機體對腫瘤的免疫殺傷能力，參與腫瘤的免疫逃逸。因此，了解CEACAM1分子在免疫系統(tǒng)中的作用，揭示它參與腫瘤免疫的分子機制，探索其作為腫瘤免疫治療靶點的可能性。

CEACAM1；腫瘤免疫

自從50多年前首次發(fā)現(xiàn)癌胚抗原（CEA）可作為結直腸癌的標記性分子后，現(xiàn)已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了12種癌胚抗原相關細胞粘附分子（CEACAMs），它們屬于免疫超蛋白家族，在細胞粘附、細胞信號通路以及復雜的生物學進程如血管生成、遠處轉(zhuǎn)移、炎癥反應、腫瘤進展中起著不同的作用[1]。其中，CEACAM1在人體中分布最廣泛[2]，大量表達在上皮細胞、內(nèi)皮細胞、淋巴細胞和髓源性細胞上。近年來隨著腫瘤免疫學的快速發(fā)展，目前認為CEACAM1在包括非小細胞肺癌[3]、黑色素瘤[4]、結直腸癌[5]和胰腺癌[6]等在內(nèi)的多種惡性腫瘤中扮演著重要角色，其不僅可作為疾病的有效診斷標記，還可參與腫瘤的免疫逃逸，調(diào)控機體對腫瘤的免疫殺傷能力。因此，了解CEACAM1分子在免疫系統(tǒng)中的作用，揭示它參與腫瘤免疫的分子機制，可為進一步探索其作為腫瘤免疫治療靶點的可能性提供理論依據(jù)。本文中將重點對CEACAM1參與腫瘤免疫的分子機制進行綜述。

1 CEACAM1分子

CEACAM家族蛋白（CEACAMs）屬于免疫蛋白超家族，普遍存在V-樣可變區(qū)，即N結構域。在N結構域之后可有0～6個不等的恒定C2樣Ig結構域，在細胞間的粘附中起著重要的作用。由于原始CEACAM1的mRNA存在復雜可變剪切，這使得CEACAM1蛋白成為了其家族中種類最多的一類蛋白。它們共同的特征是含有跨膜的胞質(zhì)尾區(qū)，即或含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）的長（-L）胞質(zhì)尾區(qū)，或不含 ITIM 的短（-S）的胞質(zhì)尾區(qū)[7]。CEACAM1-L含有多個磷酸化位點，參與信號的轉(zhuǎn)錄及蛋白間的相互作用，從而傳導抑制信號。而CEACAM1-S缺乏磷酸化位點，但含有能直接結合原肌球蛋白、肌動蛋白和肌鈣蛋白的序列[8-9]。細胞中CEACAM1-L與CEACAM1-S的比例是動態(tài)變化的，其轉(zhuǎn)錄可根據(jù)細胞的功能和所受的刺激的不同而改變[10]。在信號通路的調(diào)節(jié)中，CEACAM1的ITIMs中的酪氨酸磷酸化位點可與Src同源區(qū)2的酪氨酸酶SHP-1/SHP-2及Src激酶結合，從而通過磷酸化作用和去磷酸化作用來調(diào)節(jié)細胞的信號傳導[11]。

2 CEACAM1參與調(diào)控免疫監(jiān)視和免疫應答

CEACAM1作為一種Ig樣跨膜蛋白，表達廣泛，功能復雜多變，可以通過多種方式參與調(diào)控機體的免疫功能。如已通過T細胞受體交鏈結合[12]和奈瑟球菌不透光蛋白實驗[13]，證實 CEACAM1可以抑制 T細胞的活性，并且CEACAM1還可不依賴MHCⅠ類分子的識別作用而通過其親同種抗原的相互作用來抑制NK細胞介導的殺傷作用[14]。此外，CEACAM1還能抑制腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的效應功能，如減少細胞毒性和IFN-γ的分泌[15]。因此，CEACAM1可能通過多種途徑來抑制機體免疫能力從而導致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

