丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液的配伍穩(wěn)定性研究*

白瑤洪飚劉玉琴

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丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液的配伍穩(wěn)定性研究*

白瑤①洪飚①劉玉琴①

【摘要】目的：探究分析丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液混合溶液的配伍穩(wěn)定性，為臨床運(yùn)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法：同一個(gè)實(shí)驗(yàn)組人員使用同一個(gè)移液器取丙泊酚注射液和依托咪酯注射液，按照V∶V＝1∶1的比例于25 ℃恒溫下分別存放0、1、3、5、7、9、10 h，分別測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)配伍溶液的乳劑粒徑分布、ζ電位以及pH值。采用高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定兩種藥物的含量。采用核磁共振波譜（NMR）法檢測(cè)0、1、3、5、7、9、10 h不同時(shí)間點(diǎn)二者混合后的一維氫譜信號(hào)丙泊酚的酚羥基對(duì)位的芳香環(huán)質(zhì)子（4-H）峰面積和依托咪酯的咪唑上兩個(gè)氮原子之間的質(zhì)子（5-H）峰面積。結(jié)果：通過(guò)測(cè)定，不同時(shí)間的配伍溶液的pH值分別為（7.60±0.41）、（7.50±0.39）、（7.55±0.40）、（7.62±0.43）、（7.64±0.42）、（7.58±0.40）、（7.59±0.40），不同時(shí)間點(diǎn)的pH值兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同樣，不同時(shí)間的配伍溶液的乳劑粒徑分布、ζ電位兩項(xiàng)指標(biāo)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定不同時(shí)間的配伍溶液的含量。以0 h的藥物含量為100％計(jì)算，1、3、5、7、9、10 h的配伍溶液中丙泊酚含量為（99.80±1.20）、（98.80±1.18）、（99.40±1.16）、（98.40±1.20）、（98.50±1.15）、（98.80±1.22）％，組內(nèi)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），同樣依托咪酯含量在不同時(shí)間點(diǎn)的含量?jī)蓛山M內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。采用核磁共振波譜法檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)二者混合后的一維氫譜信號(hào)峰面積，丙泊酚4-H在不同時(shí)間點(diǎn)的峰面積均在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮動(dòng)，組內(nèi)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同時(shí)間點(diǎn)的峰面積基本在（16 342 703.21±3785.60）變化，組內(nèi)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例混合，乳劑粒徑分布、ζ電位、pH、兩種藥物的含量以及一維氫譜信號(hào)丙泊酚4-H峰面積和依托咪酯5-H峰面積各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明兩種的配伍溶液在室溫下10 h內(nèi)是穩(wěn)定的。

【關(guān)鍵詞】丙泊酚注射液； 依托咪酯脂肪乳注射液； 配伍； 穩(wěn)定性

①北京大學(xué)深圳醫(yī)院 廣東 深圳 518036

First-author’s address：Peking University Shenzhen Hospital，Shenzhen 518036，China

全憑靜脈麻醉是指僅以靜脈麻醉藥物完成的麻醉，可以勝任任何手術(shù)麻醉，可控性好，成為麻醉中的主要方法之一。運(yùn)用于全憑靜脈麻醉的麻醉劑主要有丙泊酚、依托咪酯及咪達(dá)唑侖等，為臨床手術(shù)提供了優(yōu)質(zhì)的麻醉劑，促進(jìn)了醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展[1]。丙泊酚（propofol）又稱異丙酚，是一種新型的短效、快速靜脈麻醉藥，蘇醒迅速而完全，反復(fù)給藥或持續(xù)輸注后體內(nèi)無(wú)蓄積，目前普遍用于麻醉誘導(dǎo)、維持以及ICU病房的鎮(zhèn)靜[2]。依托咪酯（etomidate）于1972年運(yùn)用于臨床，該藥為咪唑的羥化鹽，是一種作用強(qiáng)、短效的非巴比妥類催眠性靜脈麻醉藥[3]。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液聯(lián)合運(yùn)用于臨床麻醉[4]。但是，兩者藥物是否可以配伍使用，臨床上尚未報(bào)道。本文旨在探究分析丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液混合溶液的配伍穩(wěn)定性，為臨床運(yùn)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　材料與方法

