炎癥細(xì)胞因子在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

張黎明 綜述,高　凌 審校

(湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科　441021)

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炎癥細(xì)胞因子在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

張黎明 綜述,高凌△審校

(湖北省襄陽(yáng)市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科441021)

[關(guān)鍵詞]糖尿病,2型；白細(xì)胞介素；腫瘤壞死因子；C反應(yīng)蛋白

近來(lái)的研究說(shuō)明2型糖尿病(T2DM)是一種自然免疫及炎癥性疾病，是一種“慢性低度炎癥狀態(tài)”，認(rèn)為炎癥、免疫與T2DM的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)[1]。在炎癥因子中，除了腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等作為炎癥過(guò)程的調(diào)節(jié)因子外，近年來(lái)關(guān)于樹(shù)突狀細(xì)胞等細(xì)胞因子的研究，在T2DM特別是糖尿病大血管病變，如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成發(fā)展中的作用也日益受到關(guān)注，本文擬對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1炎癥標(biāo)志物的探討

T2DM的特征是胰島素抵抗(IR)和進(jìn)行性β細(xì)胞凋亡，二者可能有著共同的發(fā)病機(jī)制。近幾年的研究表明[2]，慢性炎癥可能與T2DM的IR及β細(xì)胞損傷有關(guān)。有觀點(diǎn)認(rèn)為[3]，T2DM是一種自然免疫和炎癥性疾病。炎癥因子包括：免疫炎癥反應(yīng)細(xì)胞，如白細(xì)胞，與急性炎癥有關(guān)；急性期反應(yīng)蛋白，如CRP；炎癥因子，如TNF、IL、脂聯(lián)素及抵抗素等；以及凝血因子、血脂成分及其他如唾液酸、淀粉樣物質(zhì)等。炎癥細(xì)胞因子作為炎癥過(guò)程的調(diào)節(jié)因子，在T2DM的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

1.1TNFTNF是一種單核細(xì)胞因子,主要由巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)及T淋巴細(xì)胞活化所產(chǎn)生，分為TNF-α和TNF-β。TNF-α的生物學(xué)活性占TNF總活性的70%～95%。TNF-α與IR和β細(xì)胞損傷關(guān)系密切[4]，TNF-α具有多向生物學(xué)活性，通過(guò)誘導(dǎo)一些促炎癥因子如IL-6、IL-8、IL-10等的產(chǎn)生，從而引起急性炎性反應(yīng)、發(fā)熱及趨化因子的釋放等，其作用包括免疫調(diào)節(jié)，褪黑素生成，溶骨作用，促炎性反應(yīng)等。在T2DM發(fā)病過(guò)程中，TNF-α可通過(guò)作用于酪氨酸激酶(IRS-1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)抑制G蛋白(Gi)的水平，間接誘導(dǎo)IR。TNF-α同時(shí)作為一種獨(dú)立的細(xì)胞毒素，直接作用于胰島β細(xì)胞，產(chǎn)生一氧化碳(NO)，導(dǎo)致胰島素分泌不足[5-6]。TNF-α還能刺激單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的產(chǎn)生，使巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織，產(chǎn)生大量的炎癥因子[7]?？偠灾琓NF具有殺傷腫瘤細(xì)胞、抗感染及促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化的作用。

相關(guān)的研究顯示[8]，肥胖患者及T2DM患者的脂肪組織內(nèi)TNF-α蛋白高表達(dá)，TNF-α水平及生物活性顯著高于常人。此外，TNF-α還可抑制磷酯酰肌醇-3激酶活性，抑制過(guò)氧化物酶體增生物激活受體-γ(PPAR-γ)活性[9]。TNF-α同時(shí)還可通過(guò)多種機(jī)制引起IR，在飲食誘導(dǎo)加遺傳性肥胖的患者中，其機(jī)體存在有TNF-α信號(hào)遺傳缺陷，能顯著改善IR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，降低胰島素敏感性。在一些動(dòng)物模型中，TNF-α可使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，從而進(jìn)一步提高胰島素敏感性。另外也有相關(guān)報(bào)道[10]顯示，TNF-α水平在T2DM患者中明顯升高，是IR中主要的危險(xiǎn)因素之一。在該基因編碼的TNF-α基因多態(tài)性，與T2DM的風(fēng)險(xiǎn)相鏈接，并導(dǎo)致糖尿病的發(fā)展[11]。

