老年瘙癢癥發(fā)病機制的研究進展

高秋琳 張海萍

·講座與綜述·

老年瘙癢癥發(fā)病機制的研究進展

高秋琳 張海萍

瘙癢癥是老年人常見皮膚病,有調(diào)查顯示約有60%的≥65歲老年人每周會經(jīng)歷不同程度的瘙癢[1]。尼泊爾、意大利、印度等多個國家和地區(qū)的流行病學研究也表明瘙癢癥為老年人的高發(fā)皮膚疾病[2-4]。一項針對≥65歲老年人所患皮膚疾病的流行病學調(diào)查表明,瘙癢癥的發(fā)病率隨年齡增加而逐漸升高,其在≥85歲的老年人中發(fā)病率最高[5];本病具有顯著的季節(jié)性,秋冬季節(jié)發(fā)病更為常見。2012年歐洲慢性瘙癢癥指南將老年瘙癢癥定義為發(fā)生在≥65歲老年人中的不同程度的瘙癢[1]。一些研究將老年瘙癢癥定義為排除了藥物、系統(tǒng)性疾病等原因的特發(fā)性瘙癢性疾病[6],本文所提到的老年瘙癢癥指其廣義概念。根據(jù)相關誘因,從以下方面分別闡述發(fā)病機制。

1 皮膚干燥及屏障功能受損

皮膚干燥是老年瘙癢癥最常見的病因[7]。據(jù)針對≥65歲老年病人的流行病學調(diào)查顯示,有56%的受訪者曾出現(xiàn)過不同程度的皮膚干燥,9%的病人曾出現(xiàn)過中度至重度干燥[8]。老年人皮膚角質(zhì)層中所含的角蛋白及脂類(如神經(jīng)酰胺、游離脂肪酸等)成分發(fā)生改變,而其對于皮膚濕潤、維護屏障功能都極其重要。

首先,皮膚角質(zhì)層中脂類物質(zhì)如神經(jīng)酰胺、膽固醇、脂肪酸、磷脂等含量十分豐富,它們所形成的基質(zhì)是防止角質(zhì)層水分丟失的有效屏障,對維持角質(zhì)層的機械性和黏結(jié)性十分重要[9-10]。研究發(fā)現(xiàn),高齡老人(>80歲)皮膚角質(zhì)形成細胞合成、分泌脂類物質(zhì)明顯減少,使皮膚水合能力明顯下降[11-12]。

其次,正常情況下,角質(zhì)層需保持弱酸性環(huán)境以維持屏障功能穩(wěn)定,因為脂質(zhì)加工所需要的2種水解酶——β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶,都需要在酸性環(huán)境中活化。但隨著皮膚老化,角質(zhì)層酸性環(huán)境逐漸減弱,關鍵酶活性降低,導致脂質(zhì)加工變?yōu)橛泄δ艿闹|(zhì)雙分子層的進程明顯減慢,這是即使脂質(zhì)的合成及分泌大致正常,老年人仍然表現(xiàn)出表皮屏障失穩(wěn)、皮膚干燥的原因之一[13]。與此同時,角質(zhì)層pH升高將促進絲氨酸蛋白酶活化,從而導致橋粒芯蛋白1等結(jié)構(gòu)蛋白被降解,而這些結(jié)構(gòu)蛋白對于維持屏障功能穩(wěn)定及表皮完整性十分重要,其降解會促進或加重老年人的瘙癢,導致瘙癢癥的發(fā)生[11，13]。

此外,水通道蛋白3(aquaporin-3, AQP3)作為允許甘油及水通過的膜通道,對維持皮膚水合作用有重要意義。研究發(fā)現(xiàn),≥60歲老年人AQP3基因表達明顯減少,影響老化皮膚的正常水合作用[14]。