1.1所用試劑 丙泊酚標(biāo)準(zhǔn)品（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)，純度：99.8％）；依托咪酯標(biāo)準(zhǔn)品（國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)網(wǎng)，純度：99.8％）；丙泊酚注射液（生產(chǎn)廠家：阿斯利康醫(yī)藥有限公司；批號(hào)：KJ393；規(guī)格：20 mL∶200 mg）；依托咪酯脂肪乳注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司；批號(hào)：20131036；規(guī)格：10 mL∶20 mg）；二甲基亞砜氘代試劑（DMSO-d6）；甲醇為色譜純；水為注射用水。

1.2所用儀器 高效液相色譜儀（美國(guó)，Agilent 1100 Series）；激光納米粒度分析儀（英國(guó)Malvern，NanoZS＋MPT2）；酸度計(jì)（上海雷磁pHS-25）；精密恒溫槽（上海思爾達(dá)，JWC-52B）；核磁共振光譜儀（瑞士Bruker，Bruker-ARx-400）；移液器；核磁管。

1.3方法

1.3.1配伍溶液的制備 使用移液器分別量取丙泊酚注射液和依托咪酯脂肪乳注射液適量，按照V∶V＝1∶1的比例，在25 ℃恒溫箱內(nèi)混合樣品搖勻后作為配伍溶液使用。

1.3.2丙泊酚注射液、依托咪酯脂肪乳注射液的配伍溶液的粒徑分布、ζ電位（n＝3）、pH值的檢測(cè) 在0、1、3、5、7、9、10 h等不同時(shí)間點(diǎn)取配置好的配伍溶液，采用激光納米粒度分析儀檢測(cè)配伍溶液的粒徑分布和ζ電位[5]。采用酸度計(jì)檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)配伍溶液的pH值。每項(xiàng)結(jié)果檢測(cè)3次，以免出現(xiàn)誤差，并將結(jié)果記入表格內(nèi)。

1.3.3配伍溶液的含量測(cè)定 將丙泊酚注射液、依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例配制好以后，在0、1、3、5、7、9、10等不同時(shí)間點(diǎn)取樣，運(yùn)用高效液相色譜儀測(cè)定配伍溶液的含量。以0 h藥物含量為100％計(jì)算，計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)的相對(duì)含量，記入表格。每項(xiàng)結(jié)果檢測(cè)3次，以免出現(xiàn)誤差。

1.3.4配伍溶液的一維氫譜信號(hào)峰面積積分的計(jì)算 經(jīng)核磁共振光譜儀檢測(cè)，丙泊酚4-H峰出現(xiàn)在6.78 ppm處，依托咪酯5-H峰出現(xiàn)在8.28 ppm處。如文獻(xiàn)[6]所述，注射液中的水溶劑未對(duì)4-H 和5-H信號(hào)產(chǎn)生過(guò)多干擾。對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)的配伍溶液的丙泊酚對(duì)位的芳香環(huán)質(zhì)子（4-H）峰和依托咪酯咪唑上與環(huán)氮原子相鄰的質(zhì)子（5-H）峰進(jìn)行峰面積積分。每項(xiàng)結(jié)果檢測(cè)3次，以免出現(xiàn)誤差。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1不同時(shí)間下配伍溶液的粒徑分布、ζ電位、pH比較 通過(guò)測(cè)定，不同時(shí)間的配伍溶液的乳劑粒徑分布、ζ電位及pH值，兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1　不同時(shí)間下配伍溶液的粒徑分布、ζ電位、pH比較（±s，n＝3）

