葡萄籽提取物預(yù)防阿爾茨海默病的研究進展

趙　萍,夏文旭,王克輝,2,雷晨瑤,楊興元,陳雙生,伍宏澤,許光歷,聶　霖,?！≤?/p>

(1.蘭州理工大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院,甘肅蘭州 730050;2.甘肅省商業(yè)科技研究所,甘肅蘭州 730010;3.甘肅紫軒酒業(yè)有限公司,甘肅嘉峪關(guān) 735100)

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葡萄籽提取物預(yù)防阿爾茨海默病的研究進展

趙萍1,夏文旭1,王克輝1,2,雷晨瑤1,楊興元3,陳雙生3,伍宏澤1,許光歷1,聶霖1,牛軍1

(1.蘭州理工大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院,甘肅蘭州 730050;2.甘肅省商業(yè)科技研究所,甘肅蘭州 730010;3.甘肅紫軒酒業(yè)有限公司,甘肅嘉峪關(guān) 735100)

阿爾茨海默病目前已成為世界上繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四大死因,其發(fā)病機制十分復(fù)雜,至今尚未研究清楚。目前所有治療阿爾茨海默病的藥物只能有限地減緩病情的惡化,而無法真正治愈。最新研究表明葡萄籽提取物能夠預(yù)防一種可導(dǎo)致阿爾茨海默病認知障礙的淀粉類蛋白質(zhì)分子在腦內(nèi)的形成。本文對阿爾茨海默病的定義、發(fā)病機理和葡萄籽提取物在預(yù)防和治療阿爾茨海默病的應(yīng)用及研究進展作一綜述,為以后利用葡萄籽提取物研發(fā)預(yù)防或治療阿爾茨海默病藥劑提供理論參考。

葡萄籽提取物,阿爾茨海默病,藥物,預(yù)防,治療,現(xiàn)狀

阿爾茨海默病(Alzheimer’s dementia,AD),由德國神經(jīng)科醫(yī)生阿爾茨海默(Alois Alzheimer)于1906年首次發(fā)現(xiàn),目前已成為世界上繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四大死因,因其發(fā)病機制十分復(fù)雜,至今尚未研究清楚,其早期診斷及防治已成為一個世界性難題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和英國藥品監(jiān)管局(MCA)已經(jīng)批準的4種AD臨床治療藥物分別是:多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和美金剛,但這些藥物都是以AD疾病機理下游的分子蛋白為靶點,只能短期內(nèi)減輕癥狀,不能根治。目前所有的AD藥物只能有限地減緩病情的惡化,卻無法真正地治愈[1]。

在舊金山的迭戈神經(jīng)科學(xué)學(xué)會會議上公布食用葡萄可能有助于預(yù)防AD的發(fā)作這一研究結(jié)果,并認為是其中的白藜蘆醇、槲皮素、兒茶素和其他植物營養(yǎng)素起保護作用[2]。流行病學(xué)證據(jù)也表明,適度飲用紅酒可以降低AD的發(fā)病率[3]。目前,國外已經(jīng)利用葡萄籽提取物對預(yù)防和治療AD進行一系列的研究,但國內(nèi)研究的相關(guān)文獻甚少。本文通過對葡萄籽提取物在預(yù)防和治療AD方面的相關(guān)研究進行綜述,為后續(xù)研究提供一定的理論參考。

1　阿爾茨海默病簡介

1.1阿爾茨海默病定義及臨床癥狀

阿爾茨海默病,又稱老年癡呆癥、失智癥或腦退化癥,是一種與年齡相關(guān)的漸進性神經(jīng)退行性疾病,主要特征表現(xiàn)為癡呆和大腦中神經(jīng)元細胞的損失[4]。阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)為患者早期出現(xiàn)記憶缺失、意識錯亂、失語、方向感迷失等癥狀,伴著認知和記憶功能的不斷下降,逐漸喪失思考及判斷能力,生活無法自理并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙,最終因神經(jīng)細胞大量死亡導(dǎo)致大部分腦區(qū)和身體各組織器官受損而死亡[5]。AD發(fā)病類型主要為早發(fā)型和晚發(fā)型:早發(fā)型AD主要是與β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)、早老素(PS1)等基因突變有關(guān);晚發(fā)型AD最主要的風險基因則是ε-4型載脂蛋白E(APOE)基因,近年研究者發(fā)現(xiàn)CR1、CLU以及PICALM等基因可能與晚發(fā)型AD有關(guān)[5]。

