術(shù)中腹腔灌注熱化療治療進(jìn)展期胃腸道腫瘤的安全性研究

張成剛， 馮壽全， 孫久運(yùn)， 李兆基， 趙震宇， 顧群浩， 張勝華

胃腸道腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，目前中國(guó)胃癌發(fā)病率為33.14/10萬(wàn)，世界人口標(biāo)化率為23.09/10萬(wàn)，居惡性腫瘤第2位，同期胃癌死亡率為24.34/10萬(wàn)，世界人口標(biāo)化率為16.39/10萬(wàn)，居惡性腫瘤死因第3位［1］。世界范圍內(nèi)大腸癌發(fā)病率居第3位，且有逐年上升趨勢(shì)［2］。胃腸道腫瘤術(shù)后以腹膜復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移多見，近年發(fā)展起來(lái)的腹腔熱化療技術(shù)(intraoperative peritoneal hyperthermia chemotherapy，IPHC)被認(rèn)為是在治療胃腸道腫瘤局部區(qū)域復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展的領(lǐng)域，其能有效降低腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率。由于該法利用高溫及化療藥物聯(lián)合作用于機(jī)體，故其安全性也一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。2010年1月至2011年12月，我們采用一種新型的腹腔灌注熱化療儀對(duì)75例T3、T4期胃腸道腫瘤患者行術(shù)中持續(xù)腹腔熱灌注化療，并以同期施行的56例T3、T4期胃腸道腫瘤作為對(duì)照組，比較分析IPHC的安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有患者均病理確診為T3、T4期腫瘤，均簽署知情同意書，卡氏(KPS)評(píng)分均＞50。排除嚴(yán)重內(nèi)科疾病、過(guò)敏體質(zhì)以及近期進(jìn)行過(guò)全身化療的患者。采用信封法隨機(jī)分組。IPHC組75例;男39例，女36例;年齡36～67歲，中位年齡53歲;胃癌22例，結(jié)腸癌41例，直腸癌12例;KPS評(píng)分為(73.56±5.37)。對(duì)照組56例，男29例，女27例，年齡38～65歲，中位年齡54歲;其中胃癌16例，結(jié)腸癌31例，直腸癌9例;KPS評(píng)分為(71.96±6.33)。兩組患者的一般臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均 P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 外科手術(shù)均由同一小組施行，手術(shù)室溫度控制在(24±3)℃?；颊咴谌砺樽硐滦形改c道腫瘤根治術(shù)或擴(kuò)大根治術(shù)(IPHC組行遠(yuǎn)端胃大部加右半結(jié)腸聯(lián)合切除1例，全胃切除術(shù)加左肝外側(cè)葉切除1例;對(duì)照組行右半結(jié)腸癌加右半肝切除1例，全胃切除術(shù)加左半肝切除1例)，并根據(jù)術(shù)中所見行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(包括大網(wǎng)膜切除術(shù)、脾切除術(shù)、區(qū)域性腹膜切除術(shù)，小網(wǎng)膜切除以及肝表面結(jié)節(jié)電灼術(shù))，切除后肉眼無(wú)可見癌殘留。關(guān)腹前分別放置溫度控制探頭(可探測(cè)腹腔內(nèi)溫度，誤差≤1℃)于右上腹和盆腔，以2層薄膜全面封住切口，薄膜中部戳2孔，一孔置入灌注管，一孔置入引流管接吸引器，并另剪一大孔恰好能容納手進(jìn)入攪拌并控制吸引。熱化療儀(武漢一海數(shù)字工程有限公司，規(guī)格ES-6001)加入蒸餾水6 000 mL+奧沙利鉑300 mg+5-Fu 2 000 mg，溫度設(shè)定43℃，流量根據(jù)腹腔溫度調(diào)整，儀器和管路可保證恒溫進(jìn)行腹腔灌注，灌注時(shí)間70 min。灌注結(jié)束后吸凈溶液，逐層關(guān)腹。

1.3 觀察指標(biāo) (1)于治療前5 min、灌注開始后30 min、60 min及灌注結(jié)束后30 min記錄IPHC組患者鼻咽溫度(Tnose)、心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)及氧飽和度(SaO2);(2)手術(shù)前1天，術(shù)后3天空腹抽血檢驗(yàn)兩組患者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板(PLT)、淋巴細(xì)胞(LYM)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、肌酐(Scr)及尿素氮(BUN);(3)術(shù)后并發(fā)癥，包括切口、腹腔、腸道、肺部感染，吻合口出血，吻合口瘺，腸粘連/梗阻，心衰及急性腎功能不全。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用x±s表示，采用t檢驗(yàn)分析，率和構(gòu)成比采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IPHC組患者的Tnose、循環(huán)生理及 SaO2在熱化療開始時(shí)患者Tnose為35℃左右，隨著熱化療的進(jìn)行逐步上升，至熱化療60 min時(shí)，Tnose上升至36.8 ℃(P ＜0.05)，灌注結(jié)束后30 min，患者 Tnose恢復(fù)至35℃左右，與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。心率隨熱化療的進(jìn)行逐步加快，變化基本與Tnose變化同步。MAP在灌注開始后30 min顯著下降(P＜0.05)，在灌注結(jié)束后30 min有所恢復(fù)，但與治療前5 min相比差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。CVP在灌注開始后30 min明顯升高(P＜0.05)，60 min時(shí)逐步恢復(fù)至正常(P ＞0.05)。在整個(gè)治療過(guò)程中，患者的SaO2始終維持在較好的狀態(tài)，與治療前相比并沒有顯著性波動(dòng)(P＞0.05)。具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 IPHC組患者的Tnose、循環(huán)生理及SaO2的變化

