小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的爭議與探討

李 沛， 陳 丹， 孫健勇， 朱喜明， 謝念林， 谷仲平

(1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院胸腔外科，西安 710038； 2第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院血液內(nèi)科；*通訊作者,E-mail：sunjianyong2@163.com)

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小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的爭議與探討

李 沛， 陳 丹， 孫健勇， 朱喜明， 謝念林， 谷仲平

(1第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院胸腔外科，西安 710038；2第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院血液內(nèi)科；*通訊作者,E-mail：sunjianyong2@163.com)

小細(xì)胞肺癌； 手術(shù)治療； 化療； 放療

近年來肺癌已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，在北美，肺癌的死亡率居各大腫瘤之首[1]。小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌的基本類型之一，僅占肺癌總發(fā)病率的20%左右。但其腫瘤生物學(xué)行為較為特殊，生長速度快，出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移較早，預(yù)后較差。小細(xì)胞肺癌由于惡性度高，確診時常有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，手術(shù)曾被視為禁忌而化療成為主要的治療方法，但單純化療常因原發(fā)灶或縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)而導(dǎo)致治療失敗。20世紀(jì)60年代一項對照研究顯示：手術(shù)不能使小細(xì)胞肺癌病人獲益，相關(guān)結(jié)果于1969年和1973年發(fā)表在Lancet雜志上[2,3]。這項研究直接導(dǎo)致在當(dāng)時，對SCLC病人進(jìn)行手術(shù)治療被認(rèn)為是不正確的。但該研究沒有結(jié)合化放療，單純手術(shù)不加任何輔助治療的做法在現(xiàn)在顯得極不適用，而隨著診療技術(shù)的進(jìn)步、TNM分期準(zhǔn)確性提高以及輔助治療的加入，使得一部分SLCL病人被重新評估是否適合手術(shù)。我國有學(xué)者報道手術(shù)對于早期SCLC患者可以獲得較好的效果[4-8]，同樣，在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)手術(shù)干預(yù)結(jié)合輔助放化療對于局限期的SCLC患者有益[9]，Ⅰ、Ⅱ期的SCLC不再被視為手術(shù)禁忌，而關(guān)于Ⅲ期病人是否適合手術(shù)治療尚有爭議。本文擬對小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行分析，為下一步小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療的研究提供借鑒。

1 Ⅰ、Ⅱ期SCLC患者手術(shù)療效

小細(xì)胞肺癌分期曾采用美國退伍軍人醫(yī)院肺癌研究組制定的二期分類法，即局限期和廣泛期。而隨著診療技術(shù)的提高，SCLC的TNM分期已被證實能夠提供更準(zhǔn)確的診療選擇方法，并直接影響患者預(yù)后，尤其是外科參與治療小細(xì)胞肺癌逐漸被人們認(rèn)可。

1.1 Ⅰ期

作為SCLC的最早期，Ⅰ期患者在手術(shù)治療與非手術(shù)治療上的預(yù)后明顯不同。在2004年的一項研究中，研究者將38例Ⅰa期和Ⅰb期的病人行手術(shù)治療，相比96例Ⅰ期未行手術(shù)治療的病人，手術(shù)組病人的5年生存率更高，分別為44%和11.3%[10]。在另外一項1 560例Ⅰ期SCLC病人的研究中，研究者選出了378例行手術(shù)治療的病人，其中行肺葉切除術(shù)的為247例，全肺切除的10例，以及次肺葉切除術(shù)患者121例。結(jié)果證實行肺葉切除術(shù)患者的3年和5年生存率分別為57.1%和49.1%，其中有部分行術(shù)后放療，而放療對肺葉切除術(shù)后患者的3年和5年生存率并沒有影響。全肺切除的患者3年和5年生存率均為46%。次肺葉切除術(shù)的患者3年和5年生存率分別為47.9%和33.7%[11]。而在一項含有37例接受手術(shù)治療的SCLC病人回顧分析中，作者根據(jù)術(shù)前的臨床分期并沒有發(fā)現(xiàn)Ⅰ期與Ⅱ期患者的預(yù)后有差異，但通過術(shù)后病理分期卻發(fā)現(xiàn)Ⅰ期病人的預(yù)后要好于Ⅱ期，最后認(rèn)為手術(shù)對改善局限期SCLC的預(yù)后是有幫助的[12]。同樣，Namikawa等[13]也認(rèn)為Ⅰ期患者的手術(shù)治療效果是令人滿意的。

