影響子宮頸癌復(fù)發(fā)的高危因素分析

唐虹 楊越波 沈慧敏

子宮頸癌是女性生殖道常見(jiàn)三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于乳腺癌，居于女性惡性腫瘤第二位。近年子宮頸癌發(fā)病率有明顯增高趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著婦女的健康。復(fù)發(fā)的子宮頸癌其預(yù)后往往不良。本文通過(guò)對(duì)既往收治的子宮頸癌進(jìn)行回顧性分析，探討影響子宮頸癌復(fù)發(fā)的高危因素。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2003年1月至2008年12月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦科收治并且隨訪資料完整的116例宮頸癌病例。

1.1.1 年齡 患者年齡23～85歲，平均發(fā)病年齡45.7歲，最大85歲。

1.1.2 婚育狀況 患者均為已婚婦女，原發(fā)性不孕患者1例，其余患者均生育。孕次0～10次，平均孕次3.2次。產(chǎn)次0～6次，平均產(chǎn)次2.3次。

1.1.3 合并癥情況 合并子宮肌瘤6例(5.2%)，子宮內(nèi)膜異位癥者2例(1.8%)，原發(fā)不孕1例(0.9%)，卵巢良性腫瘤2例(1.8%);合并高血壓 8例(6.9%)，糖尿病6例(5.2%)，心臟疾病5例(4.3%)，合并肝硬化1例(0.9%)，膽囊結(jié)石 1例(0.9%)，闌尾炎 1例(0.9%)，甲亢 3例(2.6%);另有3例患者既往有腫瘤病史，1例為乳腺癌術(shù)后20年，1例為直腸癌術(shù)后7年，合并急性髓性白血病M2患者1例;36例(31%)患者存在不同程度的貧血情況。

1.1.4 臨床分期、病理類型及組織學(xué)分級(jí)情況 116例患者均接受活檢或者手術(shù)，均有病理確診結(jié)果。病理類型按照WHO/ISGP(國(guó)際婦科病理協(xié)會(huì))的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，鱗癌101例(87.06%);腺癌10例(8.6%)，腺鱗癌4例(3.5%)，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例(0.86%)。組織學(xué)分級(jí)采用FIGO1988年提出的內(nèi)膜樣癌組織 3級(jí)分類法，G1(高分化)15例(13.0%)，G2(中分化)67 例(57.7%)，G3(低分化或未分化)34例(29.3%)。見(jiàn)表1。

表1 各分期的病理類型、組織學(xué)分級(jí)情況(例)

1.1.5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 淋巴的轉(zhuǎn)移有無(wú)按照術(shù)后的病理結(jié)果或術(shù)前MR的判斷為準(zhǔn)。116例患者中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，占15.5%。

1.1.6 治療情況 116例患者中65例患者接受手術(shù)治療。根據(jù)分期不同，術(shù)前行輔助化療12例，術(shù)前輔助放療6例;手術(shù)采取廣泛子宮+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù);次廣泛子宮切除術(shù);筋膜外全子宮切除術(shù)。術(shù)后根據(jù)手術(shù)病理分期及是否合并宮頸肌層浸潤(rùn)、宮旁切緣情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等高危因素，36例患者進(jìn)行了輔助治療，其中輔助化療23例，化療方案為TP、BCP或5-FU+DDP;輔助放療7例;聯(lián)合放化療6例。未行手術(shù)者51例，單獨(dú)接受放射治療25例，聯(lián)合放化療23例。因病情嚴(yán)重或患者要求，3例患者放棄治療。

1.1.7 隨訪結(jié)果 通過(guò)專人對(duì)所有病例進(jìn)行電話隨訪，所有的病例都隨訪至2008年12月。116例患者平均生存時(shí)間(52.3±2.6)月，生存時(shí)間最大值為60個(gè)月，最小值為10個(gè)月。獲得隨訪資料患者中，死亡19例，18例因腫瘤復(fù)發(fā)并全身擴(kuò)散轉(zhuǎn)移死亡，Ⅰ期1例(1/30)，Ⅱ期2例(2/55)，Ⅲ期6例(6/18)，Ⅳ期9例(9/15);1例為非腫瘤因素死亡。復(fù)發(fā)(近處、遠(yuǎn)處)24例，平均復(fù)發(fā)時(shí)間(45.6±2.0)月，復(fù)發(fā)時(shí)間最大值為52個(gè)月，最小值為6個(gè)月，其中Ⅰ期5例(5/30)，Ⅱ期6例(6/55)，Ⅲ期8例(8/18)，Ⅳ期5例(5/15)。死亡或復(fù)發(fā)病例的病理類型中鱗癌20例(20/101)，腺癌6例(6/10)，腺鱗癌2例(2/4)。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS13.0軟件包處理，對(duì)于復(fù)發(fā)分析，用壽命表法計(jì)算緩解率，Kaplan-Meier繪制曲線。兩組緩解曲線比較采用log-rank檢驗(yàn);尋找復(fù)發(fā)時(shí)間的影響因素采用COX回歸分析與logistic回歸分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床早中期與臨床中晚期患者的復(fù)發(fā)分析比較 臨床早中期(0-IIa期)患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(44.0±2.4)月;中晚期(IIb-IV期)患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(26.8±11.0)月。以復(fù)發(fā)時(shí)間為橫坐標(biāo)，以緩解率為縱坐標(biāo)描繪兩組患者的復(fù)發(fā)曲線如圖1。采用Log-rank法對(duì)不同臨床分期的緩解曲線進(jìn)行比較，結(jié)果顯示:P=0.003(P＜0.01)，有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，中晚期患者復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)時(shí)間較短。

