人表皮生長因子受體2與血管內(nèi)皮生長因子在結(jié)腸癌中的研究進展

葛宇，朱家勝

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241001）

人表皮生長因子受體2與血管內(nèi)皮生長因子在結(jié)腸癌中的研究進展

葛宇，朱家勝?

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241001）

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）在參與抑制細胞凋亡、促進腫瘤細胞的生長中起到一定的作用。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）不僅可以對血管和淋巴管的生成起到一定的作用，并且可促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。二者的協(xié)同作用促進了腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。目前，Her-2-RNA干擾技術(shù)及分子靶向治療和VEGF靶向藥物的抗淋巴治療已成為結(jié)腸癌的新治療方式。

人表皮生長因子受體；血管內(nèi)皮生長因子；結(jié)腸癌

［Abstract］Human epidermal growth factor receptor-2（Her-2）plays an important role in promoting the growth of tumor cells and inhibiting cell apoptosis.Vascular endothelial growth factor（VEGF）can not only promote the formation of vessels and lymphatic vessels，but also promote lymphatic metastasis.They cooperatively promote invasiveness and metastasis.Now Her-2-interference RNA，molecular target therapy and VEGF anti-lymphatic therapy have become a new treatment for colon cancer.

［Key words］human epidermal growth factor receptor-2；vascular endothelial growth factor；colon cancer

結(jié)腸癌是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，近年來在世界范圍內(nèi)發(fā)病率呈上升趨勢［1-2］。結(jié)腸癌早期就可發(fā)生血液和淋巴轉(zhuǎn)移，最終導致其預后不良。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）可促進結(jié)腸癌新生血管的生成及增加腫瘤細胞的侵襲性。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是與結(jié)腸癌血管及淋巴管生成有關(guān)的因子。Her-2在乳腺癌及胃癌方面有很多研究報道，但在結(jié)腸癌方面的報道還較少，本文綜述了國內(nèi)外關(guān)于Her-2和VEGF在結(jié)腸癌治療方面的研究新進展，并對二者在結(jié)腸癌中表達的相關(guān)性做了初步的闡述。

1　Her-2的概述

Her-2是人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族的成員之一，位于17q21，與EGFR具有高度的同源性［3］。Her-2在正常情況下屬于非激活狀態(tài)，但當機體受到某些因素的刺激后，其構(gòu)型改變會導致p185過度表達，從而使其具有了腫瘤轉(zhuǎn)化活性，促進腫瘤的形成與生長［4］。其潛在的作用機制可歸納如下：（1）參與抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞的形成與生長；（2）增強VEGF的表達，促進腫瘤新生血管的生成。美國食品藥物管理局（FDA）推薦2種檢測方法：Her-2蛋白的免疫組化法和Her-2基因的熒光原位雜交法（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）［5］。

1.1Her-2在結(jié)腸癌中的表達 Slamon等［6］在乳腺癌中首次發(fā)現(xiàn)Her-2的表達，此后相繼在胃癌、肺癌等多種惡性腫瘤中檢測到Her-2基因的擴增。其在乳腺癌中的陽性表達率可達25%～30%，在胃癌中的陽性表達率為7%～16%［7-8］。2009年Liang等［9］通過大量臨床病例研究表明Her-2基因在密碼子655的多態(tài)性上可能與中國人結(jié)腸癌風險有關(guān)。但是Her-2在結(jié)腸癌中的表達，目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標準。有研究表明Her-2在結(jié)直腸癌中的陽性表達率僅為0.6%～5.0%［10］，而另有研究報道，結(jié)腸癌中Her-2的陽性表達率達32%～59%［11］。國內(nèi)外部分研究表明Her-2的表達水平不僅與Dukes分期、生存期有關(guān)，還與腫瘤的分化程度及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可以作為結(jié)腸癌獨立的預后因素［12］。但是2013年朱曉亮等［13］收集了67例結(jié)腸癌患者的病理標本，10例結(jié)腸腺瘤組織以及10例正常結(jié)腸組織，采用MaxVisionTM免疫組織化學方法分別檢測這些樣本中KLK10和Her-2/neu的表達情況，最后得出結(jié)腸癌的分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Her-2的表達呈正相關(guān)，而與患者年齡、性別、腫瘤大小、病理分型、分化程度、遠處轉(zhuǎn)移均無關(guān)，其尚不能成為預測結(jié)腸癌侵襲性及轉(zhuǎn)移性的依據(jù)。這一結(jié)論與文獻［14-15］相符合。究其原因可能與選材、檢測方法、試劑的不同、結(jié)果的判斷及技術(shù)差異等有關(guān)［16］。