表1　不同時(shí)間下配伍溶液的粒徑分布、ζ電位、pH比較（±s，n＝3）

測(cè)定時(shí)間　　粒徑分布（nm）ζ電位（mV）　pH配伍溶液0 h　 121.50±8.23　 -38.10±2.18　 7.60±0.41配伍溶液1 h　 122.40±8.25　 -37.90±2.22　 7.50±0.39配伍溶液3 h　 122.90±8.19　 -38.60±2.21　 7.55±0.40配伍溶液5 h　 123.10±8.22　 -37.80±2.24　 7.62±0.43配伍溶液7 h　 121.80±8.26　 -37.90±2.19　 7.64±0.42配伍溶液9 h　 122.70±8.22　 -38.40±2.20　 7.58±0.40配伍溶液10 h　 121.80±8.24　 -37.30±2.22　 7.59±0.40

2.2不同時(shí)間下配伍溶液的含量測(cè)定比較 通過(guò)HPLC法測(cè)定不同時(shí)間下配伍溶液的含量。以0 h的藥物含量為100％計(jì)算，1、3、5、7、9、10 h的配伍溶液中丙泊酚含量為（99.80±1.20）、（98.80±1.18）、（99.40±1.16）、（98.40±1.20）、（98.50±1.15）、（98.80±1.22）％，組內(nèi)兩兩組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同樣依托咪酯含量在不同時(shí)間點(diǎn)的含量?jī)蓛山M內(nèi)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2　不同時(shí)間下配伍溶液的含量測(cè)定比較（±s，n＝3） ％

表2　不同時(shí)間下配伍溶液的含量測(cè)定比較（±s，n＝3） ％

測(cè)定時(shí)間　　丙泊酚含量　　依托咪酯含量配伍溶液0 h　100±0　100±0配伍溶液1 h　99.80±1.20　99.30±1.02配伍溶液3 h　98.80±1.18　98.50±1.03配伍溶液5 h　99.40±1.16　98.90±1.02配伍溶液7 h　98.40±1.20　98.70±0.99配伍溶液9 h　98.50±1.15　99.60±1.03配伍溶液10 h　98.80±1.22　98.80±1.02

2.3不同時(shí)間下配伍溶液的一維氫譜信號(hào)峰面積積分的比較 采用NMR法檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)二者混合后的一維氫譜信號(hào)峰面積，丙泊酚4-H在不同時(shí)間點(diǎn)的峰面積基本在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮動(dòng)，組內(nèi)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同時(shí)間點(diǎn)的峰面積基本在（16 342 703.21±3785.60）變化，組內(nèi)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3 。

表3　不同時(shí)間下配伍溶液的一維氫譜信號(hào)峰面積積分的比較（±s，n＝3）

表3　不同時(shí)間下配伍溶液的一維氫譜信號(hào)峰面積積分的比較（±s，n＝3）

測(cè)定時(shí)間　　丙泊酚4-H峰面積　　依托咪酯5-H峰面積配伍溶液0 h 53 051 728.35±55 643.70 16 394 054.60±3349.50配伍溶液1 h 53 026 719.30±53 564.50 16 373 845.50±3785.60配伍溶液3 h 53 002 493.25±53 849.70 16 305 840.40±3784.40配伍溶液5 h 53 006 626.65±58 543.60 16 312 357.70±3453.60配伍溶液7 h 53 037 947.30±55 674.60 16 334 525.10±3348.50配伍溶液9 h 53 002 562.40±58 943.70 16 323 654.50±3431.40配伍溶液10 h 53 049 936.90±54 893.80 16 354 644.70±3543.70均值　53 025 430.60±58 943.70 16 342 703.21±3785.60

