癌癥與衰老的分子生物學(xué)關(guān)系的研究進(jìn)展

王丹丹 康欣梅

癌癥與衰老的分子生物學(xué)關(guān)系的研究進(jìn)展

王丹丹 康欣梅

癌癥是一種與衰老有關(guān)的疾病,在中老年人中癌癥發(fā)病率很高。衰老生物學(xué)與癌癥生物學(xué)存在著許多相似的特征,癌癥與衰老的分子學(xué)機(jī)制又有著相互重疊的方面。因此,有關(guān)衰老的細(xì)胞及分子生物學(xué)機(jī)制的研究對(duì)于癌癥的發(fā)生機(jī)制和抗腫瘤研究均具有重要價(jià)值。本文從DNA損傷修復(fù)、端粒(telomere)及端粒酶(telomerase)、RECQL4(屬于人類RECQ解旋酶家族)、表觀遺傳學(xué)和自噬五方面,就衰老與癌癥的細(xì)胞及分子生物學(xué)相關(guān)性的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。以期為開發(fā)新抗腫瘤藥物、治療衰老相關(guān)的疾病提供依據(jù)。

1 DNA損傷修復(fù)

DNA是生物遺傳信息的主要載體,其完整性和穩(wěn)定性對(duì)于機(jī)體來說極其重要。由于DNA是一條很長(zhǎng)的核苷酸鏈,在生物體的生命過程中DNA經(jīng)常會(huì)受到損傷,而且大量的研究表明DNA的變異和損傷隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[1]。DNA損傷激活了細(xì)胞周期進(jìn)程中的信號(hào)網(wǎng)絡(luò),招募DNA損傷修復(fù)因子,也有助于有絲分裂期雙鏈斷裂(double-strand breaks,DSB)的修復(fù)[2]。如果修復(fù)不成功,則啟動(dòng)細(xì)胞凋亡和衰老程序,從而阻止細(xì)胞復(fù)制,避免DNA 改變引起的細(xì)胞轉(zhuǎn)化[3]。因此維持基因組DNA的穩(wěn)定對(duì)于細(xì)胞存活和腫瘤抑制至關(guān)重要。而在腫瘤中DNA損傷修復(fù)機(jī)制是過度激活狀態(tài),2009年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology, ASCO)報(bào)道一種全新的分子靶向藥物Iniparib (BSI-201),可選擇性抑制DNA修復(fù)相關(guān)的關(guān)鍵酶——多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1, PARP-1],對(duì)三陰性乳腺癌患者有效[4]。這一突破性成果強(qiáng)烈預(yù)示以DNA 損傷修復(fù)通路為靶標(biāo)的分子治療可能成為腫瘤治療的新策略。

2 端粒和端粒酶

端粒、端粒酶與腫瘤一直以來都是科學(xué)家研究的熱點(diǎn),2009年,Elizabeth HB、Carol WG 和Jack WS 3位科學(xué)家因其“染色體是如何被端粒和端粒酶保護(hù)”的研究而獲2009 年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),更加引起研究者們的關(guān)注[5]。

近年研究發(fā)現(xiàn),端粒作為真核細(xì)胞染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu),其主要功能是保證染色體的穩(wěn)定性,阻止染色體發(fā)生降解和端-端融合。在大多數(shù)正常人體細(xì)胞中,端粒序列不能完全復(fù)制,細(xì)胞每分裂1次,端粒就有50～300個(gè)堿基對(duì)丟失。當(dāng)端?？s短到一定長(zhǎng)度時(shí),就喪失了其保護(hù)染色體末端的功能,結(jié)果就是編碼區(qū)基因被破壞,染色體之間發(fā)生相互融合或者染色體被降解,最終導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入衰老過程或者死亡。當(dāng)端粒的長(zhǎng)度縮短到一個(gè)臨界值時(shí),DNA損傷應(yīng)答機(jī)制就會(huì)誘導(dǎo)依賴p53的G1/S細(xì)胞周期停止,稱作復(fù)制衰老。因此,端粒的功能不僅作為“帽子”保護(hù)染色體末端不受融合、降解和重組的損傷,也能作為估計(jì)細(xì)胞老化的生物鐘[6]。