1.2Her-2與結(jié)腸癌的治療 手術(shù)治療是結(jié)腸癌的主要治療手段，但是術(shù)后的復發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是導致結(jié)腸癌患者死亡的一大原因。隨著分子技術(shù)的發(fā)展以及人們對Her-2在結(jié)腸癌中表達認識的深入，針對Her-2治療結(jié)腸癌的新方法不斷被提出。

1.2.1RNA干擾技術(shù) 特異性、高效性、穩(wěn)定性和可遺傳性是RNA干擾技術(shù)的4大特點，該技術(shù)在基因功能的探索和傳染性疾病及惡性腫瘤的基因治療方面正在進行廣泛的研究。2009年趙東利等［17］構(gòu)建出人C-erbB-2干擾載體PGenesil-erbB2，將其植入人結(jié)腸癌細胞株HT-29細胞（具有Her-2高表達），觀察其對人結(jié)腸癌HT-29細胞中Her-2蛋白表達的影響。結(jié)果表明，使用針對Her-2的siRNA可顯著抑制人結(jié)腸癌細胞株HT-29內(nèi)Her-2 mRNA與蛋白的表達。這為以后研究RNA干擾技術(shù)在腫瘤放射增敏中的作用奠定了一定的基礎(chǔ)。然而在實際研究過程中，發(fā)現(xiàn)RNA干擾技術(shù)在較高級哺乳動物和人類細胞株的轉(zhuǎn)染成功率不理想；效應持續(xù)時間較短；寡聚核酸容易被降解、難以導入以及合成困難等［18］。利用RNA干擾技術(shù)抑制基因的異常表達，為治療結(jié)腸癌開辟了新的道路。

1.2.2分子靶向治療 主要通過干擾腫瘤細胞信號傳導，使腫瘤生長迅速減慢，減少腫瘤轉(zhuǎn)移。Marx等［19］采用免疫組化法和FISH法對1 439例和1 851例結(jié)腸癌確診病例進行分析，其中2.7%為Her-2過表達，2.5%為Her-2擴增，故提示結(jié)腸癌組織中Her-2過表達和擴增均較低，收獲人群較少，所以目前尚無針對Her-2/neu基因的用于結(jié)腸癌治療的靶向藥物；曲妥珠單抗是被FDA批準上市的第1種治療乳腺癌的分子靶向藥物，目前在進展期胃癌中也得到了一定的應用。它與Her-2受體結(jié)合，阻斷Her-2相關(guān)腫瘤的生長信號通路，同時也抑制Her-2的傳導。拉帕替尼和吉非替尼是酪氨酸激酶抑制劑，兩者通過作用EGFR或Her-2的結(jié)合位點從而達到細胞增殖減少和凋亡增加的作用［5］。目前，兩者在結(jié)腸癌上的靶向治療仍需更多的臨床證據(jù)。

2　VEGF的概述

VEGF是一類特異地作用于內(nèi)皮細胞的生長因子，最早是因能提高血管通透性的細胞因子而被發(fā)現(xiàn)的。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子（placenta growth factor，PLGF）［20］。