2.2 兩組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能的比較通過(guò)比較IPHC組和對(duì)照組患者治療前后的血常規(guī)及肝腎功能發(fā)現(xiàn)，術(shù)前1天、術(shù)后3天兩組患者RBC、PLT、ALT、TBIL值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，兩組間對(duì)比亦無(wú)顯著差別(均 P＞0.05);兩組患者術(shù)后WBC均升高(P＜0.05)，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);兩組患者術(shù)后Scr、BUN均升高，且IPHC組高于對(duì)照組(均P＜0.05);IPHC組患者術(shù)后LYM較術(shù)前上升(P＜0.05)，對(duì)照組與術(shù)前比沒有改變(P＞0.05)，術(shù)后兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。具體數(shù)據(jù)見表2、3。

表2 兩組患者血常規(guī)主要指標(biāo)結(jié)果

表3 兩組患者肝腎功能主要指標(biāo)結(jié)果

2.3 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較 吻合口瘺發(fā)生率IPHC組稍高于對(duì)照組，但是無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。吻合口瘺病例均經(jīng)保守治療后痊愈，無(wú)再次手術(shù)病例。傷口液化或感染發(fā)生率、腹腔感染率IPHC組明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。IPHC組的急性腎功能不全發(fā)生率較高，達(dá)13.3%，明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。所有病例均不需要透析治療，均在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。兩組患者在腸道感染、吻合口出血、腸粘連、腸梗阻、肺部感染、心衰等并發(fā)癥的發(fā)生率均無(wú)顯著性差異(均P＞0.05)。具體數(shù)據(jù)見表4。IPHC組術(shù)后30天內(nèi)死亡2例，分別死于心衰和肺部感染;對(duì)照組死亡1例，死于多器官衰竭，兩組死亡率也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

3 討論

胃腸道腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移是腹腔惡性腫瘤治療中的難題之一，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+腹腔熱灌注化療作為治療該難題的一種療法已探索應(yīng)用于臨床20多年。IPHC是利用癌細(xì)胞和正常組織對(duì)溫度耐受的特殊差異，將化療藥物與灌注液混合加熱到一定的溫度后灌注到惡性腫瘤患者的體腔中，其對(duì)預(yù)防與治療消化道腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移具有獨(dú)特的療效。Maggiori等［3］認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+腹腔熱化療是治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于IPHC是一種侵入性治療方法，不可避免地會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響，且在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致如腸梗阻、吻合口瘺、腎功能損害、骨髓抑制等并發(fā)癥［4］。因此，有必要對(duì)IPHC應(yīng)用于臨床的安全性進(jìn)行全面的評(píng)估。

3.1 IPHC對(duì)術(shù)中循環(huán)、呼吸的影響 由于麻醉的低溫效應(yīng)及術(shù)中腹腔開放散熱，患者在熱化療開始時(shí)一般體溫在35℃左右，處于低溫狀態(tài)。隨著熱化療的進(jìn)行，患者的腹膜及腹腔臟器的血管床開始吸收熱量，體溫逐漸升高，本研究結(jié)果顯示至治療60 min時(shí)，患者體溫達(dá)到(36.8±0.3)℃，但此僅為對(duì)低溫狀態(tài)的糾正，未導(dǎo)致發(fā)熱狀態(tài)，并且在熱化療結(jié)束后30 min，體溫又恢復(fù)至35℃左右，因此，這種升溫幅度不會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害。在熱化療過(guò)程中，患者心率的變化幾乎與體溫變化是同步的，并且在熱化療結(jié)束后也能很快恢復(fù)正常。由于溫?zé)峄煂?dǎo)致腹腔臟器血管床的廣泛擴(kuò)張，血液滯留在外周毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)，造成全身血容量相對(duì)不足，回心血量減少，心臟前負(fù)荷降低，使得MAP也出現(xiàn)明顯下降，同時(shí)引起心率反應(yīng)性的增快以維持動(dòng)脈壓。由于腹腔內(nèi)灌注了大量液體，導(dǎo)致膈肌上抬，下腔靜脈受壓，CVP在灌注30 min時(shí)出現(xiàn)顯著上升，后隨著外周血管的擴(kuò)張，回心血量不足，患者CVP又恢復(fù)至灌注前水平，所以，在灌注開始后應(yīng)逐漸加快補(bǔ)液速度以增加血容量，維持動(dòng)脈壓。本研究顯示，熱化療過(guò)程中循環(huán)生理雖然有變化，但影響時(shí)間較為短暫，術(shù)后30 min即可恢復(fù)，未增加心衰的發(fā)生率(兩組患者術(shù)后心衰的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)。另外，熱化療過(guò)程中患者SaO2一直維持在99%左右，說(shuō)明其對(duì)全麻下氣管插管呼吸支持狀態(tài)下的呼吸生理影響不大。

