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    羅沙替丁醋酸酯合成工藝的研究

    2016-10-21 14:14:43楊鵬云張輝程同杰雷玉楠
    關(guān)鍵詞:丙胺羅沙鹽酸鹽

    楊鵬云,張輝,程同杰,雷玉楠

    (1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2010級15班,遼寧 沈陽 110034;2.化學(xué)教研室;3.臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級11班)

    羅沙替丁醋酸酯合成工藝的研究

    楊鵬云1,張輝2?,程同杰3,雷玉楠1

    (1.沈陽醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2010級15班,遼寧 沈陽 110034;2.化學(xué)教研室;3.臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級11班)

    目的:考察羅沙替丁醋酸酯的合成工藝,確定較好的合成反應(yīng)條件。方法:采用正交試驗(yàn)法投料,分步考察合成羅沙替丁醋酸的鹽酸鹽每一步反應(yīng)的合成工藝,將合成數(shù)據(jù)用Excel做數(shù)據(jù)處理。結(jié)果:合成了羅沙替丁醋酸的鹽酸鹽,第1步、第2步、第3步反應(yīng)總收率分別為75.8%、97.0%、98.0%,收率穩(wěn)定,第4步反應(yīng)總收率為59.3%。四步反應(yīng)總收率為28.8%。結(jié)論:合成工藝路線比較簡單易于放大、所用試劑沒有環(huán)境污染、價(jià)格廉價(jià),生產(chǎn)成本相對較低。

    羅沙替丁醋酸酯;間羥基苯甲醛;H2-受體拮抗劑;抗?jié)?;合成工?/p>

    [Abstract]Objective:To synthesize roxatidine acetate and its salt.Methods:Using orthogonal test method,reactant ratio was made.Roxatidine acetate was synthesized.Excel was used to synthesize data and make statistics chart.Result:Salt of roxatidine acetate was synthesized in four steps with overall yield of 28.8%.Conclusion:The process is moderate and simple and the production cost is low.

    [Key words]roxatidine acetate;hydroxybenzaldehyde;H2-Receptor antagonists;anti-ulcer;synthetic process

    羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽是一種抗?jié)兯幬?,為?代H2受體拮抗劑,該產(chǎn)品盡管在國外已有上市,但在國內(nèi)還沒有上市[1]。本研究在前期合成出羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的基礎(chǔ)上[2],在試劑廉價(jià)和環(huán)保符合要求前提上,詳細(xì)考察了其每一步合成反應(yīng)工藝。

    1 化學(xué)實(shí)驗(yàn)部分

    1.1儀器 毛細(xì)管法測定熔點(diǎn)(溫度未經(jīng)校正);紅外光譜用Bruker IR-FIS-55型光譜儀測定,溴化鉀壓片;核磁共振氫譜用Bruker ARX-300儀測定(DMSO-d6為溶劑,內(nèi)標(biāo)TMS);Finnigan SSQ-710型質(zhì)譜儀。

    1.2試劑 間羥基苯甲醛(分析純,瑞士);甲胺鹽酸鹽、異丙胺、正丁胺(化學(xué)純,上海試劑一廠);其它試劑為國產(chǎn)分析純。

    1.3化學(xué)實(shí)驗(yàn)步驟

    1.3.13-(1-哌啶甲基)苯酚(Ⅰ)的制備 間羥基苯甲醛 5、15.3、30.6、30.6、50、53.6、55.2 g和88%的甲酸5、15、30、30、49、53.6、60 ml于三頸瓶中;在強(qiáng)力攪拌下滴加50 ml(0.5 mol)的哌啶 0.1、0.2、0.6、0.7、0.5、0.4、0.3 mol,在一定的溫度下加熱2 h。冷卻,得米色的沉淀粗品;將粗品用活性炭脫色,得到白色純品,收 率 分 別 為89.2%、68.9%、94.8%、95.2%、95.6%、95.4%、94.3%, 總 收 率 為75.8%。熔點(diǎn)(melting point,Mp)136~138℃。產(chǎn)物(Ⅰ)的氫譜、碳譜及質(zhì)譜的光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[3]值一致。

    1.3.23-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺(Ⅱ)的制備 在 25、25、80、80、160、150、200 ml的二甲基甲酰胺(DMF)中分別加入1.2、1.2、4.8、4.8、9.6、10、10 g的(Ⅰ),1.05、1.05、4.2、4.2、8.4、8.68、8.68 g的3-氯丙胺鹽酸鹽(自制過程見文獻(xiàn)[3]),過量3倍的NaOH。加熱2 h后,過濾,減壓蒸出濾液中的DMF,加水,用二氯甲烷萃取。不用分離,直接用作下步反應(yīng)。得淡黃色油狀物(Ⅱ),收率分別為88.5%、89.9%、83.9%、59.7%、97.2%、79.2%、68.2%。產(chǎn)物(Ⅱ)的氫譜、碳譜及質(zhì)譜的光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[4]值一致。

    1.3.3N-{3-[3-(1-基甲哌啶)苯氧基]丙基}氯乙酰胺(Ⅲ)的制備 在含Ⅱ(2、2、4.66、5、10.1、10.6、10.7 g)的二氯甲烷,加入2.28、2.23、5.19、5.56、11.3、11.79、11.88 g的無水碳酸鉀,冰水浴下,滴加與Ⅱ等摩爾量的氯乙酰氯,反應(yīng)1 h。加冷水10 ml,用飽和的鹽水洗2次。蒸去溶劑,得黃色油狀產(chǎn)物(Ⅲ),收率分別為 91.7%、87.1%、96.4%、97.1%、98%、95.5%、90.5%。(文獻(xiàn)值[4]:收率95.5%),產(chǎn)物(Ⅲ)的氫譜、碳譜及質(zhì)譜的光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[4]值一致。