3　討論

丙泊酚是目前應(yīng)用最廣泛的靜脈麻醉藥物之一，它是一種惰性的酚類衍生物，其麻醉強(qiáng)度是硫噴妥鈉的1.8倍，它的麻醉作用機(jī)制尚不十分清楚，可能與其他麻醉藥相似，與γ-氨基丁酸受體復(fù)合物相互作用而產(chǎn)生麻醉作用[7-8]。它的主要優(yōu)點(diǎn)是起效快、時(shí)效短、蘇醒迅速、安全、平穩(wěn)、無(wú)精神癥狀。臨床劑量的丙泊酚對(duì)呼吸抑制輕微、短暫，對(duì)循環(huán)功能影響較小，術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率較低，不產(chǎn)生急性耐受等特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用[9-12]。依托咪酯是一種羥化咪唑類靜脈麻醉藥，具有短效、速效、對(duì)呼吸和循環(huán)影響小的特點(diǎn)，其消除半衰期及輸注相關(guān)半衰期均較短，能夠快速通過(guò)血腦屏障而起到催眠作用，停止用藥后患者能夠很快蘇醒。另外，依托咪酯不引起組胺釋放，可安全用于呼吸道敏感的患者[13-15]。丙泊酚注射液和依托咪酯脂肪乳注射液因具有以上優(yōu)點(diǎn)，廣泛運(yùn)用于臨床手術(shù)。并且，國(guó)內(nèi)有兩者混合使用的報(bào)道，兩者混合使用會(huì)顯示出協(xié)同作用，彌補(bǔ)各自的不足之處[16-17]。本文以此為依據(jù)，探討分析丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液的配伍穩(wěn)定性。

本文作者在25 ℃恒溫箱內(nèi)按照V∶V＝1∶1的比例配置了0、1、3、5、7、9、10 h等不同時(shí)間的混合溶液。經(jīng)過(guò)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的粒徑分布、ζ電位（n＝3）、pH值等各項(xiàng)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明兩種藥物在10 h內(nèi)配伍是穩(wěn)定的；選擇甲醇∶水（V∶V＝50∶20）為流動(dòng)相，使用HPLC法檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)的藥物含量，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的含量與0 h的含量比較，幾乎沒(méi)有變化，這樣說(shuō)明了兩種藥物在10 h內(nèi)配伍是穩(wěn)定的；以DMSO-d6為溶劑，檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)二者混合后的一維氫譜信號(hào)峰面積，丙泊酚4-H在不同時(shí)間點(diǎn)的峰面積均在（53 025 430.60±58 943.70）上下浮動(dòng)，組內(nèi)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。依托咪酯5-H在不同時(shí)間點(diǎn)的峰面積均在（16 342 703.21±3785.60）變化，組內(nèi)兩兩比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這進(jìn)一步說(shuō)明了兩種藥物在10 h內(nèi)配伍是穩(wěn)定的。

綜上所述，丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液按照V∶V＝1∶1的比例混合，乳劑粒徑分布、ζ電位、pH值、兩種藥物的含量以及一維氫譜信號(hào)丙泊酚4-H峰面積和依托咪酯5-H峰面積各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明兩種藥物的配伍溶液在室溫下10 h內(nèi)是穩(wěn)定的。

參考文獻(xiàn)

[1]鄒學(xué)軍，簡(jiǎn)道林，羅興均，等.依托咪酯復(fù)合丙泊酚用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（11）：1122-1123.

[2]齊琰，李紅菊，張萱怡，等.丙泊酚脂肪乳注射液的處方及制備工藝研究[J].北方藥學(xué)，2014，11（9）：66-67.

[3]于小津，吳秀英.丙泊酚、依托咪酯復(fù)合咪達(dá)唑侖、芬太尼用于無(wú)痛人工流產(chǎn)術(shù)的臨床研究[J].實(shí)用藥物與臨床，2014，17（4）：424-429.

[4]葉壯.酒石酸布托啡諾注射液與依托咪酯脂肪乳注射液用于無(wú)痛人工流產(chǎn)的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（13）：269-270.

[5]馬愛(ài)玲，張海峰，趙寧民，等.丙泊酚注射液與依托咪酯脂肪乳注射液的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（21）：1822-1824.

[6]廖勇，游艷.丙泊酚注射液與依托咪酯注射液的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)藥房，2014，25（30）：2826-2828.

[7]孫玉芳.依托咪酯脂肪乳-丙泊酚混合液在無(wú)痛胃鏡中的臨床應(yīng)用[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（22）：129-131.

[8]彭婭，賈振飛，程剛.丙泊酚及其制劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥劑學(xué)雜志（網(wǎng)絡(luò)版），2012，10（1）：17-25.

[9]崔斌斌，趙曉民，王庚寅.依托咪酯脂肪乳注射液復(fù)合芬太尼應(yīng)用于人工流產(chǎn)術(shù)的臨床觀察[J].職業(yè)與健康，2009，25 （16）：1777-1779.

