黑熱病免疫學(xué)異常的臨床特點分析

陳棲棲，鄔 銳，周 喬，程 佳，龍 麗，劉 建，周 彬

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

黑熱病免疫學(xué)異常的臨床特點分析

陳棲棲，鄔 銳，周 喬，程 佳，龍 麗，劉 建，周 彬

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

目的 探討黑熱病患者免疫學(xué)異常的臨床特點。方法 回顧性分析2006～2014年確診的22例黑熱病住院患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查特點、治療及預(yù)后。結(jié)果 22例患者中17例骨髓穿刺查見杜氏利什曼原蟲，1例骨髓穿刺未見，但骨髓活檢查見杜氏利什曼原蟲，3例骨髓穿刺及活檢均未見杜氏利什曼原蟲，但查抗利什曼原蟲抗體陽性，治療有效而診斷。22例患者血常規(guī)均有白細(xì)胞及紅細(xì)胞減少，18例患者同時有血小板減少。16例患者檢查凝血功能，其中9例PT延長，12例APTT延長。12例患者檢查CRP均增高。多數(shù)患者ANA等免疫學(xué)指標(biāo)異常。所有患者經(jīng)過葡萄糖酸銻鈉的治療均治愈。結(jié)論 黑熱病的免疫學(xué)異常表現(xiàn)常見，可出現(xiàn)多種特異性很高的自身抗體，同時亦可出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害及凝血功能異常，臨床上易誤診為結(jié)締組織病，需加強認(rèn)識，以減少誤診，通過積極治療預(yù)后良好。

黑熱??；免疫學(xué)；臨床

黑熱病又名內(nèi)臟利什曼病，是以白蛉為傳播媒介、由杜氏利什曼原蟲引起的地方性傳染病[1]，是累及單核巨噬網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的寄生蟲病[2]。此病在除澳大利亞和南極洲以外的大陸都存在，在我國流行已有百余年歷史，主要疫區(qū)包括山西、陜西、內(nèi)蒙古、四川、甘肅和新疆[2]。黑熱病臨床表現(xiàn)可以沒有癥狀，也可以出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、白細(xì)胞減少，而危及生命。目前我國臨床主要通過骨髓涂片及組織病理活檢病原學(xué)和rk39免疫層析試紙條測定對黑熱病進(jìn)行診斷，其中骨髓、淋巴結(jié)、脾、皮膚等組織中發(fā)現(xiàn)杜氏利什曼原蟲為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。骨髓穿刺為臨床首選方法。黑熱病很難自愈，不治療死亡率可達(dá)90%以上[3]。黑熱病在臨床上易誤診為結(jié)締組織病，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡[4～6]。本文分析了我院2006～2014年確診的22例黑熱病患者的臨床特點，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2006～2014年確診的22例黑熱病住院患者，年齡9～59歲，男女比例為19∶3，均經(jīng)血常規(guī)檢查、生化檢查、抗核抗體(antinuclearantibodies，ANA)檢查、抗可溶性抗原(Extractable nucler antigen，ENA)譜檢查、抗dsDNA抗體檢查及骨髓檢查。

1.2 方法 回顧性分析22例黑熱病患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查特點、治療及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、凝血功能、C反應(yīng)蛋白(CRP)及鐵蛋白檢查 22例患者均有發(fā)熱、脾臟增大，血常規(guī)均有白細(xì)胞及紅細(xì)胞的減少，18例同時有血小板的減少。16例行凝血功能檢查者9例凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長，12例活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長。12例行CRP檢查者均增高。4例行鐵蛋白檢查者均增高。

2.2 免疫學(xué)指標(biāo)檢查 20例行ANA檢查者15例(75%)ANA陽性，滴度1∶100～1∶1000.17例行ENA譜檢查者1例(6%)抗dsDNA++，其他出現(xiàn)的自身抗體包括抗SSA抗體(2/17，12%)、抗SSB抗體(1/17，6%)、抗Jo-1抗體(1/17，6%)、抗CENP-B抗體(4/17，24%)，抗Sm抗體均為陰性。4例行自身免疫性肝病抗體檢查者1例LKM1陽性、1例LCI陽性、1例抗AMA-M2陽性。6例行抗人球蛋白(Coomb’s)試驗者直抗均為陽性，4例行抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies，ANCA)檢查者3例陽性。8例行類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)檢查者2例陽性。15例行免疫球蛋白檢查者13例IgG增高，11例行補體檢查者均正常。

2.3 骨髓檢查 22例患者中17例骨髓穿刺查見杜氏利什曼原蟲，1例骨髓穿刺未見，但骨髓活檢查見杜氏利什曼原蟲，3例骨髓穿刺及活檢均未見杜氏利什曼原蟲，但查抗利什曼原蟲抗體陽性，治療有效而診斷。

2.4 治療及預(yù)后 所有患者采用葡萄糖酸銻鈉治療均治愈。其中1例治療1月后復(fù)查ANA：1∶320+，抗ds-DNA、抗Jo-1抗體及P-ANCA均轉(zhuǎn)為陰性，CRP、鐵蛋白、IgG恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 黑熱病的免疫學(xué)異常表現(xiàn) 黑熱病可以出現(xiàn)的免疫學(xué)異常包括：可以出現(xiàn)抗利什曼原蟲抗體、高γ球蛋白血癥、自身抗體產(chǎn)生、II型冷球蛋白血癥及單克隆的丙種球蛋白血癥[7，8]。其中自身抗體包括：ANA、抗-dsDNA、抗Sm抗體、Coombs試驗、抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody，ASMA)、抗CCP、RF-IgM、ANCA、抗核糖體抗體及抗磷脂抗體[7，8]。包括在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中特異性很高的抗-dsDNA及抗Sm抗體。有文獻(xiàn)研究在黑熱病中ANA陽性率為88%，RF陽性率為63%[7]。