1.2 Ⅱ期

Ⅱ期的SCLC患者同樣在接受手術(shù)治療后，獲得了滿意的療效。Namikawa等[13]認(rèn)為Ⅱ期患者應(yīng)行手術(shù)治療，因為即使行單純開胸探查，患者并沒有因此而降低生活質(zhì)量，最多只是將化療推遲了一周，但卻明確了SCLC的組織學(xué)分型及分期，只是需要特別注意是否有腦轉(zhuǎn)移。Weksler等[14]通過統(tǒng)計3 566例Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者中895例接受手術(shù)治療的患者，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組比非手術(shù)組的中位生存期要長，分別是34個月和16個月。因此認(rèn)為手術(shù)可以影響早期SCLC患者的生存。梅奧臨床醫(yī)學(xué)院的Chandra等[15]統(tǒng)計了該機(jī)構(gòu)的77例行手術(shù)治療的SCLC病人，術(shù)后分期發(fā)現(xiàn)Ⅰ期和Ⅱ期總體的5年生存率為38%，Ⅲ期和Ⅳ期總體的5年生存率為16%。由此認(rèn)為手術(shù)治療對于Ⅰ期和Ⅱ期是非常安全的。類似的，Granetzny等[16]將64例Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者與31例Ⅲ期和Ⅳ 期的SCLC患者作對比，其中，Ⅲ期和Ⅳ期的患者又根據(jù)是否有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為A、B組即無轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期和Ⅱ期病人的中位生存期為31.3個月，Ⅲ期和Ⅳ期病人中的A組為31.7個月，而B組為12.4個月。作者認(rèn)為通過手術(shù)結(jié)合其他治療可以為Ⅰ期和Ⅱ期患者的預(yù)后帶來很好的結(jié)果。Takei等[17]在一項對243例手術(shù)治療SCLC病人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)這些病人的臨床分期和病理分期5年生存率不盡相同，在早期患者，術(shù)后病理分期的預(yù)后要好于術(shù)前的臨床分期，因此認(rèn)為手術(shù)對于早期患者，特別是Ⅰ期的病人會獲得好的預(yù)后，而臨床分期為Ⅱ期的病人也應(yīng)考慮手術(shù)治療。我國的學(xué)者李毅等[18]也認(rèn)為對早期的小細(xì)胞肺癌患者，手術(shù)輔以術(shù)后化、放療方法要優(yōu)于單純化、放療。

雖然，大多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為手術(shù)會使Ⅱ期SCLC患者獲益，但Giulia等[19]在其研究中認(rèn)為只有Ⅰ期的患者或化療后淋巴結(jié)縮小的病人才可能會從手術(shù)中獲益，縮小了手術(shù)適應(yīng)證范圍。

總體來看，手術(shù)對于Ⅰ、Ⅱ期小細(xì)胞肺癌患者均有較好的效果，可以使得患者從中受益。

2 Ⅲ期SCLC患者手術(shù)療效

目前，關(guān)于Ⅲa期的小細(xì)胞肺癌患者是否應(yīng)接受手術(shù)仍有較大爭議，最新版NCCN指南中認(rèn)為分期為T12N0M0的SCLC患者，適合進(jìn)行肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃或取樣術(shù)。然而現(xiàn)在有學(xué)者認(rèn)為Ⅲa期的SCLC患者應(yīng)當(dāng)通過放化療后再行手術(shù)治療，這樣會使患者獲益，而另一部分學(xué)者則認(rèn)為即使包含手術(shù)的綜合治療對Ⅲa期的患者療效也不顯著。而關(guān)于對Ⅲb期的觀點則比較明確：不宜手術(shù)治療，即使也有學(xué)者認(rèn)為手術(shù)是可行的治療方法。

2.1 Ⅲa期

Eberhardt等[20]提出只要配合輔助化療或誘導(dǎo)化療，手術(shù)對Ⅲa期前的SCLC病人都是可行。Kyobu等[21]認(rèn)為手術(shù)對Ⅱ期和Ⅲ期的病人非常重要，即使術(shù)前化療獲得了很好的療效，但手術(shù)對于去除殘余的瘤細(xì)胞仍顯得十分必要。在一項包含2 476名接受手術(shù)治療的SCLC患者中研究者發(fā)現(xiàn)Ⅰa期至Ⅲa期之間除Ⅱb期外，同期病人手術(shù)組的5年生存率均明顯高于非手術(shù)組。作者肯定了手術(shù)在SCLC治療中的作用[22]。在我國趙傳多等[23]對Ⅱ至ⅢA期小細(xì)胞肺癌的研究中，認(rèn)為手術(shù)治療能夠延長患者生存周期。

