磁抽搐治療的基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展

陳智民，蔣江靈，賈玉萍，王繼軍，李春波

(上海市精神衛(wèi)生中心，上海 200030

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磁抽搐治療的基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展

陳智民，蔣江靈，賈玉萍，王繼軍，李春波*

(上海市精神衛(wèi)生中心，上海 200030

磁抽搐治療(MST)是一種新型的精神障礙物理治療手段，利用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)設(shè)備誘發(fā)類似于電抽搐治療(ECT)的抽搐發(fā)作而達(dá)到治療目的。初步的動(dòng)物和人體研究表明MST與ECT療效相當(dāng)，且MST產(chǎn)生的認(rèn)知功能副作用較少。本文對MST的刺激模式、機(jī)制、療效及副作用等方面進(jìn)行綜述。

磁抽搐治療；經(jīng)顱磁刺激；精神障礙

磁抽搐治療(Magnetic Seizure Therapy，MST)自2002年被報(bào)道以來[1]，已成為難治性精神障礙物理治療的熱點(diǎn)，它一方面與電抽搐治療(Electroconvulsive Therapy，ECT)相似，誘發(fā)腦區(qū)產(chǎn)生癲癇樣腦電，另一方面又具有磁刺激作用范圍較局限的特點(diǎn)。本文對近年來MST在刺激模式、機(jī)制、療效及副作用等方面的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MST的裝置及刺激模式

MST設(shè)備是經(jīng)過改造的可輸出較大功率的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)設(shè)備。其主要原理是電流通過線圈時(shí)產(chǎn)生的快速變化高強(qiáng)度磁場穿過顱骨作用于腦組織，在腦組織中產(chǎn)生的電流可以誘發(fā)大腦自發(fā)放電，產(chǎn)生類似ECT的強(qiáng)直性陣攣發(fā)作[1]。

研究者根據(jù)MST的不同線圈配置以及臨床效應(yīng)，探索和調(diào)整最佳的刺激模式。Deng等[2]比較了ECT和三種MST線圈(環(huán)狀、杯狀和雙核)效應(yīng)的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)雙核所能引起的最大電場在三種MST線圈中是最高的，與ECT相近，而環(huán)狀最??；就電場分布集中度而言，ECT與MST各個(gè)線圈均較接近，其中雙核最為集中。三種MST線圈中，雙核的電場強(qiáng)度最強(qiáng)、最集中，刺激深度比其他兩種略深；環(huán)狀的電場強(qiáng)度最弱、最表淺，范圍最??；杯狀所刺激的腦容量最大、集中性最差。三者因?yàn)榫€圈類型不同，致抽搐情況也不同，其中雙核最強(qiáng)、環(huán)狀最弱。目前MST三種配置刺激模式對應(yīng)的療效及副作用區(qū)別尚缺乏臨床證據(jù)[2]。

MST在第一次治療時(shí)需要用滴定法尋找抽搐閾值。MST儀器輸出頻率固定，刺激閾值的脈沖數(shù)以刺激時(shí)程來代表。有研究在第一序列給予2 s刺激時(shí)程，第二序列增加2 s直到引起抽搐，這就是該患者的抽搐閾值。后續(xù)治療時(shí)程比抽搐閾值多4 s。如果某次患者抽搐少于15 s，則在下次治療中增加2 s刺激時(shí)程[3]。也有研究在滴定過程中以1 s為單位遞增，序列之間間隔30 s，在后續(xù)治療中給予6倍于刺激閾值的刺激量或機(jī)器的最大輸出脈沖(100 Hz，持續(xù)10 s)[4]。有研究認(rèn)為基于運(yùn)動(dòng)閾值(Motor Threshold，MT)的滴定能夠幫助確定一個(gè)振幅(Amplitude)較小的抽搐閾值，MT滴定過程不會(huì)引起抽搐，而且較低振幅安全性更高[5]。

