纖維化標(biāo)志物CTGF與冠心病的相關(guān)性*

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·論著·

纖維化標(biāo)志物CTGF與冠心病的相關(guān)性*

陳潔1,黃山1，左麗2△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，貴州貴陽(yáng) 550002；

2.貴州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，貴州貴陽(yáng) 550001)

摘要:目的探討血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)水平與冠心病的關(guān)系及其臨床診斷價(jià)值。方法將102例行冠狀動(dòng)脈造影檢查確診的冠心病患者作為冠心病組，將年齡和性別與冠心病組嚴(yán)格匹配的冠狀動(dòng)脈造影檢查正常的98例作為健康對(duì)照組；采用t檢驗(yàn)分析冠心病組與健康對(duì)照組間臨床基線資料、CTGF和人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的差異，采用二元Logistic 逐步回歸方法探討冠心病與CTGF等的相關(guān)性，評(píng)價(jià)其臨床診斷價(jià)值。結(jié)果冠心病組三酰甘油、總膽固醇、載脂蛋白A1、高密度脂蛋白、脂蛋白a、低密度脂蛋白、TGF-β1和CTGF與健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示CTGF和TGF-β1呈正相關(guān)(r=0.773,P=0.002)；檢測(cè)CTGF可以在評(píng)價(jià)冠心病的危險(xiǎn)分層方面起到積極的作用。結(jié)論年齡、吸煙、高血壓、總膽固醇、載脂蛋白A1、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白a、CTGF、TGF-β1是冠心病的影響因素，臨床工作中檢測(cè)CTGF可以作為評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄及嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

關(guān)鍵詞:冠心??；結(jié)締組織生長(zhǎng)因子；臨床意義

近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，原先認(rèn)為生物學(xué)作用較單一的細(xì)胞因子，可能發(fā)揮著更廣泛的生物學(xué)作用，研究表明纖維化標(biāo)志物結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，在冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷、危險(xiǎn)性評(píng)估、療效觀察和預(yù)后估計(jì)等方面起著重要的作用[1]。本研究旨在探討纖維化標(biāo)志物及其上游因子人轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)與冠心病的相關(guān)性，結(jié)合臨床基線資料，評(píng)估它們與冠心病的相關(guān)性及臨床價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年1～12月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科病區(qū)行冠狀動(dòng)脈造影檢查的住院患者200例，參考《內(nèi)科學(xué)》(第7版)診斷標(biāo)準(zhǔn)，冠心病患者以左冠狀動(dòng)脈主干、左旋支、左前降支和右主干為目標(biāo)血管分支節(jié)段，以最高狹窄程度的目標(biāo)節(jié)段作為診斷依據(jù)。冠心病組102例，男69例，女33例,年齡(67±8)歲,其中穩(wěn)定型心絞痛53例，不穩(wěn)定型心絞痛30例，心肌梗死19例，另外98例冠狀動(dòng)脈造影正常者設(shè)為健康對(duì)照組,其中男66例，女32例,年齡(65±9)歲。冠心病組和健康對(duì)照組在性別、年齡、吸煙構(gòu)成比、體質(zhì)量指數(shù)和高血壓構(gòu)成比嚴(yán)格匹配，具有可對(duì)比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕性心臟病、動(dòng)脈血管硬化癥、各種纖維化疾病、陳舊性心肌梗死病程少于3個(gè)月、心功能不全、急、慢性炎癥期患者、血液腫瘤疾病、自身免疫性疾病、肝功能不全、痛風(fēng)、腎功能不全、冠狀動(dòng)脈支架植入后、血液透析患者和惡性腫瘤患者，同時(shí)進(jìn)行包括是否吸煙、性別、年齡、血壓、體質(zhì)量指數(shù)等各基線臨床資料的問(wèn)卷調(diào)查。所有納入研究的患者均簽署知情同意書，該研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本制備在當(dāng)天清晨冠狀動(dòng)脈造影檢查術(shù)前，進(jìn)行空腹無(wú)菌采集肘靜脈血，分離血清；一般生化指標(biāo)檢測(cè)總膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、脂蛋白a。領(lǐng)取一份凍存在-80 ℃待檢測(cè)纖維化標(biāo)志物TGF-β1和CTGF。