圖1 臨床早中期與臨床中晚期患者的緩解曲線

2.2 各術(shù)后病理類型的復(fù)發(fā)分析比較 鱗癌組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(51.4±2.8)月;腺癌組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(35.2±9.5)月;腺鱗癌組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(34.0±9.1)月。三組的緩解曲線如圖2。三組的緩解曲線比較，結(jié)果P=0.043(P＜0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，腺癌與腺鱗癌較易復(fù)發(fā)。

圖2 各病理類型患者的緩解曲線

2.3 各組織學(xué)分級(jí)的生存分析比較 G1組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(45.2±3.5)月;G2組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(39.2±2.3)月;G3組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(35.2±4.5)月。三組的緩解曲線如圖3。三組的緩解曲線比較，結(jié)果P=0.043(P＜0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分級(jí)越高，越容易復(fù)發(fā)。

圖3 各組織學(xué)分級(jí)的緩解曲線

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)復(fù)發(fā)的影響分析 宮頸淺肌層浸潤(rùn)組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(40.7±2.0)月;深肌層浸潤(rùn)組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(36.5±4.0)月。兩組的緩解曲線如圖4。兩組的緩解曲線比較，結(jié)果P=0.003(P＜0.01)，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有淋巴轉(zhuǎn)移者較易復(fù)發(fā)。

圖4 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否患者的緩解曲線

2.5 不同宮頸肌層浸潤(rùn)深度的復(fù)發(fā)分析比較 宮頸淺肌層浸潤(rùn)組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(40.7±2.0)月;深肌層浸潤(rùn)組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(36.5±4.0)月。兩組的緩解曲線進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.368(P＞0.05)。

2.6 ≤35歲患者與＞35歲患者的復(fù)發(fā)分析比較 ≤35歲組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(44.2±2.8)月;＞35歲組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(38.4±2.5)。兩組患者的緩解曲線比較，P=0.682(P＞0.05)，尚不能認(rèn)為兩組的復(fù)發(fā)時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.7 影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立高危因素分析 對(duì)單因素分析有意義的變量，納入COX回歸多因素分析(Forward LR法)，結(jié)果顯示臨床分期(P=0.03)和組織學(xué)分級(jí)(P=0.00)，均 P＜0.05，對(duì)生存時(shí)間的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;提示臨床分期、組織學(xué)分級(jí)是影響生存時(shí)間的獨(dú)立高危因素。

3 討論

宮頸癌治療后，臨床癥狀與體征均消失，經(jīng)過(guò)6個(gè)月以上又發(fā)現(xiàn)新的腫瘤病灶，稱為復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是宮頸癌患者死亡的主要原因。文獻(xiàn)報(bào)道［1］宮頸癌治療后約42% ～50%的復(fù)發(fā)癌發(fā)生于治療后1年內(nèi)，絕大多數(shù)的復(fù)發(fā)癌發(fā)生于治療后3年內(nèi)，少數(shù)患者在治療后4～5年發(fā)生。5年后再發(fā)生復(fù)發(fā)癌很少見(jiàn)。

宮頸癌的預(yù)后與患者年齡，腫瘤臨床分期，組織學(xué)類型，臨床治療等方面有關(guān)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、受教育情況、失業(yè)情況、康復(fù)情況等也均為影響預(yù)后的因素。Bielska等［2］報(bào)道年齡、腫瘤臨床分期、組織學(xué)類型、臨床治療是宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后因素。本組資料研究結(jié)果顯示總體的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(45.6±2.0)月，而復(fù)發(fā)患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(26±9.0)月。臨床分期晚、組織學(xué)低分化、腺癌及腺鱗癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是復(fù)發(fā)的高危因素，均P＜0.05。進(jìn)一步行多因素分析顯示只有臨床分期和組織學(xué)分級(jí)與預(yù)后相關(guān)(P＜0.05)，提示臨床分期和組織學(xué)分級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立高危因素。

宮頸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式為直接蔓延，包括癌組織的局部浸潤(rùn)，向鄰近器官及組織的擴(kuò)散。宮頸間質(zhì)內(nèi)血管及淋巴管豐富，當(dāng)癌組織侵入間質(zhì)時(shí)可進(jìn)一步造成血行或淋巴途徑的播散。因此深肌層浸潤(rùn)程度越嚴(yán)重，相應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管轉(zhuǎn)移的程度也會(huì)增加，這些因素共同作用，造成深肌層浸潤(rùn)患者預(yù)后一般較差。鄒亦廬等［3］報(bào)道I-IIa期宮頸癌患者淺肌層浸潤(rùn)組、深肌層浸潤(rùn)組與全層肌層浸潤(rùn)組的生存率分別為96.6%、87.31%及42.26%，本組資料中淺肌層浸潤(rùn)組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(40.7±2.0)月;深肌層浸潤(rùn)組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(36.5±4.0)月，兩組的緩解曲線比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。與文獻(xiàn)報(bào)道不符，這可能與本組資料追蹤的年限不長(zhǎng)有關(guān)，需擴(kuò)大病例數(shù)和延長(zhǎng)隨訪年限進(jìn)一步探討肌層浸潤(rùn)深度與復(fù)發(fā)的關(guān)系。年輕宮頸癌患者的預(yù)后是否比中老年宮頸癌差，目前文獻(xiàn)報(bào)道尚存在爭(zhēng)議［4-7］本組研究中≤35歲組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(44.2±2.8)月;＞35歲組患者的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為(38.4±2.5);兩組的緩解曲線比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，提示年齡尚未成為宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

一般認(rèn)為，復(fù)發(fā)性子宮頸癌的治療效果和預(yù)后均較差。因此，子宮頸癌患者在術(shù)后3年內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)密切隨診，特別是對(duì)有高危因素的患者，以期及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，及時(shí)治療可望提高存活率。

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