3.2 黑熱病出現(xiàn)免疫學(xué)異常的原因 B細(xì)胞的多克隆活化被認(rèn)為是免疫球蛋白和抗體形成的主要原因[9，10]。 B細(xì)胞可以通過微生物抗原產(chǎn)生的免疫球蛋白的廣泛交聯(lián)或者通過其他細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子興奮而發(fā)生多克隆的活化[11]。另外，利什曼原蟲可以引起組織破壞，釋放自身抗體，充當(dāng)B細(xì)胞絲裂原[10]。此外，利什曼原蟲和人類抗原的交叉反應(yīng)是黑熱病產(chǎn)生自身抗體的另一機制[8]。

3.3 黑熱病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的鑒別診斷 黑熱病容易誤診為SLE的原因包括：兩者都可以出現(xiàn)高球蛋白血癥、自身抗體，包括ANA、抗ds-DNA、抗Sm抗體，Coomb’s實驗，心磷脂抗體，臨床上都可以出現(xiàn)發(fā)熱、脾大及全血細(xì)胞減少[7，8，12]。鑒別診斷包括：黑熱病脾臟增大明顯且質(zhì)地硬，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡脾臟很難觸及而且質(zhì)軟；黑熱病不會出現(xiàn)蝶形紅斑、關(guān)節(jié)炎、脫發(fā)、多漿膜腔積液及腎小球腎炎，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡可以出現(xiàn)上述表現(xiàn)；黑熱病患者CRP均增高，鐵蛋白增高明顯，而系統(tǒng)性紅斑狼瘡只有在有關(guān)節(jié)炎、漿膜炎或伴感染時出現(xiàn)CRP增高。另外流行病史在診斷時亦非常重要[8]。

本研究同樣發(fā)現(xiàn)，黑熱病發(fā)生ANA的比例高達(dá)75%，且出現(xiàn)了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特異性抗體即抗ds-DNA抗體，Coombs’實驗中直接抗人球蛋白抗體比例高達(dá)100%，免疫球蛋白G升高的比例高達(dá)87%。國外研究表明黑熱病都有凝血功能的異常，系統(tǒng)性紅斑狼瘡APTT延長出現(xiàn)在有抗磷脂綜合征存在時，而D一二聚體及纖維蛋白原正常[8]。本研究中，16例檢查凝血功能的患者9例PT延長，12例APTT延長。國外的研究表明黑熱病也容易出現(xiàn)低補體[8]，本研究表明檢查補體的11例患者補體全部正常。這是否與人種有關(guān)，還需要更大樣本的研究進(jìn)一步驗證。

3.4 黑熱病的治療與預(yù)后 黑熱病的治療有特效藥物：銻劑。黑熱病很難自愈[3].，不治療死亡率達(dá)90%以上，經(jīng)特效藥物銻劑[2]治療，痊愈率較高，可獲終生免疫。經(jīng)過治療后腫大的脾臟可縮小。因此對于黑熱病的診斷最重要。有研究表明16例患者中有7例患者治療3月后自身抗體轉(zhuǎn)陰[7]，本研究只有1例患者1月后隨訪時自身抗體轉(zhuǎn)陰。

提高對黑熱病的認(rèn)識，尤其是認(rèn)識到黑熱病可以模擬風(fēng)濕病表現(xiàn)可以提高臨床醫(yī)師的診治水平，以減少誤診漏診及延誤治療。黑熱病免疫學(xué)異常的臨床特點分析國外報告少，國內(nèi)尚無類似報道，更多的研究有待進(jìn)行。

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The clinical features of immunological abnormalities of kala-azar patients

CHEN Xi-xi，WU Rui，ZHOU Qiao，CHENG Jia，LONG Li，LIU Jian，ZHOU Bin

(Department of Rheumatology and Immunology，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

LONGLi

Objective We analyzed the clinical features of immunological abnormalities of kala-azar patients.Methods A retrospective analysis of clinical features，laboratory examinations，treatment and prognosis was performed on kala-azar 22 who were treated at our department from 2006 to 2014.Results Of the 22 patients，leishmania donovani was found in 17 patients during bone marrow puncture.The pathogen was not found during bone marrow puncture but revealed during bone marrow biopsy in one case.The pathogen was not found during bone marrow puncture or biopsy in 3 patients but the there was positive for anti-Leishmania antibodies.Their diagnosis was confirmed by effective therapy.Moreover，the 22 patients all had reduced blood leukocytes and erythrocytes，and 18 patients also had thrombocytopenia.In 16 patients having examination of coagulation function，PT in 9 patients and APTT in 12 patients were prolonged.CRP levels in 12 patients were increased.In most of the patients，ANA and other immunological abnormalities were determined.All patients were cured with sodium stibogluconate treatment.Conclusion Abnormal immunological indexes in kala-azar are common.There may be a variety of specific autoantibodies.At the same time，blood system damage and coagulation dysfunction may also occur.These may be clinically misdiagnosed as connective tissue disease.Therefore，it needs to strengthen the awareness in order to reduce misdiagnosis.Through active treatment，prognosis of the disease is good.

Kala-azar；Immunology；Clinic

龍 麗

R531.6

A

1672-6170(2016)03-0054-03

2015-11-04；

2016-01-24)