1.2阿爾茨海默病發(fā)病機理

AD的發(fā)病機制十分復(fù)雜,目前研究認為AD的發(fā)病與遺傳、環(huán)境和老化等多種因素密切相關(guān)。AD在病理上表現(xiàn)為大腦神經(jīng)細胞外形成淀粉樣斑,細胞內(nèi)纖維纏結(jié),突觸功能異常,以及大腦皮質(zhì)中參與認知、學(xué)習和記憶等功能性神經(jīng)元細胞發(fā)生退行性死亡等癥狀[1]。

神經(jīng)細胞內(nèi)的纖維纏結(jié)主要是由高度磷酸化的微管結(jié)合蛋白Tau組成,而組成細胞外淀粉樣斑的主要成分為β淀粉樣蛋白(Aβ)。大量的遺傳、細胞和動物研究均表明Aβ蛋白在大腦中的過量產(chǎn)生和沉積是導(dǎo)致AD的一個關(guān)鍵原因。遺傳、環(huán)境和老化等多種因素會造成APP蛋白剪切異?；蚪到馇宄鼳β蛋白的能力受損,從而導(dǎo)致具有神經(jīng)毒性的Aβ蛋白水平升高。過量的Aβ蛋白干擾神經(jīng)元離子通道平衡,導(dǎo)致神經(jīng)突觸功能受損和神經(jīng)元的選擇性和進行性變性死亡,進而造成認知記憶功能障礙[6]。

在AD患者腦中Tau蛋白存在異常,微管蛋白Tau聚合成不溶性的細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維并纏結(jié)是AD的標志性特征。微管蛋白Tau蛋白的異常折疊,導(dǎo)致Tau蛋白聚集形成雙螺旋絲,最終沉積為神經(jīng)原纖維纏結(jié),是許多神經(jīng)退行性疾病的重要病理特征統(tǒng)稱為Tau蛋白病[7]。Tau蛋白喪失其促微管組裝的生物學(xué)功能,導(dǎo)致細胞骨架被破壞、絲狀物形成和神經(jīng)纏結(jié),進而導(dǎo)致突觸蛋白失去功能和神經(jīng)退行性病變,即Tau蛋白其數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變將會影響其正常生理功能且出現(xiàn)異常聚集。因此,異常磷酸化和截斷的Tau蛋白作為Tau蛋白病理過程的關(guān)鍵機制而引起學(xué)者關(guān)注[8]。

2　葡萄籽提取物簡介

2.1葡萄籽提取物定義

葡萄籽中富含單體酚類化合物,比如兒茶素、表兒茶素和二聚體、三聚體和四聚體原花青素,低聚原花青素類(Oligomeric Proantho Cyanidins,OPC)作為葡萄籽的活性成分,含量達5%～8%,近年來因其保健功能良好而成為研究熱點,已被證實具有超強的抗氧化能力,能清除自由基,起到預(yù)防、治療多種疾病,延緩衰老、護膚美容等保健功能作用,亦可用來防治心血管和循環(huán)系統(tǒng)疾病。

葡萄籽提取物(Grape Seed Extract,GSE)作為從葡萄籽提取的多酚類物質(zhì),其中多酚含量在95%以上,一直被認為有無數(shù)的性質(zhì),包括抗氧化、抗炎癥、抗癌、抑制血小板聚集和金屬螯合能力等[9]。

2.2葡萄籽提取物預(yù)防機理

葡萄籽提取物改善認知衰退的機制是能夠預(yù)防一種可導(dǎo)致AD認知障礙的淀粉類蛋白質(zhì)分子在腦內(nèi)的形成。《美國神經(jīng)科學(xué)期刊》報導(dǎo)稱GSE通過減少大腦中有毒蝕斑形成,從而減輕AD患者認知功能的下降。研究員發(fā)現(xiàn)GSE可以預(yù)防β淀粉樣蛋白在細胞中堆積,從而阻止蝕斑的形成。

低聚原花青素類可以減緩中風的風險和改善記憶力和大腦功能,這個事實已被臨床研究證明:如對AD的輔助治療[10]。從葡萄籽中提取的生物類黃酮OPC與其他大多數(shù)黃酮類化合物相比,具有結(jié)構(gòu)特殊、水溶性好、有效性高以及極易被人體吸收等性質(zhì),是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強效的純天然抗氧化劑[9-11]。這種黃酮類化合物能促進大腦循環(huán)代謝,改善記憶功能,對腦損傷的恢復(fù)及AD都有積極的治療和保健作用,可提高人體免疫功能和抗衰老功能等。Richard Passwater及歐洲7所名校等的臨床研究報告OPC具有改善AD的功效[11]。