    1.3.4羅沙替丁醋酸酯及其鹽的制備 將1.07、2.4、2.49、1.5、10.06、13.24、2.88 g的Ⅲ溶于40、40、40、40、150、180、50 ml的DMF中,加入1.97、2.19、2.26、1.36、9.12、12.06、2.61 g無水醋酸鉀,升溫90~100℃,加熱2 h;過濾,加適量的冰水,用二氯甲烷萃取,水層用乙酸乙酯萃取。旋盡溶劑,將殘留物用乙酸乙酯稀鹽酸液調(diào) pH=3.0,得白色固體羅沙替丁鹽酸鹽(Ⅳ),收率分別為 59.3%、36.8%、38.3%、53.4%、38.0%、25.2%、49.4%。反應(yīng)總收率50.41%。產(chǎn)物(Ⅳ)的氫譜、碳譜及質(zhì)譜的光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[4]值一致。

    2 結(jié)果與討論

    2.1. 3-(1-哌啶甲基)苯酚(Ⅰ)的工藝考察將Ⅰ的工藝考查數(shù)據(jù)用EXCEL處理。反應(yīng)批號Ⅰ5、Ⅰ6、Ⅰ7的收率較高,批號Ⅰ5:當(dāng)間羥基苯甲醛的用量為30.6 g、哌啶的用量為50 g、甲酸(88%)的用量為30 ml時(shí),產(chǎn)量45.84 g,粗產(chǎn)物的收率最高為95.6%。反應(yīng)收率比較穩(wěn)定。見圖1。

    圖1 3-(1-哌啶甲基)苯酚(Ⅰ)的工藝考察

    2.2N-3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺(Ⅱ)的工藝考察 將Ⅱ的工藝考查數(shù)據(jù)用EXCEL處理。反應(yīng)批號為Ⅱ4,當(dāng)Ⅰ用量為9.6 g、3-氯丙胺鹽酸鹽的用量為8.4 g、NaOH的用量為28.4 g、DMF的用量為160 ml,產(chǎn)量12.04 g,產(chǎn)物的收率最高為97.0%。收率穩(wěn)定,產(chǎn)率較高。見圖2。

    圖2 N-3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺(Ⅱ)的工藝考察

    2.3N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}氯乙酰胺(Ⅲ)的合成工藝考察 將Ⅲ的工藝考察數(shù)據(jù)用EXCEL處理。反應(yīng)批號為Ⅲ1,當(dāng)Ⅱ用量為10.10 g、碳酸鉀的用量為11.3 g、氯乙酰氯的用量為5.99 g、二氯甲烷的用量為100 ml時(shí),產(chǎn)量13.04 g,產(chǎn)物的收率最高為98.0%,收率穩(wěn)定。見圖3。

    圖3 N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙基}氯乙酰胺(Ⅲ)的工藝考察

    2.4羅沙替丁鹽酸鹽Ⅳ的合成工藝考察 將Ⅳ的合成工藝考察數(shù)據(jù)用EXCEL處理。反應(yīng)批號為Ⅳ1,當(dāng)Ⅲ的用量為1.07 g(0.003 3 mol)、碳酸鉀的用量為1.97 g(0.009 9 mol)、DMF的用量為40 ml時(shí),產(chǎn)量 2.61 g(6.79 mmol),產(chǎn)率為59.3%。但產(chǎn)品的收率并不穩(wěn)定。見圖4。

    圖4 羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽Ⅳ的合成工藝考察

    羅沙替丁醋酸鹽酸鹽的整個(gè)工藝考察結(jié)果為:95.6%×79.3%×97.0%×79.2%×98.0%×59.3%× 85%×99.85%=28.8%。即羅沙替丁醋酸酯的鹽酸鹽總收率為28.8%。

    [1]Yasui W,Oue N,Ono S,et al.Histone acetylation and gastrointestinal carcinogenesis[J].Ann N Y Acad Sci,2009,983:220-231.

    [2]張輝,趙冬梅,程卯生,等.苯氧丙胺類化合物和合成與抑酸活性的研究 [J].中國新藥雜志,2005,14(3):316-319.

    [3]Ueda K,Ishii K,Shinozaki K,et al.Synthesis and pharmacological properties of N-{3-[3-(1-piperidinymethyl)phenoxy]propyl}-2-(2-hydroxyethylthio)acetimide and related compounds as antiulcer agents.I[J].Chem Pharm Bull(Tokyo),1990,38(11):3035-3041.

    [4]Tarpanob V,Vlahovs R,Penkov M,et al.A new synthesis of roxatidine acetate[J].Synthetic Commun,1999,29(1):15-20.

    Study on Synthetic Process of Roxatidine Acetate

    YANG Pengyun1,ZHANG Hui2?,CHENG Tongjie3,LEI Yunan1
    (1.Class 15 Grade 2010,Shenyang Medical College,Shenyang 110034,China;2.Department of Chemistry;3.Class 11 Grade 2012)

    R965.2

    A

    1008-2344(2016)03-0209-02

    10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.03.026

    2016-01-07

    (文敏 編輯)

    沈陽醫(yī)學(xué)院科技開發(fā)轉(zhuǎn)化項(xiàng)目資助課題(No. 20136062)

    張輝(1959—),女(漢),教授,博士,研究方向:藥物化學(xué).E-mail:a13998826073@163.com

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