1.2.2檢驗(yàn)方法一般生化指標(biāo)采用寧波美康880系列全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)；TGF-β1、CTGF兩種標(biāo)志物的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于上海瓦蘭科技公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作執(zhí)行。

1.2.3冠狀動(dòng)脈造影嚴(yán)格按照J(rèn)udkins法手術(shù)操作規(guī)程執(zhí)行[2]，造影結(jié)果有2位臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的主任醫(yī)師共同分析診斷。

2結(jié)果

2.1兩組檢測(cè)結(jié)果比較冠心病組三酰甘油、總膽固醇、載脂蛋白A1、高密度脂蛋白、脂蛋白a、低密度脂蛋白、TGF-β1和CTGF與健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　　冠心病組和健康對(duì)照組檢測(cè)結(jié)果比較

2.2冠心病危險(xiǎn)因素的二元Logistic回歸分析進(jìn)行二元Logistic 逐步回歸分析，以2種纖維化標(biāo)志物TGF-β1、CTGF及臨床基線資料為變量，以冠心病為因變量，探討冠心病的危險(xiǎn)因素。結(jié)果見(jiàn)表2。年齡、吸煙、高血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白a、CTGF和TGF-β1是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；高密度脂蛋白及其主要載體載脂蛋白A1是冠心病的保護(hù)因素。

表2　　冠心病相關(guān)因素的二元Logistic回歸分析

2.3CTGF和TGF-β1相關(guān)性分析經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，CTGF和TGF-β1相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為r=0.773,P=0.002。

2.4CTGF和TGF-β1在冠心病組中比較穩(wěn)定型心絞痛患者血清CTGF和TGF-β1的值分別為(211.32±19.64)pg/mL、(176.42±24.21)ng/mL；不穩(wěn)定型心絞痛患者血清CTGF和TGF-β1的值分別為(281.32±25.64)pg/mL、(236.42±26.21)ng/mL；心肌梗死患者中血清CTGF和TGF-β1的值分別為(381.32±32.64)pg/mL、(306.42±24.21)ng/mL。CTGF和TGF-β1在冠心病各亞型分組中比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且兩者呈正相關(guān)。

3討論

CTGF是由成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的，促進(jìn)結(jié)締組織細(xì)胞增殖。血管平滑肌細(xì)胞參與構(gòu)成了粥樣組織，是其中的一個(gè)重要組成部分，動(dòng)脈粥樣硬化形成發(fā)展過(guò)程中，在CTGF刺激下，加速?gòu)膭?dòng)脈中膜向內(nèi)膜遷移，形成泡沫細(xì)胞，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。導(dǎo)致了冠狀動(dòng)脈狹窄，從而引起心肌組織缺血缺氧，導(dǎo)致心絞痛和心肌梗死的發(fā)生。冠心病的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，其中冠狀動(dòng)脈狹窄是導(dǎo)致其發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，許多因素如吸煙、性別[3]、年齡、肥胖[4]、高血壓[5]等都與冠心病密切相關(guān)，為此本研究設(shè)計(jì)將這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在冠心病組和健康對(duì)照組進(jìn)行嚴(yán)格匹配，以使研究具有同質(zhì)性。

由表1可見(jiàn)這2個(gè)纖維化標(biāo)志物CTGF和TGF-β1組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并且在不同的冠心病亞組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，CTGF和TGF-β1經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示具有相關(guān)性(r=0.773,P=0.002),故此認(rèn)為2個(gè)纖維化標(biāo)志物因子可以作為診斷冠心病的指標(biāo)，并對(duì)冠心病的危險(xiǎn)分層發(fā)揮重要作用。顧秀峰等[6]和Ponticos[7]從不同方面論證了動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展中CTGF的作用，并提出干預(yù)CTGF的作用可能達(dá)到緩解和改善動(dòng)脈粥樣硬化的狀態(tài)。本實(shí)驗(yàn)三酰甘油、總膽固醇、載脂蛋白A1、高密度脂蛋白、脂蛋白a、低密度脂蛋白、TGF-β1和CTGF與健康對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明檢測(cè)三酰甘油、總膽固醇、載脂蛋白A1、高密度脂蛋白、脂蛋白a、低密度脂蛋白并評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度對(duì)冠心病的預(yù)防和診斷有重要意義。