①T淋巴細胞：人和鼠的 T淋巴細胞都普遍表達ITIM，且含有CEACAM1-L亞型及少量的CEACAM1-S亞型[16]。T細胞上表達的CEACAM1-L可通過磷酸化及去磷酸化的作用來抑制TCR信號通路中最近的靶目標，進而能介導淋巴細胞間粘附、T細胞與腫瘤細胞的粘附、及介導溶細胞作用[12]，應用抗CEACAM1特異性抗體能夠抑制這些功能。CEACAM1-L能在生理作用下通過MAPK通路抑制T細胞活化的信號發(fā)放，減少IFN-γ、IL-4和IL-2等細胞因子的分泌[9,17]。因此，從這方面說CEACAM1-L是一種共抑制分子受體參與調(diào)節(jié)炎癥反應。通過shRNA敲除SHP-1以及CEACAM1抗體阻滯后，發(fā)現(xiàn)TCR引起的細胞毒性功能得到了增強，證實了這些功能要依賴CEACAM1-L與SHP-1的相互作用[18]。在體內(nèi)動物模型中，與Ceacam1-/-小鼠相比，使轉(zhuǎn)基因小鼠的T細胞過表達CEACAM1-L時，可觀察到T細胞增殖、移植物排異反應、細胞因子的分泌、遲發(fā)型超敏反應及炎癥性腸病等都有所減弱[19]。相反，CEACAM1-S能增加IL-2啟動子的活性、MAPK通路的信號發(fā)送以及細胞因子的產(chǎn)生[17]。Müller等認為CEACAM1-S可能減少了CEACAM1-L的同源二聚體組成，并隨之招募SHP1/SHP2或c-Src。在腸固有T細胞或者腸相關淋巴組織暴露于相關的粘膜因子和致病菌中時，機體可通過調(diào)控hnRNA的水平來影響CEACAM1的可變剪切，使CEACAM1-S的表達水平升高，促進IgA的分泌，維護腸粘膜屏障功能，防御機體受到病原菌的攻擊[16]。這些數(shù)據(jù)有力的證明了細胞中的CEACAM1-L和CEACAM1-S的表達比例決定了它們對于機體免疫的反應程度[20]。因此，通過調(diào)節(jié)T細胞上 CEACAM1亞型CEACAM1-L/CEACAM1-S的比例，改變CEACAM1同源二聚體的相互作用，可能會調(diào)整腫瘤免疫應答，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

除此之外，Huang[21]等證實T細胞免疫球蛋白粘蛋白（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，Tim-3）是CEACAM1的一種異源二聚體，且兩者在T細胞上共表達。通過生物化學、生物物理學及X射線晶體學等實驗證明兩者存在相互作用，而且當Tim-3或CEACAM1內(nèi)部若干氨基酸殘基的突變會減弱這種相互作用。在活化的T細胞上，CEACAM1可與Tim-3相互作用并促進其成熟。然后，CEACAM1與Tim-3通過順式或者反式作用介導T細胞免疫耐受，抑制T細胞功能。在Ceacam1-/-小鼠移植瘤模型中，CEACAM1缺失的T細胞在炎癥區(qū)聚集，同時還觀察到這些T細胞上的Tim-3表達減少、調(diào)節(jié)性細胞因子分泌減少。但當導入特異性表達CEACAM1的T細胞時，就改變了這種情況。而在野生型小鼠結直腸癌模型中，共同阻斷CEACAM1和Tim-3可以提高抗腫瘤免疫反應，減小腫瘤生長。因此，CEACAM1可作為Tim-3的異源二聚體配體抑制T細胞功能，在抗腫瘤免疫中起著重要的作用。

②自然殺傷細胞：除了在T細胞上表達外，CEACAM1也在NK細胞上表達，以利于NK細胞與細胞毒性效應細胞相互作用。CEACAM1在不依賴MHCⅠ類分子的NK細胞（CD16 CD56+）上高表達，介導NK和腫瘤細胞間的粘附作用，從而抑制NK細胞的增殖、細胞因子的分泌和溶細胞性[14]。因此，大量高表達CEACAM1的腫瘤細胞能通過這一途徑逃避機體的免疫攻擊。研究發(fā)現(xiàn)黑色素瘤患者外周血中異常高表達CEACAM1-L+NK細胞，且這些患者不僅腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移且生存期較短[22-23]。在腎細胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)，腎癌細胞株中含有完整的CEACAM1基因，但只短暫的表達CEACAM1，當與NK細胞共培養(yǎng)時，可發(fā)現(xiàn)其CEACAM1表達上調(diào)，并與NK細胞相互作用而抑制NK細胞的功能[24]。深入研究發(fā)現(xiàn)，活化的 NK細胞上表達的CEACAM1-L能夠抑制NK基因2成員D（NKG2D）介導的溶細胞活性[25]。在腫瘤細胞上，CEACAM1-L還能通過下游表達的NKG2D的受體NKG2DLs促進免疫監(jiān)視逃逸[26]。因此，CEACAM1能減弱NKG2D介導的NK細胞溶解腫瘤細胞的敏感性，進而削弱了機體的抗腫瘤免疫能力。