腫瘤早期,端粒大幅度地縮短,而端粒的縮短又會(huì)反過來影響腫瘤的發(fā)生。而與正常細(xì)胞不同,在永生化細(xì)胞包括腫瘤細(xì)胞中,端粒長(zhǎng)度是穩(wěn)定的,而通常端粒長(zhǎng)度是靠端粒酶的激活來維持的[7]。通過對(duì)不同類型腫瘤的研究顯示,端粒酶的活性在85%的人類癌細(xì)胞中會(huì)出現(xiàn)上調(diào),但是在其他大部分正常體細(xì)胞中幾乎不能被檢測(cè)到。同時(shí)端粒酶不僅可維持端粒長(zhǎng)度,還可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期[8]。因此端粒酶的激活可能是體細(xì)胞向腫瘤轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵步驟,是細(xì)胞癌變的早期事件。而且這樣的研究結(jié)果已在乳腺癌、前列腺癌等腫瘤中得到證實(shí)。腫瘤細(xì)胞通過激活端粒酶使細(xì)胞不死,從而維持腫瘤的無序性增殖生長(zhǎng)。已有證據(jù)顯示,除了目前常規(guī)的化療和放療外,靶向治療可以有效地治療癌癥,選擇有效安全的載體是腫瘤靶向治療成功的關(guān)鍵。最近有文章稱,端粒酶失活時(shí),癌細(xì)胞將啟動(dòng)端粒替代延長(zhǎng)機(jī)制(alternative lengthening of telomeres,ALT)[9]，因此,開發(fā)針對(duì)端粒酶的抑制藥物可能成為腫瘤治療的新思路。

3 RECQL4

RECQL4屬于人類RECQ解旋酶家族,人類RECQ解旋酶基因家族包括5個(gè)成員:RECQL1,RECQL5,WRN,BLM和RECQ4。除了前2個(gè)突變至今未發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)生有關(guān)外,后三者的突變均導(dǎo)致了相關(guān)的疾病,依次為Werner綜合征,Bloom綜合征,RTS、BGS、RAPA綜合征[10]。因此,一直以來RECQL4在解旋酶基因家族中備受關(guān)注。目前已經(jīng)證實(shí),除外BGS,RTS、RAPA患者均有強(qiáng)烈的腫瘤傾向,主要是骨肉瘤和淋巴瘤[11],RECQL4引起腫瘤發(fā)生的相關(guān)分子事件已成為近年來的研究熱點(diǎn)。比如,Siddharth小組新近發(fā)現(xiàn)RECQL4與p53相互結(jié)合,并促進(jìn)了線粒體聚合酶γ的活性,對(duì)線粒體DNA的復(fù)制和損傷修復(fù)起作用[12]。Ferrarelli等[13]報(bào)道了RECQL4還與TRF2相互結(jié)合,一起參與端粒D環(huán)區(qū)域的損傷修復(fù)。另外,RECQL4缺陷還被發(fā)現(xiàn)與血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)[14]。不僅RECQL4的突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,該基因的過量表達(dá)也會(huì)引發(fā)腫瘤如乳腺癌、骨肉瘤和前列腺癌等[15]。最新研究表明,RECQL4在乳腺癌細(xì)胞中大量表達(dá),并與生存素結(jié)合在一起,抑制癌細(xì)胞的凋亡[16]。最近,一些發(fā)現(xiàn)證明RECQL4在與衰老有關(guān)的DNA損傷修復(fù)、端粒維護(hù)及線粒體功能障礙這3個(gè)方面扮演了重要的角色[11]。因此,RECQL4可能在癌癥和衰老中起著橋梁的作用。

4 表觀遺傳學(xué)

老化是一個(gè)多方面的過程,隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,表觀遺傳機(jī)制在衰老過程中逐漸被人們所認(rèn)識(shí)到。表觀遺傳學(xué)是指基于非基因序列改變所致的基因表達(dá)水平變化。表觀遺傳改變發(fā)生在多個(gè)層面,主要有3個(gè)方面，即DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼小分子核糖核酸(mi-RNAs)。它們相互作用,影響基因表達(dá)。目前越來越多的研究證實(shí)癌癥與衰老均帶有異常的表觀遺傳學(xué)修飾,現(xiàn)將其主要方面的變化和癌癥與衰老的關(guān)系進(jìn)行探討。