1.2ILIL是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子,IL的主要作用包括傳遞信息，激活免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖、分化，并介導(dǎo)炎性反應(yīng)等。IL-1β在糖尿病的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，它能通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)，調(diào)節(jié)β細(xì)胞中促凋亡和抗凋亡基因的表達(dá)。IL-1β可以刺激β細(xì)胞上的Fas/Fas配體(FasL)表達(dá)，在T細(xì)胞的參與下介導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡。Mahmoud等[12]的研究顯示，高血糖和血脂異常會(huì)增加炎性因子，特別是IL-1β和IL-17的表達(dá)，表明兩種因子參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)展。IL-6是一種在免疫和炎性反應(yīng)中具有重要作用的多功能細(xì)胞因子，可促進(jìn)肝臟合成超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等急性時(shí)相蛋白，促進(jìn)炎癥和IR的發(fā)生，是T2DM的獨(dú)立影響因素之一[13]。關(guān)于IR的研究也證實(shí)了 IL-6 與IR相關(guān)，并在控制了體質(zhì)量指數(shù)、體脂含量之后，IL-6 仍然與IR呈正相關(guān)。另外，IL-6通過(guò)啟動(dòng)Fas 基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，還可與其他細(xì)胞因子一起作用，對(duì)β細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)。

IL-18是一種促炎性細(xì)胞因子，最早從誘發(fā)的中毒性休克小鼠的肝臟中提取，是反映機(jī)體炎癥的敏感標(biāo)志物。有證據(jù)顯示，高IL-18水平與患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，且這種關(guān)系獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素(包括血脂水平及體質(zhì)量指數(shù)等)，提示IL-18可作為糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)性指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道[14]，在糖尿病腎病的進(jìn)展中，可能伴隨有IL-18結(jié)合蛋白的增加。另外，IL-2水平在糖尿病患者中明顯升高，并與糖尿病腎病聯(lián)系密切[15]。同時(shí)，也有報(bào)道[16]，IL-12與脂肪代謝有關(guān)，而IL-22可能與新發(fā)的糖尿病有關(guān)。

1.3脂聯(lián)素脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的血漿激素類蛋白，它不僅與患者肥胖、胰島素抵抗、T2DM及動(dòng)脈粥樣硬化有一定的正相關(guān)性，而且參與炎性反應(yīng)。相關(guān)研究說(shuō)明[17]，低脂聯(lián)素與T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),低脂聯(lián)素水平仍是T2DM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[18]脂聯(lián)素可通過(guò)調(diào)節(jié)糖、脂代謝來(lái)改善胰島素抵抗和T2DM。脂聯(lián)素可促使肝內(nèi)細(xì)胞CoA羧化酶磷酸化，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸氧化，減少肝內(nèi)糖異生的原料，并抑制肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)，從而抑制糖異生及肝糖的輸出。脂聯(lián)素還可通過(guò)激活PPAR-α，5′-AMP活化蛋白激酶及P38絲裂原活化蛋白激酶，來(lái)增強(qiáng)血漿脂肪酸氧化并促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，增加葡萄糖的攝取，降低血糖。另外，脂聯(lián)素可參與脂肪酸攝取、氧化、能量代謝，通過(guò)磷脂酰肌醇-3激酶途徑改善骨骼肌中胰島素信號(hào)的傳遞，促進(jìn)胰島素受體、受體底物的酪氨酸磷酸化，從而增加骨骼肌脂肪酸氧化，降低游離脂肪酸及三酰甘油，改善胰島素的作用。脂聯(lián)素在慢性低度炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要的負(fù)性調(diào)控作用?？赏ㄟ^(guò)抑制成熟巨噬細(xì)胞及祖細(xì)胞系的增殖，從而在急性期炎癥和慢性炎癥過(guò)程中起到重要作用。Coimbra等的體內(nèi)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了脂聯(lián)素具有抗感染、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，與肥胖及糖尿病的病程相關(guān)。

1.4CRPCRP為非特異性的炎癥標(biāo)志物之一，是炎癥急性時(shí)相蛋白中最敏感的指標(biāo)，標(biāo)志著細(xì)胞因子的激活。主要是由肝細(xì)胞，在前炎性細(xì)胞因子如 TNF-α、IL-1、IL-6 等刺激下所分泌的炎性介質(zhì)。CRP水平的升高與IR及IGT相關(guān)，與T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)病過(guò)程有關(guān)[19]。研究認(rèn)為在T2DM患者中，CRP在低度的慢性炎癥中發(fā)揮著重要的作用[20]。

CRP可刺激血管內(nèi)膜增生及平滑肌增殖、移行，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞基質(zhì)的降解，從而參與T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。亦有研究顯示[21]，CRP能夠?qū)е娄录?xì)胞程序性凋亡，也能夠通過(guò)抑制胰島素受體酪氨酸激酶的活性，觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重IR。