雖然有學(xué)者明確提出了Ⅲa期患者可以行手術(shù)治療，但也有部分學(xué)者認(rèn)為不宜手術(shù)。Hiromi等[24]將46例接受手術(shù)治療的SCLC患者分為術(shù)前術(shù)后化療組、術(shù)后化療組及單純手術(shù)組，通過回顧分析得出臨床分期為Ⅰ期或Ⅱ期的患者術(shù)前接受化療可能會獲益，而Ⅲ期的病人則不考慮手術(shù)，盡管已行術(shù)前化療。類似的，為了探討Ⅲ期病人的手術(shù)治療效果，研究者將87例綜合治療的病人與78例單獨接受手術(shù)治療的病人作對比，5年生存率在兩組病人中分別為22.8%和7.9%。結(jié)果證實在Ⅲ期病人中，接受綜合治療的效果要比單純行手術(shù)治療要好，認(rèn)為手術(shù)的效果對于Ⅲa期病人非常有限[25]。Ju等[26]回顧分析了34名行手術(shù)治療的SCLC患者發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ期病人的3年生存率為84%而Ⅲ期為13%。因此認(rèn)為手術(shù)加輔助治療對于Ⅰ、Ⅱ期病人的預(yù)后是有幫助的，而對Ⅲ期則不一定。研究者發(fā)現(xiàn)局限期SCLC患者手術(shù)能獲得更長的中位生存期和更好的2年、5年生存率，手術(shù)組中除了N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，其余病人都獲得了比對照組更長的生存期。兩組的局部復(fù)發(fā)率分別為15%和55%，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率相似。因此，作者認(rèn)為手術(shù)對生存期的改善作用局限于Ⅰ期和Ⅱ期SCLC的患者，而不適用于其他期的患者[27]。

2.2 Ⅲb期

目前絕大多數(shù)學(xué)者對于Ⅲb期的SCLC患者均不主張手術(shù)治療，但在一項個例報道中，一位Ⅲb期的患者在術(shù)后接受了化療，在術(shù)后縱隔淋巴結(jié)腫大復(fù)發(fā)后，又行加強(qiáng)的放化療，5年內(nèi)無瘤存活，作者認(rèn)為根治性切除聯(lián)合輔助治療可能使一些SCLC患者受益[28]。另有一項研究在對行根治性切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)的59例SCLC患者的生存期觀察后發(fā)現(xiàn)，指出不同T或不同N的患者生存期沒有明顯不同。從而認(rèn)為肺切除加淋巴結(jié)清掃對嚴(yán)格篩選的Ⅰ期至Ⅲ期的病人都有良好效果[29]。

3 SCLC不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移手術(shù)療效

術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況也是判斷SCLC患者能否手術(shù)的重要因素。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者中，N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以實施手術(shù)治療已被認(rèn)可，雖然也有學(xué)者提出不同意見[30,31]。但對于N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否可以接受手術(shù)治療，尚有爭議。

有研究者回顧分析了66例局限期SCLC患者，認(rèn)為手術(shù)治療作為SCLC的重要治療方法應(yīng)被認(rèn)可，尤其是那些沒有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤病理不明確的患者，即使在N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，在經(jīng)過化療完全緩解后也可以施行手術(shù)[32]，我國的學(xué)者楊光煜等[33]及周源等[34]也有相似的看法。Hara等[35]同樣認(rèn)為對于可手術(shù)切除的Ⅲ期病人，尤其是那些N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人接受化療后手術(shù)將是一個不錯的選擇。在2000年，Kobayashi等[36]猜測SCLC患者的異質(zhì)性導(dǎo)致了化療的不敏感，于是將5名有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人行手術(shù)治療，并通過體外實驗檢測了腫瘤細(xì)胞的特性，輔以敏感藥物的術(shù)后化療使這些病人均獲得了較長的生存期和較好的生活質(zhì)量，但此實驗樣本量較小，還需進(jìn)一步探討。Lim等[29]在對行根治性切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)的59例SCLC患者的生存期觀察后發(fā)現(xiàn)，不同T或不同N的患者生存期沒有明顯不同，從而認(rèn)為肺切除加淋巴結(jié)清掃對嚴(yán)格篩選的Ⅰ期至Ⅲ期的病人都有良好效果。從以上學(xué)者的觀點可以看出，包括手術(shù)在內(nèi)的綜合治療可使有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人獲益。

相反，在1990年，一個含有170例患者的多機(jī)構(gòu)評估指出病理分期為Ⅰ期和Ⅱ期的患者接受手術(shù)是必要的，但是有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人卻并不推薦[37]。類似的，Badzio等[27]發(fā)現(xiàn)在局限期的SCLC病人中，手術(shù)加化療組比非手術(shù)治療的預(yù)后要好，獲得了更長的生存期，但手術(shù)組中N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人則除外。因此，認(rèn)為手術(shù)對生存期的改善作用局限于Ⅰ期和Ⅱ期SCLC的患者，而不適用于N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。Granetzny等[16]通過將64例Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者與31例Ⅲ期和Ⅳ期的SCLC患者作對比，發(fā)現(xiàn)Ⅲ期和Ⅳ期病人中有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的中位生存期要明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，即使誘導(dǎo)化療后，仍不能排除N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則不建議手術(shù)。