4.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)的作用下,甲基基團(tuán)以共價(jià)鍵結(jié)合到DNA分子上,大多出現(xiàn)于基因組CpG島二核苷酸的胞嘧啶5′碳位上[17],并可傳遞到子代[18]。多項(xiàng)有關(guān)衰老的研究發(fā)現(xiàn),很多基因的 CpGs位點(diǎn)發(fā)生不同程度的甲基化改變。Hannum 等[19]在不同年齡層次的血液樣本中,檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了71個(gè)隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)生改變的甲基化位點(diǎn)。同時(shí),另一項(xiàng)大型隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)在血液樣本及其他正常組織中,全基因組中有749 個(gè) CpG 位點(diǎn)發(fā)生了年齡相關(guān)性的甲基化水平變化[20]。提示DNA特異位點(diǎn)的甲基化水平可能是一個(gè)反映衰老的可靠生物學(xué)標(biāo)記。同時(shí)DNA甲基化在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。Li等[21]研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞相比在表觀遺傳的調(diào)控方面存在很大的差別,腫瘤細(xì)胞往往呈現(xiàn)出原癌基因全基因組DNA甲基化水平的降低、特定基因(尤其是抑癌基因)啟動(dòng)子序列區(qū)域的DNA甲基化水平升高的現(xiàn)象,進(jìn)而導(dǎo)致抑癌基因的表達(dá)沉默。并且這些表現(xiàn)均與衰老細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)改變存在多種相似之處。此外,在衰老過程中出現(xiàn)的H4K20甲基化水平升高會(huì)使腫瘤抑制基因RB的表達(dá)受到抑制,使得老年患者更易發(fā)生腫瘤。因此,對(duì)于DNA甲基化的深入研究,不僅可以進(jìn)一步揭示衰老的發(fā)生機(jī)制,而且可以為腫瘤的發(fā)生和防治提供新的策略。

4.2 組蛋白修飾 組蛋白的表觀遺傳修飾主要包括組蛋白的甲基化、乙?；⒘姿峄?、泛素化等。甲基化與去甲基化、乙酰化與去乙?；悄壳把芯肯鄬?duì)清楚的機(jī)制。組蛋白的甲基化是通過組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的將3個(gè)甲基與組蛋白的賴氨酸殘基結(jié)合的過程。這一過程根據(jù)結(jié)合位點(diǎn)的不同對(duì)基因的表達(dá)會(huì)產(chǎn)生不同的影響。H3K4、H3K36、H3K79的位點(diǎn)發(fā)生三甲基化,將會(huì)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的活化,而H3K9、H3K27和 H4K20 發(fā)生甲基化,將會(huì)導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的抑制[22]。恒河猴模型的研究證實(shí),腦中的甲基化轉(zhuǎn)移酶SETD7和DPY30上調(diào),引起H3K4me2的水平上升,導(dǎo)致衰老相關(guān)基因水平上調(diào),促進(jìn)了衰老的發(fā)生[23]。研究顯示,部分組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶、去甲基化酶與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。對(duì)乳腺癌細(xì)胞的研究顯示,催化單甲基化或雙甲基化的H3K4去甲基化的LSD1在乳腺癌中的表達(dá)缺失,而LSD1表達(dá)可抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。最新研究發(fā)現(xiàn),H3K27去甲基化酶JMJD3在T淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生和發(fā)展中是必需的,而另一個(gè)去甲基化酶UTX作為腫瘤抑制基因在急性T淋巴細(xì)胞白血病中常常失活,作用同一位點(diǎn)的組蛋白修飾酶在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用也是有差異的[24]。相似的,組蛋白的乙?；饕峭ㄟ^乙酰轉(zhuǎn)移酶(histoneacetyltransferase, HAT)完成,通常發(fā)生在轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)的啟動(dòng)子上,以促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的活化;相反,去乙?；峭ㄟ^去乙?；?histone deacetylase, HDACs)完成,以抑制下游基因的轉(zhuǎn)錄,兩者處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。由于在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)HDACs的異常表達(dá),因此可選用HDACs抑制劑對(duì)腫瘤進(jìn)行治療[25]。研究發(fā)現(xiàn),在衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞中HDAC1、HDAC2的表達(dá)水平下降[26],而在衰老的成纖維細(xì)胞中HDAC1水平上升,并同時(shí)伴有H3K56去乙?；F(xiàn)象;從而認(rèn)為,H3K56去乙?；瘜?duì)于復(fù)制性衰老和癌基因誘導(dǎo)的衰老都有重要作用[27]。上述證據(jù)顯示,組蛋白修飾在腫瘤和衰老中的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。