2 免疫作用

隨著年齡增長,人體的免疫系統(tǒng)也在發(fā)生變化。由于幼稚T細胞逐漸缺失,老年人免疫系統(tǒng)普遍具有促炎癥反應以及T、B細胞功能異常兩大特點。表現(xiàn)為一些病人更加敏感或者出現(xiàn)明顯的輔助性T細胞2(Th2)優(yōu)勢[12]。與瘙癢癥發(fā)生有關的細胞因子主要包括白介素(IL)-2、IL-6以及IL-31。研究發(fā)現(xiàn)IL-31在小鼠中過度表達會使其產(chǎn)生嚴重的搔抓行為,而給患有特應性皮炎的小鼠應用抗IL-31抗體后可觀察到其搔抓行為減少;癌癥治療應用大劑量重組IL-2后可引起患者出現(xiàn)紅斑及泛發(fā)性瘙癢癥,皮內(nèi)注射IL-2也會誘導瘙癢癥的發(fā)生;使轉(zhuǎn)基因小鼠過表達表皮IL-4后可產(chǎn)生與人類特應性皮炎相似的瘙癢性炎癥性皮膚病,提示IL在瘙癢和炎癥中可能發(fā)揮作用[15]。

此外,由于皮膚老化,其屏障功能受損,抗原或者病原體更容易進入表皮,刺激免疫系統(tǒng)釋放促炎因子引發(fā)瘙癢癥;另一方面,機體通過釋放相關細胞因子誘導屏障修復,而其本身也可以引發(fā)促炎癥反應,導致瘙癢。

3 神經(jīng)病變

與老化有關的神經(jīng)疾病所導致的瘙癢癥主要有以下2種表現(xiàn)形式:(1)感覺神經(jīng)病變所引起的泛發(fā)性瘙癢,以糖尿病周圍神經(jīng)病變最為常見[16]。一項針對糖尿病病人的大規(guī)模調(diào)查顯示,與非糖尿病病人相比,糖尿病病人更易出現(xiàn)不明原因的軀干部瘙癢癥(truncal pruritus of unknown origin,TPUO);且TPUO與糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的癥狀、體征具有顯著相關性,其很可能成為糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的一種新的表現(xiàn)形式[17]。(2)神經(jīng)侵犯所引起的局限性瘙癢癥,尤其以生殖器部位更為常見[16]。Cohen等[18]研究發(fā)現(xiàn),在患有肛門生殖器瘙癢癥的病人中,絕大多數(shù)均可檢查出腰骶神經(jīng)根病變,表現(xiàn)為L4～S2節(jié)段神經(jīng)或神經(jīng)根受壓;肌電圖顯示瘙癢發(fā)生的部位常常與神經(jīng)病變的部位相關,而使用曲安奈德及利多卡因混合物對L5～S1節(jié)段進行椎旁神經(jīng)阻滯后2～4周,病人的瘙癢癥狀即可獲得明顯緩解。這可進一步證實“特發(fā)性”肛門生殖器瘙癢可能是由于腰骶神經(jīng)根病所引發(fā)。

4 藥物的不良反應

老年人往往因糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病服用多種藥物、維生素或是中草藥,這些藥物很可能會直接引起瘙癢癥，或是通過影響肝、腎功能而間接引起瘙癢癥的發(fā)生[11]。藥物誘發(fā)性瘙癢癥既可廣泛發(fā)生于全身也可僅限于局部,可在首次用藥后出現(xiàn)也可能延遲數(shù)周甚至數(shù)月后發(fā)生。此外,藥物及其代謝產(chǎn)物可以通過皮膚的蓄積及代謝誘導瘙癢癥的發(fā)生[19]。比如,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑所誘發(fā)的瘙癢癥與其抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶對緩激肽及P物質(zhì)的分解有關[11];5-羥色胺再攝取抑制劑所引發(fā)的瘙癢癥可能與5-羥色胺受體活化有關;羥乙基淀粉所誘發(fā)的瘙癢癥可能與其在外周神經(jīng)末梢及真皮中施萬細胞(Schwann cell,SC)內(nèi)的沉積有關;而氯喹誘發(fā)瘙癢癥的病因似乎更為復雜,由于其在非洲黑人中高發(fā)而少見于白種人及亞洲人,發(fā)病機制曾被認為與遺傳背景相關,現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)組胺釋放、μ-受體活化、血中瘧原蟲密度及氯喹在體內(nèi)的代謝率等因素可能也與瘙癢癥的發(fā)生有關[20]。據(jù)報道,常見可引發(fā)瘙癢癥的藥物還包括β-腎上腺素阻滯劑、他汀類藥物、青霉素等等。