CRP是一種敏感的非特異性的炎癥標(biāo)志物，可采用超敏法測(cè)定，檢測(cè)低水平的CRP濃度，可較好地反映人體內(nèi)亞臨床低度炎癥。既往研究表明，hs-CRP可更好地預(yù)測(cè)T2DM的發(fā)生，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展密切相關(guān)[22]。hs-CRP還可引起內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，有效與中性粒細(xì)胞結(jié)合，誘導(dǎo)炎性因子的產(chǎn)生，并參與活化補(bǔ)體從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞。此外，CRP與IL-6相互促進(jìn)，引發(fā)炎性反應(yīng)。因此，hs-CRP也是糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及血糖控制的一項(xiàng)指標(biāo)[23]。血清hs-CRP與T2DM患者的踝肱指數(shù)(ABI)相關(guān)，表明炎癥可能在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。另外，局部的感染，譬如牙周炎，可能通過(guò)激活CRP等炎癥因子，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化的可能[24]。

2細(xì)胞因子引起T2DM發(fā)病中的作用探討

糖尿病涉及免疫系統(tǒng)的不同方面，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞是較好的研究對(duì)象，但可能有其他類型的細(xì)胞的參與，如嗜中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞，似乎均參與了慢性低度的炎癥[25]。T2DM和冠心病關(guān)系密切[26],冠心病是T2DM最主要的大血管并發(fā)癥。隨著體內(nèi)最重要的抗原呈遞和免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)細(xì)胞DCs在血管組織中的發(fā)現(xiàn)，DCs在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展中的作用，受到廣泛的關(guān)注,而T2DM患者體內(nèi)特殊的微環(huán)境可能通過(guò)DCs觸發(fā)和放大這種炎癥和免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，這可能是糖尿病患者合并動(dòng)脈粥樣硬化等并發(fā)癥發(fā)生早、程度重、預(yù)后差的重要原因之一。由于GM-CSF和其他前炎癥因子的增多，T2DM中可見(jiàn)活化狀態(tài)的骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(mDCs)和漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDCs)的增多[27]。作為一種抗原，糖尿病患者體內(nèi)的糖基化終產(chǎn)物(AGEs)可通過(guò)促進(jìn)DCs分化成熟并放大動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥免疫反應(yīng)。外周血DCs成熟增加，刺激外周血單個(gè)核細(xì)胞(PMNC)的激活、募集及侵入動(dòng)脈內(nèi)膜形成泡沫細(xì)胞，在動(dòng)脈粥樣硬化形成早期起重要作用。以單核源性DCs作為研究對(duì)象，體外選擇糖尿病患者血漿高血糖為干預(yù)因素，探討高血糖通過(guò)DCs促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制，及觀察臨床T2DM合并冠心病患者血液循環(huán)中DCs及其亞型漂移情況，探討該類人群的異常免疫學(xué)特征，揭示DCs在糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的病理發(fā)生具有重要的作用，并為其研究及防治提供新的方向，也為將來(lái)T2DM合并冠心病的分子預(yù)測(cè)提供新的思路。

3總結(jié)

T2DM影響免疫系統(tǒng)多個(gè)方面，但多數(shù)變化發(fā)生在脂肪組織、胰島β細(xì)胞、肝臟和循環(huán)中的細(xì)胞因子，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和組織纖維化。在炎癥中，活化的單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和炎癥標(biāo)記物，造成視網(wǎng)膜病變，腎病和心血管疾病等多種糖尿病并發(fā)癥。在脂肪組織中，免疫細(xì)胞，包括單核細(xì)胞，細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)，纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)及細(xì)胞因子等，在T2DM發(fā)病機(jī)制中起著不同的作用[28-29]。TNF-α是由免疫細(xì)胞釋放，其水平在肥胖患者中增加，并且在IR中起著主要作用[30]。此外，MCP、PAI和IL-8大多數(shù)是趨化蛋白，激活免疫細(xì)胞并導(dǎo)致脂肪組織的炎癥等。并當(dāng)它們?cè)黾訒r(shí)，會(huì)導(dǎo)致急性期蛋白的釋放，如CRP[31]。另外，葡萄糖和脂肪的攝入誘發(fā)炎癥，促進(jìn)氧化應(yīng)激[29，32]。高血糖和高脂血癥影響多種途徑，包括醛糖還原途徑，晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，活性氧中間途徑和PKC途徑。它們會(huì)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的活化和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)并發(fā)癥的進(jìn)展[30]。在正常個(gè)體，胰島素與受體結(jié)合，激活心血管等事件發(fā)展中的兩個(gè)主要途徑，為PI3K和MAPK途徑，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和形成動(dòng)脈粥樣硬化。然而，在IR發(fā)展過(guò)程中，高血糖癥和高游離脂肪酸增加炎性細(xì)胞因子，并影響PKC和MAPK的活性[28,30]。炎性細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-1β，刺激I-kappa-β(IKβ)、激酶β和IKKα以誘導(dǎo)激活核因子kappaβ(NF-b)，促進(jìn)IR[33]。此外，高濃度的IL-6在肥胖患者中保持胰島素抵抗，并作用于肝臟，以增加VLDL和降低HDL[29]。IL-6和IL-1隨著體質(zhì)量的減輕而提高胰島素敏感性[31]。提示T2DM可能是細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，是一種免疫性疾病，通過(guò)以上途徑，炎癥在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起著中介作用。

