血腦屏障在阿爾茨海默病發(fā)病中的作用

文　燕 綜述,于顧然 審校

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病中心　210029)

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血腦屏障在阿爾茨海默病發(fā)病中的作用

文燕 綜述,于顧然△審校

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病中心210029)

[關(guān)鍵詞]阿爾茨海默?。沪碌矸蹣拥鞍?；血腦屏障

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是以進(jìn)行性全面認(rèn)知功能損害為特征的老年變性疾病。細(xì)胞外老年斑及神經(jīng)元纖維纏結(jié)是其病理學(xué)特征[1]。該病隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率逐年增加。65歲人群發(fā)病率為1%～2%，而85歲則增加為35%。2006年全球有2.66億AD患者，預(yù)測(cè)到2050年會(huì)增加4倍[2]。該病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)針對(duì)病因的治療方法。臨床應(yīng)用的改善癥狀藥物第一種是膽堿酯酶抑制劑(AchEI)，另一種是興奮性氨基酸受體(NMDA)拮抗劑，僅能短期改善癥狀，對(duì)AD發(fā)病和疾病病程無(wú)改善作用。而針對(duì)Aβ和Tau蛋白的抗體及減少其生成的藥物，臨床研究均證明無(wú)效[3]。因此，尋找AD治療新的切入點(diǎn)，是目前AD研究工作者一直在努力的方向。血腦屏障保護(hù)可能是AD防治一個(gè)有希望的方法。

1Aβ是AD病理的啟動(dòng)因子，血腦屏障正常是維持Aβ腦內(nèi)外平衡的基礎(chǔ)

盡管Aβ和Tau蛋白磷酸化分別是老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成的基礎(chǔ)，根據(jù)Aβ瀑布學(xué)說(shuō)，腦內(nèi)Aβ寡聚體水平升高，是AD發(fā)生的始動(dòng)因子[4-5]。大部分AD患者腦內(nèi)Aβ升高是由腦組織對(duì)Aβ清除障礙引起的[6-7]。AD患者與健康對(duì)照組對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦Aβ清除率比對(duì)照組下降30%，而腦Aβ產(chǎn)量與對(duì)照組無(wú)差別[8]。

進(jìn)一步研究認(rèn)為，通過(guò)血腦屏障將Aβ轉(zhuǎn)移出腦組織是Aβ清除的主要途徑。正常生理狀態(tài)下，Aβ在腦內(nèi)和血液循環(huán)中交換以保持動(dòng)態(tài)平衡。Aβ清除有3個(gè)路徑：(1)通過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)移出腦組織；(2)在腦組織內(nèi)通過(guò)降解酶降解；(3)Aβ被動(dòng)地通過(guò)由腦室脈絡(luò)叢(choroid plexus,ChP)上皮和脈絡(luò)叢毛細(xì)血管內(nèi)皮共同構(gòu)成血-腦脊液屏障(blood cerebrospinal fluid barrier,BCSF)進(jìn)入腦脊液(CSF)，再通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆粒、脈絡(luò)叢及頸部深淋巴自CSF返回血液[9]。由于至今沒(méi)有發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)Aβ降解酶而對(duì)AD有治療作用藥物。因此，血腦屏障、血腦脊液屏障作為Aβ非酶轉(zhuǎn)運(yùn)的腦外降解途徑引起研究者廣泛重視。但研究顯示，90%的Aβ通過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)移入血液，并經(jīng)過(guò)肝臟降解，而只有10%通過(guò)腦脊液再回流到血液，最后被降解。因此，血腦屏障在Aβ腦內(nèi)外轉(zhuǎn)運(yùn)中起主要作用[10]。

2血腦屏障破壞是AD的早期表現(xiàn)

血腦屏障由血管內(nèi)皮細(xì)胞及其基底膜、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞足突共同構(gòu)成，其在保持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用。

腦內(nèi)毛細(xì)血管非常豐富，研究發(fā)現(xiàn)，幾乎每個(gè)神經(jīng)元都有自己的毛細(xì)血管，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間通過(guò)緊密連接(tight junctions，TJs)和黏附連接(adherens junctions，AJs)控制各種分子進(jìn)入腦組織，以維持血腦屏障的功能完整性。通過(guò)腦組織影像標(biāo)記、免疫組化，以及腦脊液清蛋白/血清清蛋白比例等方法研究AD患者，很多研究發(fā)現(xiàn)AD患者存在明顯的血腦屏障破壞[9]。AD 動(dòng)物模型研究顯示，在老年斑形成之前，即存在血腦屏障滲透性增加[11]。另外，最近通過(guò)轉(zhuǎn)基因的方法突變Slit2基因制作動(dòng)物模型，由于Slit2基因突變可使毛細(xì)血管壁滲透性增加，從而血腦屏障通透性增加，與傳統(tǒng)增加Aβ產(chǎn)生的Tg2576轉(zhuǎn)基因模型比較，其腦組織均具有AD病理特征，即Slit2轉(zhuǎn)基因鼠腦組織也存在海馬萎縮及Aβ沉積[12]?？梢?jiàn)，血腦屏障損傷在AD發(fā)生中起重要作用。