2.1VEGF促血管作用及手術(shù)前后血清中VEGF的變化與結(jié)腸癌預后的關(guān)系 VEGF在結(jié)腸癌血管生成方面起到重要的作用［21］。VEGF一方面能夠刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，促進腫瘤血管生成；另一方面增強毛細血管滲透性，促進血漿蛋白和其他大分子外滲，沉積到血管外基質(zhì)，為建立新的毛細血管提供營養(yǎng)。劉福國等［22］將胃癌（60例）、肝癌（55例）、結(jié)直腸癌（58例）設(shè)為研究組，同時把慢性胃炎、慢性乙型肝炎、結(jié)腸腺瘤患者和健康人群各30例設(shè)為對照組。通過ELISA法檢測各組血清 VEGF和 Endostatin水平（其中研究組檢測術(shù)前和術(shù)后2周血清VEGF、Endostatin水平），結(jié)果得出術(shù)前血清中VEGF和Endostatin水平可反映腫瘤部位的血管增生程度及體內(nèi)腫瘤負荷的大小，可作為結(jié)直腸腫瘤惡性程度及進展程度的指標。在結(jié)腸癌的快速生長過程中癌組織極易缺血，而缺血將直接導致腫瘤的耗氧量超過微血管所提供的氧量，從而形成一種低氧環(huán)境［23］。Nilsson等［24］指出在低氧環(huán)境下，結(jié)腸腫瘤可產(chǎn)生低氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1），它可以增加VEGF的表達從而促進腫瘤血管的生成。Mehrabani等［25］將110例結(jié)腸癌患者分為手術(shù)組，術(shù)后化療組，術(shù)后化療、放療組，并設(shè)腸鏡檢查無異常的健康人21例作為對照組，采用ELISA法分別檢測手術(shù)前后血清中VEGF的水平，結(jié)果顯示手術(shù)后及手術(shù)后化療的患者血清中VEGF的水平低于手術(shù)前，差異有統(tǒng)計學意義。故可推測血清VEGF可以作為結(jié)腸癌的預測指標之一，同時也可能作為結(jié)腸癌篩查的一種手段。

2.2VEGF促淋巴生成作用 VEGF-C、VEGF-D與VEGFR-3的結(jié)合在淋巴結(jié)生成及轉(zhuǎn)移方面有著重要作用。VEGF-A也能促進癌組織淋巴管生成，但在結(jié)腸癌組織中的研究還較少。Kawakami等［26］通過標記具有高表達的VEGF-C癌細胞，并將其種植到裸鼠的大腸壁，結(jié)果，種植了高表達VEGF-C的癌細胞組裸鼠淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為100%，對照組為 25%，再通過免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)VEGF-C促進了腫瘤周圍的淋巴管生成及生長，并在這些新生的淋巴管內(nèi)發(fā)現(xiàn)了標記蛋白。2014年陳偉斌［27］收集45例結(jié)腸癌手術(shù)標本（有明確病理）設(shè)為研究組，其中23例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和22例未有轉(zhuǎn)移；20例同一時期的良性結(jié)腸黏膜息肉標本為對照組。采用免疫組化SP法檢測2組組織中VEGF-C和VEGFR-3的表達水平。結(jié)果提示結(jié)腸癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標本中VEGF和VEGFR-3的表達水平高于未有轉(zhuǎn)移組，且差異有統(tǒng)計學意義。故可推測VEGF和VEGFR-3的高表達與結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性；且二者的結(jié)合可能促進結(jié)腸癌淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但 VEGF-C與VEGFR-3促進淋巴管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機制，目前尚未完全清楚。國外研究認為，VEGF-C可能通過MAPK、PI3K信號轉(zhuǎn)導途徑促進腫瘤周圍淋巴管的增生［28］。

2.3VEGF與結(jié)腸癌的治療 目前結(jié)腸癌的治療主要采取外科切除，再行敏感性化療方案，或者術(shù)前采取新輔助化療等方法，來預防控制術(shù)后復發(fā)與轉(zhuǎn)移。隨著對VEGF研究的深入，抗血管及抗淋巴治療在結(jié)腸癌治療中越來越受到人們的重視。