3　GSE預(yù)防AD的研究進展

阿爾茨海默病是由于錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體在腦細胞內(nèi)形成的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,特征是認知功能逐漸下降。到目前為止,還沒有治療方法,所以研究人員不斷探索這種疾病的預(yù)防和治療的新途徑。

3.1GSE及Mn抑制淀粉樣纖維的形成

許多蛋白質(zhì)的錯誤折疊會導(dǎo)致疾病,比如AD的特點是在淀粉樣纖維形成蛋白質(zhì)聚集體的聚集。Yanqin Liu等人[12]認為天然產(chǎn)物抑制纖維形成是探索治療AD疾病的途徑,并通過研究發(fā)現(xiàn)GSE能夠抑制κ-酪蛋白纖維(J-CN)形成。進一步探索發(fā)現(xiàn)作為抑制J-CN纖維形成的最活躍的組成部分,GSE中的沒食子酸能穩(wěn)定J-CN并防止其聚集。此外還發(fā)現(xiàn)沒食子酸還可抑制纖維活動,能抑制β淀粉樣蛋白原纖維的形成。Kenjiro Ono等人[13]發(fā)現(xiàn)葡萄籽多酚提取物(Grape Seed Proanthocyanidin Extract,GSPE)能明顯減輕AD認知功能障礙及降低腦淀粉樣蛋白沉積,同時還發(fā)現(xiàn)Mn也能抑制原纖維形成。因此從抑制淀粉樣纖維的形成機理出發(fā),可以考慮利用GSE中的沒食子酸以及Mn作為藥劑來抑制AD。

3.2GSE及GSPE減緩大腦中低聚物β蛋白簇的積累

研究者們在阿爾茨海默病雜志上發(fā)布的研究結(jié)果表明[14]GSE能減緩因大腦中被稱為低聚物的β蛋白簇的積累導(dǎo)致的AD。過量的低聚物毒害腦神經(jīng)細胞,導(dǎo)致記憶喪失和疾病,而許多不同的天然化合物,包括葡萄和GSE能阻止記憶進一步喪失,對預(yù)防AD提供了強大的保護罩。因此,吃葡萄、補充GSE有助于預(yù)防AD的發(fā)生和發(fā)展。

Dongjie Wang等人[3]發(fā)現(xiàn)GSPE能顯著增加大鼠腦中3-HBA和3-HPP的含量,而3-HBA和3-HPP能有效干擾β淀粉樣蛋白肽的神經(jīng)毒性,避免形成β聚集體。與此同時,Jun Wang等人[15]在對口服給藥的小鼠進行實驗研究發(fā)現(xiàn)GSPE能顯著降低AD型認知惡化,降低大腦中的β蛋白聚合成高分子,進一步證實了GSPE可作為預(yù)防或治療AD的有效藥。Dr. Nancy Berman[2]研究發(fā)現(xiàn)飲食中含有葡萄的衰老模型小鼠實驗組通過富含葡萄的飲食誘導(dǎo)增加246倍的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白,以及β-淀粉樣蛋白清道夫降低AD的板塊形成。Jun Wang等人[16]研究表明結(jié)合三種多酚制劑(葡萄籽提取物,白藜蘆醇和葡萄汁提取物)可以協(xié)同降低β淀粉樣蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)病理學(xué)和在AD小鼠模型中的認知功能障礙,且沒有改變活性多酚代謝產(chǎn)物在腦中的分布。因此可利用GSE及GSPE來減緩大腦中低聚物β蛋白簇的積累,且研究發(fā)現(xiàn)將葡萄與GSE及GSPE等聯(lián)合治療AD相比單一治療,更能夠大大降低總淀粉樣蛋白含量,有可能是GSE中的沒食子酸在抑制淀粉樣纖維的形成的同時也輔助降低淀粉蛋白含量,這一發(fā)現(xiàn)說明多種針對疾病機理的多酚聯(lián)合應(yīng)用可能會產(chǎn)生更大的療效,為進一步生產(chǎn)治療或抑制AD的藥物提供了有效指導(dǎo)建議。