早期MST機(jī)器頻率較低，隨后出現(xiàn)高刺激量MST(High-dose MST，HD-MST)，即在100%最大輸出時(shí)維持100 Hz刺激。研究發(fā)現(xiàn)與中等刺激量(50 Hz)相比，兩者在定向力恢復(fù)時(shí)間上無差別，提示高刺激量可能并不加重認(rèn)知功能損害[6]。另一研究方向是探索個(gè)體化治療參數(shù)，在療效和副作用之間獲得最佳平衡。與ECT不同，MST不受頭皮和顱骨導(dǎo)電性影響，而受到頭顱直徑和皮質(zhì)-刺激線圈間距影響，有助于根據(jù)個(gè)體差異較便捷地調(diào)整治療參數(shù)[7]。作為一種新興物理治療手段，MST在儀器頻率、線圈形狀和放置位置等都有較多的改進(jìn)空間。

2 MST的作用機(jī)制

與之前的神經(jīng)解剖學(xué)研究結(jié)論一致[8]，ECT和MST都不會(huì)引起神經(jīng)病理學(xué)損傷。對獼猴進(jìn)行每周4次、共6周的MST，進(jìn)行最后1周的治療前間隔5周，在最后1周治療后進(jìn)行解剖，觀察兩種治療對大腦的長期和短期影響。ECT組和MST組治療后，整個(gè)額葉以及額葉與海馬各個(gè)亞區(qū)的腦容量、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞密度及總數(shù)均與單純麻醉對照組無差別[9]。對曾多次接受ECT的患者進(jìn)行尸檢，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病理學(xué)改變[10]。

MST電生理研究發(fā)現(xiàn)電場從白質(zhì)表面向腦深部的衰減速度，MST三種線圈均比ECT快，在腦深部即衰減為零，在白質(zhì)或灰質(zhì)界面未出現(xiàn)不連續(xù)；就直接激活腦容量占全腦比值而言，ECT全部激活，而MST三種線圈均處于低水平(<20%)[2]。另一研究利用磁共振成像計(jì)算不同電極和線圈影響下的大腦電場分布，以實(shí)際電場/引起抽搐所需電場(E/Eth)表示，發(fā)現(xiàn)環(huán)形MST線圈對腦組織的影響比ECT各類電極更表淺和局限。計(jì)算發(fā)現(xiàn)環(huán)形MST線圈直接激活腦容量占全腦的比值為21%[11]?？傊?，MST刺激較為表淺且強(qiáng)度更低，對中顳葉結(jié)構(gòu)影響較小，這可能是MST對認(rèn)知功能損害較小的原因之一。

有研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行MST和ECT時(shí)的腦電圖波形大體一致，MST引發(fā)抽搐較晚，肌肉抽搐時(shí)間和腦電圖記錄的抽搐發(fā)作時(shí)間均較短，可能是由于抽搐引發(fā)部位和繼發(fā)的泛化范圍比較局限[12]。另外有研究顯示，與ECT相比，MST組患者有更低的波幅、更少的同步化運(yùn)動(dòng)和發(fā)作后抑制[13]。但在Kayser等[4]進(jìn)行的交叉試驗(yàn)中，7例接受12次MST未達(dá)臨床痊愈的難治性抑郁癥(Treatment Resistant Depression，TRD)患者又接受了12次的ECT，通過視覺測量和比較量化腦電圖模式(腦電圖發(fā)作時(shí)程、波幅、模式、節(jié)律和發(fā)作后抑制)，發(fā)現(xiàn)MST和ECT在腦電圖上的發(fā)作活動(dòng)、發(fā)作后抑制及其他發(fā)作特征上無明顯差異，認(rèn)為與高刺激量MST運(yùn)用及線圈放在頂部更靠近運(yùn)動(dòng)區(qū)有關(guān)。一項(xiàng)運(yùn)用靜息態(tài)地形學(xué)腦電圖的研究發(fā)現(xiàn)單次抽搐治療后，在β頻段腦電圖電極間相位同步性降低，這與輕度認(rèn)知損害有關(guān)，但該研究并未發(fā)現(xiàn)MST與ECT的差別[14]。一項(xiàng)納入27例TRD患者的臨床試驗(yàn)顯示，MST能明顯減少患者的自殺意念，并且與皮質(zhì)抑制相關(guān)的電位(N100和LICI)能有效預(yù)測療效[15]。目前MST腦電圖研究較少，缺乏一致的結(jié)論。