3.2 IPHC對(duì)血常規(guī)、肝腎功能的影響 有報(bào)道稱IPHC對(duì)骨髓有抑制作用［5］，但本研究結(jié)果為熱化療組無(wú)明顯的骨髓抑制作用(患者術(shù)前1天、術(shù)后3天及兩組間的RBC、WBC、PLT 對(duì)比均 P ＞0.05)，這可能與熱化療的藥物選擇有關(guān)。以往的熱化療研究多使用順鉑，本研究使用的奧沙利鉑的骨髓抑制作用比順鉑弱。另外，腹腔化療的血藥濃度較靜脈化療低，這減輕了其血液毒性。ALT、TBIL術(shù)前術(shù)后相比及兩組間對(duì)比也未見明顯差別(均P＞0.05)，與Daly等［6］的動(dòng)物研究結(jié)果一致。IPHC組患者術(shù)后淋巴細(xì)胞較術(shù)前上升，術(shù)后兩組相比也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，此與系統(tǒng)化療抑制患者的免疫功能相悖，檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，舒榕等［7］利用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)單純化療或聯(lián)合應(yīng)用熱療對(duì)結(jié)腸癌患者血液中T細(xì)胞亞群比率的影響，也得出熱化療有助于提高結(jié)腸癌患者的特異性細(xì)胞免疫功能的結(jié)論。本研究中兩組患者術(shù)后Scr、BUN均升高，且IPHC組高于對(duì)照組(P＜0.05)，顯示熱化療對(duì)腎功能的損害較為明顯。原因可能為:(1)溫?zé)嵝?yīng)導(dǎo)致的外周毛細(xì)血管網(wǎng)擴(kuò)張、血容量相對(duì)不足造成腎臟灌注不足;(2)腹內(nèi)壓升高壓迫腎血管和輸尿管使腎臟供血不足后負(fù)荷升高。但是，本研究所有腎衰病例均在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。因此可認(rèn)為IPHC對(duì)腎功能的影響主要是功能性而非器質(zhì)性的。

3.3 IPHC對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響 有文獻(xiàn)報(bào)道IPHC最主要的并發(fā)癥是吻合口漏和腸穿孔，發(fā)生率高達(dá)11%［8］。而本研究結(jié)果顯示，IPHC組吻合口瘺的發(fā)生率為2.6%，對(duì)照組為1.8%，IPHC組稍高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有吻合口瘺的病例均經(jīng)保守治療而愈。并且，IPHC對(duì)吻合口出血、吻合口狹窄等吻合口并發(fā)癥影響也無(wú)顯著影響。Daly等［6］研究發(fā)現(xiàn)溫?zé)峁嘧⒖稍斐蓚谶吘壝黠@炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維素和肌層增厚，溫?zé)峤M術(shù)后的腸段抗拉力的增高明顯高于對(duì)照組，因此認(rèn)為溫?zé)峁嘧⒉粫?huì)對(duì)吻合口愈合造成不良影響，這與本研究結(jié)果一致。IPHC對(duì)患者傷口液化或感染以及腹腔感染呈現(xiàn)正面的影響，其原因可能與大量溫?zé)猁}水起沖洗作用及化療藥物的殺菌作用使傷口感染率下降有關(guān)。值得一提的是，在熱化療過(guò)程中術(shù)者應(yīng)該置入一手在腹腔內(nèi)進(jìn)行攪拌，這可使積血、腹腔污染物及游離癌細(xì)胞得到充分清除。

綜上所述，采用腹腔灌注熱化療儀和奧沙利鉑+5-Fu對(duì)進(jìn)展期胃腸道腫瘤行術(shù)中持續(xù)腹腔灌注熱化療，對(duì)患者循環(huán)生理和腎功能有一定的影響，但均在可控范圍內(nèi);還可減少傷口及腹腔感染發(fā)生率，不增加其他術(shù)后并發(fā)癥。只要術(shù)中、術(shù)后加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)及積極對(duì)癥治療，IPHC是安全可行的。

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