針對腫瘤血管方面，一方面可以抑制腫瘤新生血管形成；另一方面可以破壞腫瘤已有的血管，二者均能有效地控制腫瘤的生長［29］。2013年有關(guān)研究確定了卡培他濱+貝伐單抗作為晚期不可手術(shù)的結(jié)直腸癌患者維持治療的標準方案，此研究結(jié)果對晚期結(jié)腸癌的治療具有里程碑意義［30］。而結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移主要以淋巴結(jié)為主。所以，抗淋巴治療越來越受到國內(nèi)外學者的重視。He等［31］用一種具有高度轉(zhuǎn)移能力的人肺癌細胞株來表達VEGFR-3，并將其表達的VEGFR-3與腫瘤細胞VEGF-C結(jié)合，從而達到抑制腫瘤細胞內(nèi)VEGFR-3的信號傳導的效果。將處理過的腫瘤細胞種植到實驗鼠，未處理的腫瘤細胞種植到對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組小鼠體內(nèi)腫瘤淋巴結(jié)明顯少于對照組，淋巴引流液也少有轉(zhuǎn)移的細胞。再將對照組用經(jīng)過重組表達的可溶性VEGFR-3的腺病毒處理后發(fā)現(xiàn)腫瘤淋巴結(jié)同樣也被限制［32］。故可以推測通過阻斷VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3信號傳導，可以減少淋巴結(jié)的生成與轉(zhuǎn)移。目前在理論上有以下幾種方法可以阻斷VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3，（1）用VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3的單克隆抗體來結(jié)合VEGFR-2/VEGFR-3；（2）通過抑制VEGFR-3信號傳導的環(huán)節(jié)；（3）通過外源性VEGFR-3與VEGF-C、VEGF-D結(jié)合來抑制內(nèi)源性VEGFR-3的活化。以上幾種方法在腫瘤動物模型中已較成熟。但在真正實現(xiàn)安全有效的臨床應用之前，還有許多問題需要解決，但這為抗腫瘤治療提供了一條新的道路。

3　Her-2與VEGF在結(jié)腸癌中的相互關(guān)系

有研究顯示，Her-2、VEGF在結(jié)直腸癌中的表達具有相關(guān)性，提示Her-2的過表達可能通過增強VEGF的表達，從而促進腫瘤新生血管的生成，反過來，VEGF促腫瘤細胞的血管及淋巴生成的作用可能又促進了Her-2抑制細胞凋亡，增加了腫瘤細胞的侵襲性。因此，兩者間的相關(guān)性對結(jié)腸癌早期診斷具有重要意義［33］。但Li等［34］采用免疫組化法檢測317例結(jié)腸癌患者樣本Her-2和VEGF的表達，結(jié)果顯示有49個標本Her-2表達陽性（15.5%），176個標本VEGF表達陽性（55.5%）。在VEGF表達陽性的樣本中Her-2陽性率與VEGF表達陰性的樣本比較差異無統(tǒng)計學意義。表明Her-2與VEGF在結(jié)腸癌中的表達相關(guān)性不明顯。但有關(guān)Her-2與VEGF在結(jié)腸癌中的關(guān)系的研究目前還較少，Her-2在結(jié)腸癌中的表達率目前尚無統(tǒng)一意見，故關(guān)于兩者的關(guān)系，仍需進一步研究。

4　結(jié)語

Her-2和VEGF在結(jié)腸癌方面的研究，為結(jié)腸癌的治療提供了多種渠道。但目前仍有較多問題需要我們解決：（1）Her-2在結(jié)腸癌上的表達及與結(jié)腸癌預后的關(guān)系尚無統(tǒng)一意見；（2）除VEGF-3外，其他參與腫瘤淋巴管形成的因素與VEGF的關(guān)系；（3）Her-2與VEGF的相關(guān)性；（4）不同部位結(jié)腸癌發(fā)病率的不同與Her-2及VEGF表達的關(guān)系。

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Research Progress of Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 and Vascular Endothelial Growth Factor in Colon Cancer

GE Yu，ZHU Jiasheng?
（Department of Gastrointestinal Surgery，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

R735.3

A

1008-2344（2016）03-0187-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.03.020

2015-11-23

（文敏 編輯）

朱家勝（1956—），男（漢），教授，主任醫(yī)師，研究方向：胃腸外科.E-mail：zhujiasheng2005@126.com