MST選擇性地刺激某些腦區(qū)，達(dá)到與ECT相似的療效，這為抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究提供了“探針”。有研究在MST后平均3.8 d時(shí)進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(Positron Emission Computed Tomography，PET)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)代謝增高的區(qū)域包括基底神經(jīng)節(jié)、眶額葉皮質(zhì)、中額葉皮質(zhì)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，這些區(qū)域大多位于左腦，并未發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)降低的區(qū)域。對4例治療有效和3例治療無效的抑郁癥患者比較發(fā)現(xiàn)，治療無效患者的基底神經(jīng)節(jié)和中額葉皮質(zhì)活性增高尤其明顯，治療有效患者的大腦腹內(nèi)側(cè)前扣帶回活性增高幅度偏低。研究者推測MST通過增加額葉-邊緣葉代謝活性而發(fā)揮作用，其療效與腹內(nèi)側(cè)前扣帶回和邊緣區(qū)的代謝降低相關(guān)[16]。另一篇納入12例TRD患者的PET研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MST后雙側(cè)額葉代謝增高、左紋狀體(包括尾狀核和殼核)的代謝減低[17]。這與抑郁癥的邊緣-皮質(zhì)代謝紊亂模型一致。

3 MST的臨床療效

3.1 總體療效

一項(xiàng)納入20例TRD患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)發(fā)現(xiàn)ECT和MST可明顯改善抑郁癥狀，MST的蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)評分減分率比ECT明顯，但兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。Fitzgerald等[3]對13例抑郁癥患者進(jìn)行MST發(fā)現(xiàn)，治療后患者的抑郁癥狀改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kayser等[17]發(fā)現(xiàn)26例患者在接受MST后有效18例，緩解12例。MST的療效有待大樣本RCT進(jìn)一步說明。

3.2 MST對認(rèn)知功能的影響

對獼猴(n=3)進(jìn)行ECT、MST和單純麻醉的交叉試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高刺激量MST組及麻醉對照組與基線期比較在大多數(shù)認(rèn)知任務(wù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而ECT組在多項(xiàng)任務(wù)完成時(shí)間和準(zhǔn)確性表現(xiàn)方面較差[6]。既往研究顯示MST對認(rèn)知功能影響較小[18]，最近一些樣本量較大、方法較嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繉Υ诉M(jìn)行了驗(yàn)證。Kayser等[12]在治療中和治療后對認(rèn)知功能進(jìn)行測評，發(fā)現(xiàn)MST無認(rèn)知功能方面的副作用。有研究對比13例抑郁癥患者M(jìn)ST前后多項(xiàng)認(rèn)知功能量表評分，發(fā)現(xiàn)患者無主觀記憶損害和定向力減弱[3]。一項(xiàng)由3例受試者組成的交叉對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MST未對空間工作記憶(Spatial Working Memory)造成損害[19]。Polster等[20]運(yùn)用一個(gè)復(fù)雜的學(xué)習(xí)模型來檢測兩種治療方法對患者近期記憶力的影響，20例TRD患者被隨機(jī)分配到MST組和ECT組，每周2次治療，共治療10次。在治療日和非治療日分別進(jìn)行單詞學(xué)習(xí)，4 h后對單詞進(jìn)行延遲回憶，繼而進(jìn)行線索提示下的回憶任務(wù)。結(jié)果顯示非治療日ECT組和MST組延遲回憶差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療日ECT組則表現(xiàn)下降。在線索回憶方面，治療日ECT組同樣表現(xiàn)較差，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MST在機(jī)制上與rTMS相近，而rTMS可改善認(rèn)知功能[21]，最優(yōu)化MST設(shè)置可能有助于改善認(rèn)知功能。

蘇醒時(shí)間和定向力恢復(fù)時(shí)間是預(yù)測患者認(rèn)知功能損傷的指標(biāo)，因?yàn)槎ㄏ蛄煽闯啥唐诘哪嫘行杂洃洠K醒時(shí)間代表刺激對大腦的影響程度。這方面MST有明顯優(yōu)勢。有研究發(fā)現(xiàn)與ECT組相比，MST組蘇醒和恢復(fù)定向力的時(shí)間更短，分別縮短了2 min 21 s和6 min 5 s[12]，其他研究也有類似結(jié)果[4]。雙頻指數(shù)(Bispectral Index，BIS)來源于腦電記錄，用來指示麻醉深度。從睜眼時(shí)間和恢復(fù)自主呼吸來看，MST組從抽搐開始到恢復(fù)的過程較ECT組更快。有研究發(fā)現(xiàn)MST組在給予麻醉藥后BIS下降，在抽搐引發(fā)后的3 min、6 min、10 min及麻醉恢復(fù)后，BIS逐漸回升且快于ECT組，提示在MST過程中麻醉后恢復(fù)亦較快[22]。