[10]陳允發(fā)，陸敏，張兵.依托咪酯脂肪乳注射液穩(wěn)定性的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2005，36（5）：275-277.

[11]安麗，高鴻，歐煒，等.不同劑量丙泊酚和丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳對(duì)血酮體比率的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2014，30 （6）：540-542.

[12]黃安寧，陳娜，丁莉莉，等.丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳在小兒短小手術(shù)的臨床觀察[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34（3）：833-834，856.

[13]宋煒，蔡鵬，杜雷，等.丙泊酚對(duì)癲癇大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬TLR4表達(dá)的影響[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30（12）：1725-1729.

[14]邢利卡，張衛(wèi)，常琰子，等.丙泊酚或七氟醚復(fù)合瑞芬太尼麻醉對(duì)機(jī)體蛋白質(zhì)分解代謝的影響[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2014，35（6）：33-35.

[15]曹婉雯，許重遠(yuǎn)，黃鵬翔，等.丙泊酚注射液在中國(guó)健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（5）：421-424，435.

[16]張雅靜，林春水，汪威，等.丙泊酚對(duì)荷瘤大鼠腫瘤肺轉(zhuǎn)移及MTA1和Wnt1表達(dá)的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34（7）：1011-1015.

[17]周橋靈，古妙寧，楊承祥，等.丙泊酚抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的粘附及遷移[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2013，29（9）：898-901.

Study on the Compatible Stability of Propofol Injection and Etomidate Fat Emulsion Injection

/BAI Yao，HONG Biao，LIU Yu-qin.//Medical Innovation of China，2016，13（02）：111-114

【Abstract】Objective：To investigate and analyze the compatible stability of the injection mixture composed of Propofol and Etomidate fat emulsion，to provide a experimental basis for clinical use.Method：The same experiment group who used the same pipette to take Propofol injection and Etomidate injection.The mixture with volume ratio of Propofol injection to Etomidate fat emulsion injection equaling 1∶1，was stored for 0，1，3，5，7，9 h and 10 h at 25 ℃，and its emulsion particle size distribution，ζ potential and pH value at different time points were measured.The content of two kinds of drugs were determined using high performance liquid chromatography method.The areas of one-dimensional H1-NMR peaks of proton para to the phenolic hydroxyl group of Propofol（4-H），and proton bonding to the C atom between the two N atoms of Etomidate（5-H） at the above time points were detected using nuclear magnetic resonance spectroscopy（NMR） method.Result：The pH values of the compatible solution at different times were （7.60±0.41），（7.50±0.39），（7.55±0.40），（7.62±0.43），（7.64±0.42），（7.58±0.40），（7.59±0.40），which showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Similarly，the emulsion particle size distribution and ζ potential of the compatible solution at differentbook=112,ebook=116time points showed no significant differences （P＞0.05）.Calculation on drug content of 0 h was 100％，the contents of Propofol of compatible solution were（99.80±1.20），（98.80±1.18），（99.40±1.16），（98.40±1.20），（98.50±1.15），（98.80±1.22）％，which showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Also the content of Etomidate of compatible solution showed no significant differences between any two samples at different time points（P＞0.05）.5-H and 4-H peak areas of Propofol and Etomidate of compatible solution at different time points respectively fluctuated within the range of（53 025 430.60±58 943.70），（16 342 703.21±3785.60），there showed no significant differences between any two different time points （P＞0.05）.Conclusion：In the compatible solution composed of Propofol injection and Etomidate fat emulsion injection with volume ratio of 1∶1，the emulsion particle size distribution，ζ potential，pH value，the content of the two drugs，as well as the H1-NMR peak areas of 4-H of Propofol and 5-H peak of Etomidate are not change significantly，it indicates that the compatible solution is stable in 10 h at room temperature.

【Key words】Propofol injection； Etomidate fat emulsion injection； Compatible； Stability

收稿日期：（2015-06-23） （本文編輯：歐麗）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.031

通信作者：白瑤

*基金項(xiàng)目：深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目（JCYJ20150403091443332）