由表2結(jié)果可知年齡、吸煙、高血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白a、CTGF和TGF-β1是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；高密度脂蛋白及其主要載體載脂蛋白A1是冠心病的保護(hù)因素。在冠狀動(dòng)脈狹窄的發(fā)展過(guò)程中，炎癥和血脂譜的紊亂也是冠狀動(dòng)脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈狹窄的重要的特征，CTGF是TGF-β1的下游直接發(fā)生效應(yīng)的介質(zhì)，在形成癱痕、修復(fù)損傷與病理狀態(tài)下纖維化的形成方面起到重要作用?？梢酝ㄟ^(guò)考察患者年齡、吸煙、高血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白a、CTGF和TGF-β1、高密度脂蛋白及其主要載體載脂蛋白A1的指標(biāo)來(lái)預(yù)計(jì)罹患冠心病的可能性以及已患冠心病患者的嚴(yán)重程度。促纖維化導(dǎo)致動(dòng)脈硬化與動(dòng)脈粥樣硬化[8-10]作用互相促進(jìn)和影響，有學(xué)者[11]認(rèn)為，基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)有賴于CTGF在血液中水平，可以通過(guò)調(diào)節(jié)其水平，繼而干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，從而影響冠心病的發(fā)生、發(fā)展及危險(xiǎn)分層。冠心病患者及發(fā)病率近年來(lái)節(jié)節(jié)攀升，嚴(yán)重威脅人類健康，對(duì)其進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早治療將變得越來(lái)越重要，CTGF作為冠狀動(dòng)脈綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究認(rèn)為CTGF對(duì)預(yù)防和早診斷早治療冠心病患者有非常重要的意義。

CTGF和TGF-β1在穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而且水平隨病情嚴(yán)重程度增加而逐步升高。說(shuō)明檢測(cè)CTGF和TGF-β1在判斷不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死與穩(wěn)定型心絞痛的疾病分型和其嚴(yán)重程度有重要意義。姜建國(guó)等[8]研究表明通過(guò)下調(diào)CTGF表達(dá)，抑制MMP-2和MMP-9在血管平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)，CTGF轉(zhuǎn)染可顯著增加胰腺癌細(xì)胞MMP-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)并促進(jìn)其細(xì)胞增殖。細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和免疫功能都離不開TGF-β1的調(diào)節(jié)作用，其在體內(nèi)發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)作用，TGF-β1作為CTGF上游介質(zhì)，在對(duì)CTGF的基因轉(zhuǎn)錄、翻譯等發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，是CTGF發(fā)揮生物學(xué)作用網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)因子[9]。這方面Chen等[10]研究認(rèn)為CTGF血清濃度急性心肌梗死組水平要高于不穩(wěn)定型心絞痛組和穩(wěn)定型心絞痛組，結(jié)果與本研究一致。

綜上所述，冠心病是一個(gè)多種危險(xiǎn)因素相互作用和影響的疾病過(guò)程，其中傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素有年齡、性別、血脂異常和吸煙等，纖維化標(biāo)志物中TGF-β1和CTGF是反應(yīng)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的指標(biāo)，檢測(cè)CTGF可以更高效的預(yù)防和早診斷早治療冠心病，在評(píng)價(jià)冠心病的危險(xiǎn)分層方面也起到積極的作用。

參考文獻(xiàn)

[1]曾慶鑫，張坤，王少斌，等.血漿CTGF水平與急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的相關(guān)性研究[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014,30(1)：57-59.

[2]胡龍，黃政，章敬水，等.多功能5F tiger1導(dǎo)管與6F Judkins導(dǎo)管在經(jīng)橈動(dòng)脈途徑冠狀動(dòng)脈造影中的對(duì)比[J].安徽醫(yī)藥，2013,17(3)：424-426.