3.3 MST的安全性

ECT對心血管系統(tǒng)影響較大，在老年人群和心血管疾病患者中運(yùn)用受限，MST則較安全。在對獼猴的研究中，MST并未出現(xiàn)即時(shí)刺激后的心率過緩，而ECT則很明顯；抽搐時(shí)ECT組與麻醉對照組相比心率明顯較快，MST組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；抽搐后MST組出現(xiàn)心率加快，而ECT組心率加快更為明顯。MST引起的交感和副交感反應(yīng)比ECT小，原因可能是MST刺激比較表淺，不會(huì)影響控制心率的深部腦組織[23]。MST似乎在治療后軀體不適方面也具有優(yōu)勢，研究報(bào)道ECT治療后出現(xiàn)的頭痛、惡心、肌肉痛等副反應(yīng)在MST組并未出現(xiàn)[12]。有研究報(bào)道了2例雙相障礙患者經(jīng)MST后誘發(fā)了躁狂發(fā)作[24]。有待在長期隨訪的大樣本臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證MST的安全性。

目前MST主要用于抑郁癥治療，理論上ECT有效的疾病也可進(jìn)行MST，包括精神分裂癥、躁狂發(fā)作和強(qiáng)迫癥等。MST對認(rèn)知功能和自主神經(jīng)影響較小的特點(diǎn)，使得適用人群較ECT更廣，如老年人和心血管疾病患者也可使用。MST的治療方法目前仍是參照ECT，隔日治療，每周3次。根據(jù)MST對認(rèn)知功能影響較小的特點(diǎn)，將來可以探索更靈活的治療時(shí)間安排，比如對急性期患者給予密集的短時(shí)程治療，對難治性或反復(fù)發(fā)作的患者給予低頻中時(shí)程治療。ECT因其存在認(rèn)知功能副作用而治療次數(shù)受限，MST對認(rèn)知功能影響較輕，可以嘗試長期維持治療(每1～2周1次)以起到防止復(fù)發(fā)的效果。也可嘗試聯(lián)用不同的物理治療方法，如對MST治療有效的患者給予長程維持rTMS治療[25]。

4 展 望

作為一種新型、有效的治療方法，MST在具體刺激參數(shù)上有待繼續(xù)優(yōu)化，包括線圈類型、刺激量、最佳刺激位置、刺激時(shí)程、抽搐閾值、治療頻率和麻醉劑使用等。MST刺激范圍較為表淺局限的特點(diǎn)，有助于對治療機(jī)制開展更深入的研究。無論是機(jī)制還是臨床療效及相關(guān)因素，均需要更大樣本、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒?、更長隨訪時(shí)間的臨床研究進(jìn)行更深入的探索。

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(本文編輯：唐雪莉)

Basic and clinical research development of Magnetic Seizure Therapy

CHENZhi-min,JIANGJiang-ling,JIAYu-ping,WANGJi-jun,LIChun-bo*

(ShanghaiMentalHealthCenter,Shanghai200030,China*Correspondingauthor:LIChun-bo,E-mail:licb@smhc.org.cn)

Magnetic Seizure Therapy (MST) is a new type of physical therapy for mental disorders, using repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) device to induce seizures similar to Electroconvulsive Therapy (ECT) dose. Preliminary studies in animal and human have shown that MST has similar efficacy and less cognitive side effects when compared with ECT. In this article, the related progress in the stimulation mode, mechanism, efficacy and side effects of MST are reviewed.

Magnetic seizure therapy; Transcranial magnetic stimulation; Mental disorders

李春波，E-mail: licb@smhc.org.cn)

上海申康醫(yī)院發(fā)展中心(SHDC12014111)；上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類項(xiàng)目(14411961400)；上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(13dz2260500)；上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人培養(yǎng)計(jì)劃(XBR2011005)

R454.1

A doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2016.05.022

2016-09-16)