此外,同一種藥物由于用藥方式不同,藥物在人體的作用機制也不盡相同,常常會引發(fā)不同的臨床表現(xiàn)。例如止痛藥嗎啡在應用于硬膜外及脊髓時常引起節(jié)段性瘙癢癥,而系統(tǒng)性用藥后則可能引起泛發(fā)性瘙癢癥。前者主要是由于嗎啡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ-阿片受體的激動作用,而后者則可能是嗎啡誘導肥大細胞脫顆粒,釋放組胺所致[21]。

5 系統(tǒng)性疾病

常見于慢性肝、腎功能不全的病人,雖然其引發(fā)瘙癢癥的確切機制尚未有定論,但目前的研究主要集中于代謝方式的改變、促炎因子異常活化以及瘙癢感覺通路相關分子活化的機制等方面。

以膽汁淤積性瘙癢癥為例,盡管其發(fā)病機制成謎,但研究人員仍然發(fā)現(xiàn)了與瘙癢信號產(chǎn)生有關的受體及通路。目前較新的發(fā)現(xiàn)主要有以下幾點。

5.1 G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(the G-protein-coupled bile acid receptor,TGR5) 最新的研究發(fā)現(xiàn)，TGR5可能介導了膽汁淤積性瘙癢癥的發(fā)生。TGR5可存在于大鼠背根神經(jīng)節(jié)肽能神經(jīng)元中。膽汁酸及TGR5選擇性激動劑可激活TGR5,誘導背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元異常興奮并刺激胃泌素釋放肽及亮氨酸-腦啡肽釋放,而這2種物質(zhì)可引起瘙癢及痛覺缺失。實驗表明,TGR5功能缺失的大鼠在膽汁酸誘導后產(chǎn)生的瘙癢及無痛覺反應明顯減弱甚至消失,反之,TGR5功能增強的大鼠其搔抓反應加重[22]。但也有研究由于未發(fā)現(xiàn)瘙癢癥的發(fā)生與膽汁酸鹽的濃度及疾病的發(fā)展過程相關而對此持懷疑態(tài)度[23]。

5.2 自分泌運動因子(autotaxin, ATX)及其產(chǎn)物溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA) Kremer等[24]曾使用視覺模擬量表對患有膽汁淤積性瘙癢癥病人的瘙癢癥狀進行量化評估,指導病人在每次抽血同時對其瘙癢程度進行自評,發(fā)現(xiàn)病人血清中ATX水平與瘙癢嚴重程度具有顯著相關性。與此同時,研究還發(fā)現(xiàn)ATX水平與治療效果甚至病人預后也有明顯相關性[25-26]:對膽汁淤積性瘙癢癥病人進行鼻膽管引流治療后,病人血清中ATX水平明顯降低,瘙癢癥狀也獲得極大改善甚至完全緩解;而當瘙癢癥復發(fā)時,ATX又可升高至治療前水平。此外,ATX在慢性腎病、霍奇金病等引起的瘙癢癥中并無明顯升高[26],可作為區(qū)分膽汁淤積性瘙癢癥和其他類型瘙癢癥的重要生物學指標。

5.3 瘙癢的神經(jīng)通路 致癢原結(jié)合于皮膚中無髓神經(jīng)末梢上的受體——包括組胺受體、IL-31受體,TRP家族受體、TRPV1、TRPA1以及LPA受體等等。隨后C類纖維將瘙癢信號通過背根神經(jīng)節(jié)傳導至脊髓灰質(zhì)后角的二級神經(jīng)元,繼而穿至對側(cè),隨脊髓丘腦束投射至丘腦腹內(nèi)側(cè)核。最終,瘙癢感覺被傳導至感覺皮質(zhì)區(qū)、輔助運動區(qū)、前扣帶回以及下頂葉。盡管目前已經(jīng)明確瘙癢和疼痛是通過不同的神經(jīng)纖維進行信號傳導,但研究人員發(fā)現(xiàn)疼痛對瘙癢信號的傳導有抑制作用。而鎮(zhèn)痛作用(如硬膜外應用嗎啡)常常引起疼痛減輕部位的瘙癢似乎也從側(cè)面印證了這一觀點[27]。