[3]劉穎，蔡建華，鄢華，等.青年男性急性心肌梗死的危險(xiǎn)因素及介入治療1年后隨訪分析[J].中國(guó)心血管雜志，2014,19(3)：172-176.

[4]武海濱，胡如英，龔巍巍，等.2010至2012年浙江省25歲及以上居民急性冠心病事件監(jiān)測(cè)[J].中華心血管病雜志，2015,43(2)：179-184.

[5]王越越，汪琦瑛，韓國(guó)鑫，等.青年冠心病患者臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2015,24(4)：386-391.

[6]顧秀峰，張寰，劉勇，等.糖基化終產(chǎn)物對(duì)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009,28(10)：847-852.

[7]Ponticos M.Connective tissue growth factor(CCN2) in blood vessels[J].Vascul Pharmacol，2013,58(3):189-193.

[8]姜建國(guó)，焦霞，朱曉蔚，等.CTGF基因轉(zhuǎn)染對(duì)胰腺癌細(xì)胞MMP-9、VEGF表達(dá)及增殖的影響[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2013，23(5)：377-382.

[9]李玉，張言鎮(zhèn)，周艷菊，等.血清TGF-β1和CTGF水平與急性冠脈綜合征的關(guān)系[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011,27(7)：968-971.

[10]Chen C,Wei L,Chen WJ,et al.Serum TGF-β1 and SMAD3 levels are closely associated with coronary artery disease[J].BMC Cardiovascular Disorders，2014,14(3):18.

[11]羅俊生，馮旭，關(guān)寧，等.CTGF-siRNA轉(zhuǎn)染對(duì)血管平肌細(xì)胞MMP-2、MMP-9表達(dá)的影響[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2012,33(9):960-962.

The correlation between CTGF of fibrosis marker and coronary heart disease*

ChenJie1,HuangShan1,ZuoLi2△

(1.ClinicalLaboratoryCentre,People′sHospitalofGuizhouMedicineUniversity,Guiyang,Guizhou550002,China;2.BasicMedicalCollegeofGuizhouMedicineUniversity,Guiyang,Guizhou550001,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation and clinical significance between CTGF of fibrosis marker and coronary heart disease.MethodsTotally 102 cases of coronary heart disease patients by coronary artery angiography ensured were used as coronary heart disease group,98 cases with age and sex strict matching of coronary heart disease were normal and were used as control group;T test was used to analysis the difference with disease group and control group at base clinical data,serum CTGF and TGF-β1,the correlation between coronary heart disease and serum CTGF level was evaluated by logistic regression analysis,and clinical diagnosed value was evaluated.ResultsTriglyceride,total cholesterol,apolipoprotein A1,high density lipoprotein,lipoprotein alpha,low density lipoprotein，TGF-β1 and CTGF in coronary heart disease group were significantly higher than those in control group(P<0.05).Spearman correlation analysis showed that CTGF and TGF-β1 were positively correlated (r=0.773,P=0.002).Serum CTGF can play positive role in the evaluation of the risk stratification of coronary heart disease.ConclusionAge,smoking,hypertension,total cholesterol，apolipoprotein A1,high density lipoprotein,low density lipoprotein,lipoprotein alpha,CTGF and TGF-β1 were influencing factors for coronary heart disease.Detection of CTGF in clinical work can be used as assessment coronary artery stenosis and severity index.

Key words:coronary heart disease;connective tissue growth factor;clinical significance

(收稿日期：2015-11-18)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.04.029

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)04-0501-03

基金項(xiàng)目：貴州省省長(zhǎng)資金臨床應(yīng)用課題專項(xiàng)研究項(xiàng)目[黔省專合字(2012)117號(hào)];貴州省衛(wèi)生廳科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目(gzwkj2012-1-129)，貴州省衛(wèi)生廳立項(xiàng)資助項(xiàng)目(gzwkj2012-1-062)。

作者簡(jiǎn)介：陳潔,女，主管檢驗(yàn)師，主要從事檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)方法學(xué)及臨床應(yīng)用研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:zuoligymc@163.com。