③B淋巴細胞：CEACAM1在B細胞上的作用一直存在爭議，即抑制或激活信號通路，因為在B細胞上CEACAM1可依據(jù)與所結合的抗體不同而發(fā)揮不同的作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在B淋巴細胞上，CEACAM1作為BCR的共受體負性調(diào)節(jié)B淋巴細胞的免疫功能。在人胚胎樣Burkitt’s B淋巴瘤細胞株中，在酪氨酸磷酸化作用及與相關的SHP-1作用下，CEACAM1作為BCR的負性調(diào)節(jié)的共受體參與調(diào)節(jié)抗sIgM介導的細胞凋亡[11]；并且在B細胞初始聚集在淋巴結時，少量CEACAM1不會抑制CD19介導的細胞聚集，而當大量的CEACAM1存在時就會抑制B細胞的聚集。此外，在86%的骨髓瘤患者樣本中檢測出CEACAM1的表達與其標記分子 （PCA-1，CD38和CD56）呈正相關[27]。

④髓源性細胞：已知CEACAM1是介導中性粒細胞活化的抗原，可被趨化肽FMLP、鈣離子載體A23187、TPA和維甲酸上調(diào)[28-29]。在粒細胞生成過程中，CEACAM1可通過與SHP-1結合介導信號轉(zhuǎn)導子與轉(zhuǎn)錄激活子（STAT3）抑制粒細胞-集落刺激因子受體（G-CSFR）下游信號通路，從而調(diào)節(jié)粒細胞的生成[5]。當應用大量的抗CEACAM1抗體或者可溶性的CEACAM1-Fc片段時能夠引起依賴Erk1/2或Fas介導的細胞凋亡[30]。而且，在單核細胞中也有類似的發(fā)現(xiàn)。這表明，在這一細胞類型中，細胞的存活主要由 PI3K依賴途徑和 AKT依賴途徑調(diào)控，但不由Erk1/2依賴的生長信號調(diào)控[31]。鼠DCs表達的CEACAM1的主要亞型是通過抗體間接組織分泌化學因子而活化的，如巨噬細胞炎癥蛋白1α（MIP-1α），巨噬細胞炎癥蛋白2α（MIP-2α）和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1），這些因子能促使粒細胞、單核細胞、T細胞和未成熟的DC細胞遷移。許多共刺激分子也能被誘導，這說明CEACAM1信號通路能介導早期的DC細胞成熟、活化，并誘導Th1樣CD4+T細胞極化。另外，DC的成熟要依賴暴露于中性粒細胞的CEACAM1 Lewis X抗原決定簇與DCs上表達的DC-SIGN結合[32]。結腸癌細胞就含有Lewis多聚糖，能與DCs結合，因此能影響DCs的分化和功能，這也許就是呈遞抗腫瘤免疫應答失敗的原因。

總之，免疫細胞上表達的CEACAM1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用，同時CEACAM1可能成為腫瘤治療新的關鍵靶點。