4.3 mi-RNAs miRNA是由21～23個(gè)核苷酸組成的單鏈非編碼RNA,可與目的信使RNA的3'-UTR端結(jié)合,導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄終止,進(jìn)而影響它的表達(dá)[28]。miRNA是細(xì)胞和機(jī)體衰老的重要調(diào)節(jié)因子。血清的miRNA已經(jīng)可以作為衰老相關(guān)的生物學(xué)和生理學(xué)診斷和預(yù)后標(biāo)記物[29]。已有研究發(fā)現(xiàn)唾液外泌體的miRNA也可作為潛在衰老標(biāo)志物[30]。Noren等[31]研究發(fā)現(xiàn)老年人外周血中單個(gè)核細(xì)胞的miRNA-107表達(dá)水平明顯低于青年人,且其表達(dá)或功能異?？蓪?dǎo)致癌癥和阿爾茨海默病(AD)等衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。然而,有的研究中發(fā)現(xiàn)miRNA-107卻是致癌因子,在乳腺癌和胃癌中高表達(dá),并與癌癥患者的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移相關(guān),可作為轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的標(biāo)志[32]。乳腺癌中miRNA-107通過負(fù)調(diào)控抑癌因子miRNA let-7，上調(diào)其靶基因HMGA2和Ras,促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[33]。說明,miRNA在癌癥與衰老中的作用機(jī)制還不清楚,需要我們進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行深入研究。

5 自噬

自噬是降解損傷及喪失功能的細(xì)胞器或蛋白,維持細(xì)胞更新和穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞機(jī)制。在化療或放療過程中,一些癌細(xì)胞通過自體吞噬維持休眠狀態(tài)來保護(hù)自己不受抗癌治療的傷害,進(jìn)而產(chǎn)生耐藥。而衰老往往伴隨著自噬活性下降,包括衰老相關(guān)疾病癌癥也存在自噬功能異常,因此自噬活性高低決定了自噬在衰老及腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用[34]。適度有效的自噬能夠及時(shí)清除致病原,維持細(xì)胞的活性,保持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。而受損的自噬導(dǎo)致細(xì)胞生存能力的降低,不能及時(shí)清除細(xì)胞內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白而加重細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及加重炎癥進(jìn)程,進(jìn)而抑制細(xì)胞衰老,引發(fā)腫瘤。過度活化的自噬,導(dǎo)致自噬相關(guān)的細(xì)胞死亡,誘導(dǎo)大量實(shí)質(zhì)細(xì)胞非正常死亡,破壞組織結(jié)構(gòu),導(dǎo)致器官功能喪失,促進(jìn)細(xì)胞過度衰老,促進(jìn)腫瘤進(jìn)程。因此充分了解細(xì)胞自噬活性對(duì)于衰老及癌癥是至關(guān)重要的,同時(shí)誘導(dǎo)適度自噬以延緩衰老或治療癌癥具有潛在的臨床意義及藥物開發(fā)意義。自噬在腫瘤中的分子機(jī)制非常復(fù)雜,涉及大量上游信號(hào)傳導(dǎo)途徑,如PI3K-AKT-mTOR、LKB1-AMPK-mTOR、p53、Beclin1和Bcl-2等調(diào)控細(xì)胞自噬的信號(hào)通路[35]。同時(shí)已有研究證明，組蛋白乙?；苷{(diào)控細(xì)胞自噬發(fā)生。由于自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)的多步驟過程,因此要從多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)自噬進(jìn)行干預(yù)。隨著以自噬為靶點(diǎn)的抗腫瘤治療研究的進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)不同腫瘤類型及腫瘤發(fā)展的不同階段,自噬發(fā)揮的作用不同,自噬在腫瘤治療中有促存活或者促死亡的雙重作用[36]。因此以自噬為靶點(diǎn)的腫瘤治療需根據(jù)情況來選擇自噬誘導(dǎo)劑或抑制劑。