4 SCLC不同手術(shù)方案的療效

SCLC患者行根治性與非根治性切除的生存時間存在顯著差異，因此，術(shù)前充分估計病變能否完全切除對SCLC患者十分重要，選擇手術(shù)方式的原則是盡可能地進(jìn)行根治性切除。目前，多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為肺葉切除是SCLC患者手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)。Schreiber等[38]在一項14 179例病人的回顧中發(fā)現(xiàn)患者從確診到死亡的平均時間分別為：未行手術(shù)治療為13個月；肺切除為20個月；次肺葉切除為23個月；肺葉切除為40個月，最終認(rèn)為手術(shù)對改善患者生存期是有益的，尤其是肺葉切除術(shù)。類似的，有研究者在統(tǒng)計手術(shù)對Ⅰ期和Ⅱ期的SCLC患者的療效后，發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的預(yù)后更好。并且在手術(shù)組中，接受肺葉切除和肺切除的患者比楔形切除的患者中位生存期要長，分別是39個月和28個月[14]。在一項包含359 873例肺癌病人的研究中發(fā)現(xiàn)全肺切除術(shù)的病人死亡風(fēng)險要高于肺葉切除術(shù)和雙肺葉切除術(shù)。慎重選擇合適的SCLC病人，手術(shù)切除的效果可以接近NSCLC[39]。在2015年，Combs等[22]發(fā)現(xiàn)在2 476名接受手術(shù)治療的SCLC患者中，行肺葉切除術(shù)、雙肺葉切除術(shù)和肺切除術(shù)患者的5年生存率分別為40%，21%和22%。該研究不僅肯定了手術(shù)在SCLC治療中的作用，并強(qiáng)調(diào)肺葉切除術(shù)更有益于病人的預(yù)后。

雖然肺葉切除被大多數(shù)學(xué)者提倡，但Jiang等[40]卻發(fā)現(xiàn)Ⅱ期患者中行肺切除術(shù)的總體生存率要好于肺葉切除術(shù)，而在Ⅲ期患者中沒有差異，另外，還發(fā)現(xiàn)肺葉切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率要高于肺切除術(shù)。

5 結(jié)論

可以看出，小細(xì)胞肺癌患者單純接受手術(shù)治療是不可取的，而目前綜合治療可以取得比較好的治療效果，主要包括誘導(dǎo)化療、手術(shù)治療以及術(shù)后的放化療?？偟膩砜?，外科手術(shù)在小細(xì)胞肺癌中的治療地位日趨重要，手術(shù)治療后輔助化療、放療對Ⅰ、Ⅱ期患者效果較好，外科手術(shù)聯(lián)合放化療治療SCLC已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。對于施行肺葉切除術(shù)比其他手術(shù)方案可以使患者獲益也已被廣泛認(rèn)可，即使也有個別學(xué)者認(rèn)為肺葉切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率要高于全肺切除術(shù)。

由于醫(yī)療條件和檢測方法的不足，患者的術(shù)后病理分期與術(shù)前臨床分期不一致，使得一部分病人未能行手術(shù)治療，另一部分患者在術(shù)后才經(jīng)病理證實為SCLC。SCLC占肺癌的20%-25%，其中僅5%-8%的患者可考慮手術(shù)切除，故對SCLC手術(shù)病例選擇應(yīng)更嚴(yán)格一些。因此，對局限期SCLC患者術(shù)前須給予準(zhǔn)確的臨床TNM分期，必要時行縱隔鏡檢查。對混合有其他細(xì)胞類型的SCLC，行化療后需爭取手術(shù)切除可以獲得較好的預(yù)后，特別是那些對化療不敏感的病人。

目前對于Ⅲa期患者以及N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否適合手術(shù)治療，并是否會從手術(shù)中獲益還具有很大爭議，一些學(xué)者認(rèn)為術(shù)前的誘導(dǎo)化療可以使腫瘤降期，從而使患者得到手術(shù)的機(jī)會，并有助于改善預(yù)后，而也有學(xué)者認(rèn)為盡管已行術(shù)前化療，但手術(shù)對于患者生存期的改善并不明確。而對于這些問題的明確，仍需進(jìn)一步的前瞻性實驗來證實。

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唐都醫(yī)院科技創(chuàng)新發(fā)展基金資助項目(2015JCYJ001)

李沛，男，1988-04生，碩士，醫(yī)師，E-mail：yanglinglipei@163.com

2016-06-23

R734.2

A

1007-6611(2016)09-0870-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.09.022