3.3GSE對大腦特定蛋白的修飾

富含原花青素的GSE已被研究發(fā)現(xiàn)有多重健康效益,Jessy Deshane等人[17]研究發(fā)現(xiàn)攝取GSE的大鼠通過對大腦特定蛋白進行修飾和變化來預(yù)防病理的發(fā)生。飼喂6周含有5%的GSE的正常大鼠的腦組織勻漿中有13種蛋白發(fā)生了數(shù)量上的變化,表明通過攝取富含原花青素的GSE可以增加大鼠腦特異性蛋白的數(shù)量,從而對大腦神經(jīng)起保護介導(dǎo)作用,具體對大腦特定蛋白的作用機理還需進一步研究。

3.4GSE降低腦Aβ負擔和小膠質(zhì)細胞的激活

Yue Qin Zeng等人[18]研究發(fā)現(xiàn)GSE能有效降低腦Aβ負擔和小膠質(zhì)細胞的激活,通過觀察長期喂食表兒茶素轉(zhuǎn)基因老鼠的耐受性,發(fā)現(xiàn)其耐受性良好,無死亡病例,與對照組相比,表兒茶素能顯著降低腦和血清中的總Aβ含量,分別降低了39%和40%。同時也降低了AD小鼠腦中的小膠質(zhì)和星形膠質(zhì)細胞數(shù)量,分別降低了38%和35%。然而通過補充表兒茶素并沒有改變患有AD的小鼠學(xué)習記憶能力。這項研究表明表兒茶素可以降低淀粉樣蛋白,但對于提高學(xué)習記憶能力不明顯,對于Tau病理影響的機理尚未明確,還需進一步研究。

3.5GSPE對Tau蛋白的錯誤折疊的影響

由于Tau蛋白的錯誤折疊的聚集,退化的神經(jīng)元釋放毒性可以蔓延到鄰近的細胞。Ismael Santa-Maria等人[19]通過研究發(fā)現(xiàn)以螺旋絲介導(dǎo)的聚集體狀體的形成會導(dǎo)致誤疊的Tau蛋白在體內(nèi)的加速聚集。Giulio Maria Pasinetti等人[20]實驗表明GSPE對AD的預(yù)防和治療具有良好的潛在利益,通過實驗分析了GSPE的化學(xué)成分、生物活性、生物有效性、安全性、耐受性以及影響AD的發(fā)病機制,進一步證實了GSPE可以作為AD的預(yù)防或治療劑。

微管蛋白Tau的異常折疊導(dǎo)致Tau蛋白形成雙螺旋絲聚集和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[21],是AD的主要標志。目前,抗凝血和抗Tau蛋白異常磷酸化作為基礎(chǔ)治療的主要途徑。Hanna Ksiezak-Reding等人[22]研究發(fā)現(xiàn)GSPE能降低Tau蛋白病模型小鼠的Tau病理,說明蛋白磷酸酶和蛋白水解可能受GSPE影響,表明GSPE具有中和抗原表位的磷酸化和治療因破壞纖維形態(tài)導(dǎo)致解體的巨大潛力。Jun Wang等人[23]進一步發(fā)現(xiàn)GSPE能有效地干擾Tau蛋白肽組裝成聚集體,抑制腦神經(jīng)的病變發(fā)展。美國研究中心[24]發(fā)現(xiàn)GSPE可以抑制腦淀粉樣蛋白的沉積,在進一步探索GSPE影響AD的機理以及對細胞毒性的保護作用下,進一步證實GSPE可開發(fā)作為一種治療AD的藥劑。Lap Ho等人[25]注意到GSPE可能會減弱錯誤折疊的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性或減輕因Tau蛋白的錯誤折疊所導(dǎo)致的Tau纖維聚集體,這些研究表明,具有良好的安全性、耐受性和生物利用度的GSPE能有效抑制Tau蛋白肽的聚合,以及促進Tau蛋白肽聚集體的離解,在與Tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療方面具有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