目前已知多種系統(tǒng)性疾病可引起瘙癢癥的發(fā)生,如:慢性腎功能不全、終末期腎病、甲狀腺功能異常、伴有膽汁淤積的肝病、缺鐵性貧血、霍奇金病、真性紅細胞增多癥、椎管狹窄、疥瘡、大皰性類天皰瘡、短暫性棘層松解性皮膚病等。慢性瘙癢癥的發(fā)生也可能是機體潛在惡性腫瘤的信號,比如低分化淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病常與瘙癢癥有關[11]。另外,目前認為膽汁酸鹽、內(nèi)源性阿片肽、5-羥色胺、甾體激素等可能參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元級聯(lián)信號的傳遞,因而與瘙癢有關,但是并不是直接的瘙癢誘導因子[28]。

6 情緒及情感因素

泛發(fā)性瘙癢癥的發(fā)生常常與心理壓力及情感上的變化相一致,老年人常見的影響情緒的因素包括喪親、經(jīng)濟壓力、慢性病、無聊、孤獨,這些都是瘙癢癥的誘發(fā)因素,其發(fā)生機制可能與壓力增加瘙癢的易感性有關[29]。研究表明,壓力可干擾神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡,從而引發(fā)或加重疾病。很多常見的皮膚病(如特應性皮炎,銀屑病,濕疹,結(jié)節(jié)性癢疹,扁平苔蘚,慢性蕁麻疹和瘙癢癥等)可因心理壓力而加重[30]。目前認為,壓力與瘙癢可能通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫環(huán)路互為影響。當面臨壓力時,中樞可活化下丘腦-垂體-腎上腺軸,興奮交感神經(jīng)系統(tǒng),隨即觸發(fā)皮膚應答。主要表現(xiàn)為神經(jīng)生長因子、P物質(zhì)釋放以及肥大細胞活化,導致皮膚出現(xiàn)炎癥反應并使病程慢性化。這種炎癥性皮膚環(huán)境可降低瘙癢感覺的閾值,進而引發(fā)神經(jīng)末梢對癢敏感。反之,皮膚神經(jīng)元通過背根神經(jīng)節(jié)和脊髓將瘙癢信號傳導至中樞神經(jīng)系統(tǒng),可進一步維持壓力感受。另外,瘙癢所誘發(fā)的搔抓行為可以引起皮膚繼發(fā)性炎癥反應,可使這種惡性循環(huán)進一步加重[13]。

最近,有學者利用功能性磁共振成像技術觀察壓力誘導性瘙癢癥病人,發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)海馬及外側(cè)核明顯高活動信號,應用抗組胺藥物后可使腦內(nèi)活動弱化,其機制似乎與搔抓減輕瘙癢的原理相似[31];新近研究也證實海馬及海馬旁回可能與搔抓及瘙癢減輕所獲得的愉悅感有關[32]。

綜上所述，老年瘙癢癥的發(fā)病原因多種多樣,其中既包含有老年病人所特有的病理生理改變，如皮膚干燥、屏障功能受損、免疫系統(tǒng)的改變、與老化有關的神經(jīng)病變等，又存在著一些可引起各年齡層發(fā)生瘙癢癥的共性因素:比如藥物的不良反應或病人所合并的系統(tǒng)性疾病等。不可否認的是,老年瘙癢癥的發(fā)生是機體作為一個整體產(chǎn)生的動態(tài)改變,上述不同方面的機制只是為了便于研究而進行區(qū)分,其中內(nèi)容常有交叉,而對各個方面的整體把握可以更好地了解本病。

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2015-11-16)