6 展望

隨著全世界老齡人口比例的加大,人口的老齡化已經(jīng)成為許多國(guó)家都要面對(duì)的社會(huì)問題[37]。衰老是多因素共同作用的復(fù)雜生物學(xué)過程,衰老研究的一個(gè)重要目的就是要理解這些因素是如何相互作用,從而最終導(dǎo)致生物體的衰老。確定癌癥和衰老的具體機(jī)制,從而制定相關(guān)的預(yù)防和治療策略將使很大一部分人群受益。如何通過調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的進(jìn)程,治療與衰老相關(guān)的癌癥,且在治療中避免嚴(yán)重不良反應(yīng),將是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。

[1] Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evaluation[J].Mutat Res,2000,447(1):117-135.

[2] Vasileva A, Hopkins KM, Wang X, et al. The DNA damage checkpoint protein RAD9A is essential for male meiosis in the mouse[J].J Cell Sci,2013,126(Pt 17):3927-3938.

[3] Insinga A, Cicalese A, Faretta M, et al. DNA damage in stem cells activates p21,inhibits p53, and induces symmetric self-renewing divisions[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(10): 3931-3936.

[4] 王東. 基于DNA損傷修復(fù)的分子靶向治療:腫瘤靶向治療的新篇章[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2014,36(22):2243-2249.

[5] 鐘天映，陳媛媛，畢利軍. 端粒與端粒酶的研究——解讀2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[J]. 生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2009, 36(10): 1233-1238.

[6] 吳軍,姜蘇蓉.生物鐘與衰老的研究進(jìn)展[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2013,27(8):685-687.

[7] Sinha S, Shukla S, Khan S, et al. Telomeric Repeat Containing RNA (TERRA):Aging and cancer[J].CNS Neurol Disord Drug Targets, 2015,14(7):936-946.

[8] Hu J, Hwang SS, Liesa M, et al. Antitelomerase therapy provokes ALT and mitochondrial adaptive mechanisms in cancer[J].Cell, 2012,148(4):651-663.

[9] O’Sullivan RJ, Arnoult N, Lackner DH, et al. Rapid induction of alternative lengthening of telomeres by depletion of the histone chaperone ASF1[J].Nat Struct Mol Biol, 2014, 21 (2): 167-174.

[10]Fradin M, Merklen-Djafri C, Perrigouard C, et al. Long-term follow-up and molecular characterization of a patient with a RECQL4 mutation spectrum disorder [J]. Dermatology, 2013, 226(4):353-357.

[11]Croteau DL, Singh DK, Hoh Ferrarelli L, et al.RECQL4 in genomic instability and aging[J]. Trends Genet, 2012,28(12):624-631.

[12]Gupta S,De S,Srivastava V,et al.RECQL4 and p53 potentiate the activity of polymerase γ and maintain the integrity of the human mitochondrial genome[J]. Carcinogenesis, 2014, 35(1):34-45.

[13]Ferrarelli LK,Popuri V,Ghosh AK,et al.The RECQL4 protein,deficient in Rothmund-Thomson syndrome is active on telomeric D-loops containing DNA metabolism blocking lesions[J].DNA Repair,2013,12(7):518-528.

[14]Ng AJ,Walia MK,Smeets MF,et al. The DNA helicase recql4 is required for normal osteoblast expansion and osteosarcoma formation[J].PLoS Genet, 2015, 11(4):e1005160.

[15]Veith S, Mangerich A. RecQ helicases and PARP1 team up in maintaining genome integrity[J]. Ageing Res Rev， 2015, 23(Pt A):12-28.

[16]Arora A, Agarwal D, Abdel-Fatah TM, et al. RECQL4 helicase has oncogenic potential in sporadic breast cancers[J]. J Pathol, 2016, 238(4):495-501.