3血腦屏障及其載體功能異常在AD發(fā)生中起重要作用

血腦屏障和脈絡(luò)叢屏障控制腦內(nèi)外物質(zhì)交換。對(duì)于Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)，則是通過(guò)存在于血腦屏障和脈絡(luò)叢屏障上的載體起作用的。目前發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1(low density lipoprotein receptor-related protein-1，LRP1)和P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)是將Aβ轉(zhuǎn)出腦組織的主要載體；而高度糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)是Aβ由血管內(nèi)轉(zhuǎn)入腦組織的主要載體[13]。在AD轉(zhuǎn)基因和非轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究中均發(fā)現(xiàn)，Aβ可減少LRP-1 和 P-gp在腦微血管上的表達(dá)[14-15]；而RAGE介導(dǎo)Aβ自腦微血管內(nèi)轉(zhuǎn)入腦組織，阻斷Aβ與RAGE結(jié)合，明顯減少模型腦組織中老年斑的形成[16]。對(duì)AD患者尸檢也發(fā)現(xiàn)，其腦微血管RAGE表達(dá)上調(diào)[17]。另外，體外血腦屏障模型研究顯示：Aβ通過(guò)RAGE影響血腦屏障通透性，應(yīng)用抗體阻斷RAGE，可以減輕Aβ誘導(dǎo)的血腦屏障通透性改變，Aβ通過(guò)RAGE，一方面破壞血腦屏障，增加其通透性；另一方面，促進(jìn)RAGE將Aβ轉(zhuǎn)入腦組織內(nèi)[18]。

總之，血腦屏障上存在LRP-1、P-gp兩個(gè)載體蛋白可將Aβ轉(zhuǎn)出腦組織，同時(shí)存在RAGE載體蛋白將Aβ轉(zhuǎn)入腦組織，血腦屏障及其載體功能異常在AD發(fā)生中起重要作用。因此，調(diào)節(jié)血腦屏障載體功能，使Aβ通過(guò)LRP-1、P-gp轉(zhuǎn)出腦組織增加，通過(guò)RAGE轉(zhuǎn)入腦組織減少，可能成為AD治療的研究方向之一。

4影響血腦屏障載體功能的路徑

如上所述，Aβ可減少LRP-1 和 P-gp在腦微血管上的表達(dá)[14-15]，則Aβ轉(zhuǎn)出腦組織減少。而影響RAGE的通路機(jī)制較復(fù)雜，目前研究的通路有：(1)血腦屏障上RAGE與Aβ相互作用活化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起細(xì)胞損傷，并通過(guò)激活NF-κB正反饋上調(diào)RAGE表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)Aβ沉積及細(xì)胞損傷，破壞BBB-TJ[19-20]。(2)Aβ-RAGE-MAPKs-MMPs信號(hào)通路。研究[21-23]證實(shí)，血腦屏障通透性增加與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPS)表達(dá)增加有關(guān)，而抑制或敲除MMP基因，表現(xiàn)出對(duì)大腦的保護(hù)作用。(3)Aβ-RAGE-Ca2+信號(hào)通路。TJ信號(hào)調(diào)節(jié)以Ca2+調(diào)節(jié)為主，能直接或間接引起Ca2+向細(xì)胞質(zhì)內(nèi)流[24]，Ca2+濃度改變影響TJ的形成或?qū)е陆Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定性破壞[25],因此RAGE誘導(dǎo)Aβ?lián)p傷TJ也可能與改變Ca2+濃度有關(guān)。(4)Aβ-RAGE-炎癥信號(hào)通路。Aβ作為配體識(shí)別RAGE的胞外V域，激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，一方而激活NADPH氧化酶途徑產(chǎn)生ROS，另一方而激活NF-κB，引起內(nèi)皮素因子-1(endothelin-1,ET-1)、促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表達(dá)增加，同時(shí)NF-κB的活化又能上調(diào)RAGE表達(dá)而形成炎癥損傷的正反饋效應(yīng)[25-28]。因此，Aβ與RAGE相互作用觸發(fā)氧化應(yīng)激，并激活炎癥通路，損傷腦組織從而促進(jìn)AD發(fā)病。

總之，AD的發(fā)生與Aβ腦內(nèi)聚集和沉積是密不可分的，后者引起血腦屏障通透性的改變，促進(jìn)Aβ腦內(nèi)聚集和沉積，二者互為因果。探討作用于血腦屏障的藥物，可能是AD治療的一個(gè)切入點(diǎn)。由于，血腦屏障滲透性的研究方法腦組織影像標(biāo)記、免疫組化，以及腦脊液清蛋白/血清清蛋白比率等還存在敏感性不是太強(qiáng)等問(wèn)題，開(kāi)發(fā)新的高敏感性評(píng)價(jià)血腦屏障滲透性方法，結(jié)合血腦屏障載體表達(dá)指標(biāo)，對(duì)研究針對(duì)調(diào)節(jié)AD血腦屏障及其載體功能的藥物，至關(guān)重要。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.039

作者簡(jiǎn)介：文燕(1988-)，碩士在讀，主要從事中醫(yī)內(nèi)科方面的研究。△通訊作者，E-mail:dr.ygrdf@163.com。

[中圖分類號(hào)]R741

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)08-1116-03

(收稿日期：2015-08-12修回日期：2015-11-06)