3 CEACAM1—腫瘤免疫治療的新靶點

針對CEACAM1的治療已經(jīng)取得了令人鼓舞的成果，尤其是在黑色素瘤[33]患者中，CEACAM1也可能在將來成為重要的免疫治療靶點。

如前所述，CEACAM1是一種免疫相關分子，在共抑制受體或免疫調(diào)節(jié)中，與細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）、程序性死亡分子1（PD-1）有許多相同的特征，如表達模式，免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）模式，可與酪氨酸磷酸酶SHP-1結合，抑制T淋巴細胞的過渡活化（CTLA-4）或者作為一個 “關卡”衰減免疫應答（PD-1）。在轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者中已經(jīng)有CTLA-4和PD-1的單克隆抗體用于治療[34]。同時，聯(lián)合這兩種抗體治療腫瘤已經(jīng)被批準進入Ⅰ期臨床試驗，結果顯示，有50%的晚期黑色素瘤患者在治療12周后能觀察到腫瘤明顯地減小[35]。鑒于CEACAM1能夠抑制細胞的增殖及T細胞和NK細胞的細胞毒性，并且它在黑色素瘤上表達能阻止T細胞和NK細胞早期和后期的攻擊，所以應用一個新的抗CEACAM1抗體（MRG1）與CEACAM1的N結構域結合，使得黑色素瘤細胞易于被T細胞攻擊[33]，因此能提高效應淋巴細胞的抗腫瘤效應。其它表達CEACAM1的腫瘤如結直腸癌，也能應用抗CEACAM1特異抗體靶向治療，例如Huang等在結直腸癌移植瘤小鼠模型中，應用抗體阻斷了CEACAM1與Tim-3，觀察到實驗組腫瘤生長明顯受到抑制。另外，WL5抗體可以優(yōu)先與結直腸癌上的CEACAM1結合，并介導ADCC的抗腫瘤活性[36]。CC4最初是用于針對CEA的抗體，后來發(fā)現(xiàn)它能阻止結直腸癌的上皮細胞的CEA與NK細胞特有的CEACAM1的相互作用，從而可以增強NK細胞對腫瘤細胞的細胞毒性[37]。因此，針對CEACAM1的特異性抗體可能將成為一種強大的武器，在不同的腫瘤中，它能靶向抑制CEACAM1來恢復機體的抗腫瘤免疫功能，從而殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，最終達到治療腫瘤的目的?？傊?，針對CEACAM1的免疫治療可能成為一種前景很好的治療方法，雖然該研究的臨床試驗尚未進行，但是其他免疫共抑制分子如CTLA-4和PD-1這兩種抗體所取得的成功將會激勵人們在CEACAM1抗腫瘤的應用中去做更加深入的探索。

4 展望

CEACAM1在自身的進化中保留了自身的調(diào)控元件，其顯著的特征就是通過可變剪切而動態(tài)表達的眾多分子亞型，尤其是L、S和sCEACAM1在抗腫瘤免疫中起著重要的作用。除了L/S亞型的比例，CEACAM1調(diào)節(jié)免疫反應的功能還有賴于眾多分子的參與和調(diào)節(jié)，如細胞間糖基化的調(diào)節(jié)、CEACAM1的量和密度、及其受體Tim-3的含量，還有細胞間的信號如周圍腫瘤細胞或者基質(zhì)細胞分泌的生長因子和微環(huán)境中的其他CEACAM分子。CEACAM1表達在不同類型、不同分化階段的細胞上，參與了固有免疫、適應性免疫的調(diào)節(jié)、免疫耐受的形成和維持、以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但是如何去需找一種有效的方法及合理的指標來檢測與疾病相關的CEACAM1的表達情況 如何尋找一種特異的抗體能有效地阻斷在腫瘤的疾病發(fā)生發(fā)展中CEACAM1對免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視和免疫應答的抑制作用 這一系列問題都亟待解決。

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CEACAM1 in the Regulation of Tumor Immunity

WANG Ya-zhou,LI Jin-hu,MIAO Wang,FAN Yi-min
Neurosurgery department of First hospital of Shanxi medical university,Taiyuan,Shanxi Province，030001 China

Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1(CEACAM1)is a kind of Ig-like membrane protein,which belongs to the immunoglobulin superfamily and can be widely detected on endothelia,epithelia,granulocytes,lymphocytes and tumor cells.Over the years,with the rapid development of tumor immunology,it is now recognized that CEACAM1 plays an important role in multiple malignant tumors,includes non-small cell lung cancer,melanoma,colorectal cancer and pancreatic cancer.This protein can mediate anti-tumor immune ability of the body and assist the immune escape of the tumors.Thus,we need to get a full understand of the functions of CEACAM1 in immunology,to reveal the mechanism of its role and to explore its possibility as a target of tumor immunotherapy.

CEACAM1；Tumor immunology

R730.3

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.01.17

2016-02-18；

2016-03-04

山西省衛(wèi)計委科研課題（2015025）；山西省基礎研究計劃（青年科技研究基金）項目（編號：2012021035-4）。

王亞周，山西醫(yī)科大學碩士研究生在讀，研究方向：神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

范益民，教授，博士生導師，研究方向：膠質(zhì)瘤的基礎與臨床研究。 Email：fanyimin5678@126.com

王亞周,李晉虎,苗旺,等.CEACAM1參與調(diào)控腫瘤免疫的研究進展[J].世界復合醫(yī)學，2016,2（1）：58-62.