3.6GSPE對衰老小鼠學(xué)習記憶障礙的改善作用

譚毓治等[26]通過對衰老模型的小鼠飼喂GSPE 19 d后,采用跳臺法、Y形、Morris迷宮法測試小鼠的學(xué)習記憶力。結(jié)果發(fā)現(xiàn),喂食GSPE的衰老小鼠在跳臺法和Y型迷路的測試中均減少了錯誤反應(yīng)次數(shù),表明GSPE對衰老小鼠學(xué)習記憶障礙有明顯的改善作用。在Morris迷宮測試中,GSPE雖然未對正常小鼠的學(xué)習記憶進一步提高,但能明顯改善正常小鼠信息的保持和再現(xiàn)能力。臧恒佳報導(dǎo)[27]有研究者為了檢測GSPE是否會減輕老年癡呆病患的癥狀,連續(xù)五個月飼喂老鼠GSPE(或安慰劑),檢測發(fā)現(xiàn)服用GSPE的老鼠減緩了大腦中β-淀粉樣蛋白的堆積和蝕斑的形成,以及認知功能的下降。與服用安慰劑的老鼠相對比,這組老鼠在空間記憶力上有明顯提高。通過化學(xué)分析發(fā)現(xiàn),兒茶素和表兒茶素,作為GSPE的主要成分,具有良好的改善小鼠學(xué)習記憶障礙和降低β淀粉樣蛋白的堆積作用,且兒茶素在很低的劑量下就可以起很好的改善學(xué)習記憶或AD作用,作為治療AD的藥物具有良好的應(yīng)用前景。

4　結(jié)論與展望

綜上所述,關(guān)于GSE及GSPE的生物活性的研究在國內(nèi)外已經(jīng)非常廣泛,研究表明其對AD具有一定的防治作用。GSE作為從葡萄籽提取的多酚類物質(zhì),尤其是其中的沒食子酸、白藜蘆醇、槲皮素、兒茶素和其他植物營養(yǎng)素能夠預(yù)防AD的發(fā)作,降低AD的發(fā)生率,具有良好的臨床應(yīng)用前景。但目前的研究多停留在動物研究水平,且某些作用機制尚未明確,還需要進一步進行深入研究與探討,從而推及到臨床人體治療中。隨著植物化學(xué)的快速發(fā)展,具有毒副作用低、生物活性突出且來源廣泛易得等特點的GSE及GSPE,可通過結(jié)合動物生理學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)進一步挖掘其藥理學(xué)功效,使之成為一種高效的能預(yù)防或治療AD的藥理活性物質(zhì)。然而目前我國的葡萄籽大多數(shù)還是被直接丟棄或發(fā)酵后做肥料,國內(nèi)關(guān)于GSE在預(yù)防和治療AD方面的實質(zhì)研究報道偏少,表明此研究領(lǐng)域尚未引起國內(nèi)學(xué)者的重視,還需廣大研究者做進一步的研究和探索。

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Research progress of grape seed extract for the prevention of Alzheimer’s Dementia

ZHAO Ping1,XIA Wen-xu1,WANG Ke-hui1,2,LEI Chen-yao1,YANG Xing-yuan3,CHEN Shuang-sheng3,WU Hong-ze1,XU Guang-li1,NIE Lin1,NIU Jun1

(1.School of life science and engineering,Lanzhou University of Technology,Lanzhou 730050,China;2.Gansu Institute of Business and Technology,Lanzhou 730010,China;3.Gansu Zixuan wine company limited,Jiayuguan 735100,China)

Alzheimer’s dementia has become the fourth cause of death in the world,after heart disease,cancer and stroke,the pathogenesis is very complex and has not been studied clearly. All drugs in the treatment of Alzheimer’s dementia can only be limited to slow down the deterioration of the condition at present,but can’t cure the disease. The latest research suggests grape seed extract can prevent the formation of a starch protein molecules which can lead to cognitive impairment of Alzheimer’s dementia in the brain. This paper makes a review on the definition and the pathogenesis of Alzheimer’s dementia,and grape seed extract in the application and research of prevention and treatment of Alzheimer’s dementia,which provide a theoretical reference for the future development of prevention or treatment of Alzheimer’s dementia by grape seed extract.

grape seed extract;Alzheimer’s dementia;drugs;prevention;treatment;current situation

2015-12-02

趙萍(1964-)，女，碩士，教授，主要從事食品科學(xué)，副產(chǎn)物綜合利用研究，E-mail：pingzhaogdqg@163.com。

嘉峪關(guān)市科技計劃支撐計劃項目(H1508cc001)；甘肅省嘉峪關(guān)市科技計劃項目(14-24)；甘肅省科技重大專項計劃(1102NKDB018)；甘肅省嘉峪關(guān)市科技計劃項目(12-61)。

TS261.9

A

1002-0306(2016)13-0391-04

10.13386/j.issn1002-0306.2016.13.072