[17]Moore LD, Le TG. DNA methylation and its basic function[J].Neuropsychopharmacology, 2013, 38(1):23-38.

[18]Jiang L, Zhang J, Wang JJ, et al. Sperm, but not oocyte, DNA methylome is inherited by zebrafish early embryos[J].Cell, 2013,153(4):773-784.

[19]Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates [J].Mol Cell, 2013, 49(2):359-367.

[20]Xu Z, Taylor JA. Genome-wide age-related DNA methylation changes in blood and other tissues relate to histone modification,expression and cancer[J]. Carcinogenesis, 2014, 35(2):356-364.

[21]Li J, Huang Q, Zeng F, et al. The prognostic value of global DNA hypomethylation in cancer:a meta-analysis[J]. PLoS One, 2014, 9(9):e106290.

[22]Hublitz P, Albert M, Peters AH. Mechanisms of transcriptional repression by histone lysine methylation[J]. Int J Dev Biol, 2009,53(2/3):335-354.

[23]McCord RP, Nazario-Toole A, Zhang H, et al. Correlated alterations in genome organization, histone methylation, and DNA lamin A/C interactions in Hutchinson-Gilford progeria syndrome [J]. Genome Res, 2013, 23(2):260-269.

[24]Van der Meulen J, Sanghvi V, Mavrakis K,et al.The H3K27me3 demethylase UTX is a gender-specific tumor suppressor in T-cell acute lymphoblasticleukemia.[J].Blood, 2015, 125(1):13-21.

[25]Giaginis C, Damaskos C, Koutsounas I, et al. Histone deacetylase (HDAC)-1,-2,-4 and-6 expression in human pancreatic adenocarcinoma: associations with clinicopathological parameters, tumor proliferative capacity and patients' survival[J].BMC Gastroenterol, 2015, 15:148.

[26]Chambers SM, Shaw CA, Gatza C, et al. Aging hematopoietic stem cells decline in function and exhibit epigenetic dysregulation[J].PLoS Biol,2007,5(8):e201.

[27]Pollina EA, Brunet A. Epigenetic regulation of aging stem cells[J].Oncogene, 2011, 30(28): 3105-3126.

[28]Stark A, Bushati N, Jan CH, et al. A single Hox locus in Drosophila produces functional microRNAs from opposite DNA strands[J].Genes Dev,2008,22(1):8-13.

[29]Zhang H, Yang H, Zhang C, et al. Investigation of microRNA expression in human serum during the aging process[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2015,70(1):102-109.

[30]Machida T,Tomofuji T,Ekuni D,et al. MicroRNAs in salivary exosome as potential biomarkers of aging[J].Int J Mol Sci, 2015, 16(9):21294-21309.

[31]Noren Hooten N, Abdelmohsen K, Gorospe M, et al.microRNA expression patterns reveal differential expression of target genes with age [J].PLoS one,2010,5(5):e1074.

[32]Li F, Liu B, Gao Y, et al. Upregulation of microRNA-107 induces proliferation in human gastric cancer cells by targeting the transcription factor FOXO1[J].FEBS Lett, 2014, 588(4):538-544.

[33]Chen PS, Su JL, Cha ST, et al. miR-107 promotes tumor progression by targeting the let-7microRNA in mice and humans[J].J Clin Invest, 2011, 121(9):3442-3455.

[34]Mar FA,Debnath J,Stohr BA.Autophagy-independent senescence and genome instability driven by targeted telomere dysfunction.[J].Autophagy, 2015,11(3):527-537.

[35]Akkoc Y,Berrak O,Arisan ED,et al.Inhibition of PI3K siganling triggered apoptotic potential of curcumin which is hindered by Bcl-2 through activation of autophagy in MCF-7 cells[J]. Biomed Pharmacother,2015,71:161-171.

[36]Tian Y,Kuo CF,Sir D, et al.Autophagy inhibits oxidative stress and tumor suppressors to exert its dual effect on hepatocarcinogenesis[J].Cell Death Differ,2015,22(6):1025-1034.

[37]吳斌,李延萍.衰老的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制與干預(yù)方法[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2014,28(2):108-111.

150000黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科

康欣梅，Email:kxm791107@163.com

R 393

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.12.020

2015-12-28)