炎癥學(xué)說(shuō)的提出為T2DM的發(fā)病機(jī)制、探討防治的新方法和開(kāi)發(fā)新藥物提供了一個(gè)新的研究方向。目前尚不清楚炎癥與免疫是導(dǎo)致T2DM的發(fā)病原因或僅僅是一種病理標(biāo)志物，但在指導(dǎo)糖尿病并發(fā)癥的治療方面有新的思路?？寡讋?，包括小分子或單克隆抗體，靶向IKK-b-NF-κB的(水楊酸鹽，雙水楊酯)，TNF-α(依那西普，英夫利昔單抗，阿達(dá)木單抗)，IL-1β(阿那白滯，canakinumab)和IL-6(托珠單抗，tocilizumab)，AMP活化的蛋白激酶激活劑等，都為治療提供了新的思路[34]。

參考文獻(xiàn)

[1]Hotamisligil GS.Inflammation and metabolic disorders[J].Nature,2006,444(7121):860-867.

[2]Zatalia SR,Sanusi H.The role of antioxidants in the pathophysiology,complications,and management of diabetes mellitus[J].Acta Med Indones,2013,45(2):141-147.

[3]Pietropaolo M,Barinas-Mitchell E,Kuller LH.The heterogeneity of diabetes unraveling a dispute:is systemic inflammation related to islet autoimmunity? [J].Diabetes,2007,56(5):1189-1197.

[4]Silva LC,Ortigosa LC,Benard G.Anti-TNF-α agents in the treatment of immune-mediated inflammatory diseases：mechanisms of action and pitfalls[J].Immunotberapy,2010(2):817-833．

[5]Fromont A,De Seze J,Fleury MC,et al.Inflammatory demy-elinating events following treatment with anti-tumor necrosis factor[J]．Cytokine,2009,45(1):55-57.

[6]Kwon G，Xu G，Marshallc A，et al．TNF-cdnduced pancreatic beta-cell insulin resistance ismediated by nitric oxide and prevented by 1,5deoxydeha 12，14 prostaglandin J2 and aminoguanidine．A role for PPAR 3,activation and iNOS expression[J]．J Biol Chem，1999，274(26)：18702-18708．

[7]Chu A,Foster M,Hancock D,et al.TNF-α gene expression is increased following zinc supplementation in type 2 diabetes mellitus[J].Genes Nutr,2015,10(1):440.

[8]Palmefors H,DuttaRoy S,Rundqvist B,et al.The effect of physical activity or exercise on key biomarkers in atherosclerosis-a systematic review[J].Atherosclerosis,2014,235(1):150-161.

[9]Liu Y,Shi J,Lu J,et al.Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma potentiates pro-inflammatory cytokine production,and adrenal and somatotropic changes of weaned pigs after Escherichia coli lipopolysaccharide challenge[J].Innate Immun,2009,15(3):169-178.

[10]Meher D,Dutta D,Ghosh S,et al.Effect of a mixed meal on plasma lipids,insulin resistance and systemic inflammation in non-obese Indian adults with normal glucose tolerance and treatment naive type-2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,104(1):97-102.

[11]Singh P,Gupta ND,Bey A,et al.Salivary TNF-alpha:A potential marker of periodontal destruction[J].J Indian Soc Periodontol,2014,18(3):306-310.

[12]Mahmoud F,Al-Ozairi E.Inflammatory cytokines and the risk of cardiovascular complications in type 2 diabete [J].Dis Markers,2013,35(4):235-241.

[13]Faam B，Zarkesh M，Daneshpour MS,et al.The association between inflammatory markers and obesity-related factors in Tehranian adults:Tehran lipid and glucose study[J].Iran J Basic Med Sci,2014,17(8):577-582.

[14]Fujita T,Shimizu C,Fuke Y,et al.Serum interleukin-18 binding protein increases with behavior different from IL-18 in patients with diabetes nephropathy[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,92(3):66-69.

[15]Zhang C,Xiao C,Wang P,et al.The alteration of Th1/Th2/Th17/Treg paradigm in patients with type 2 diabetes mellitus:relationship with diabetic nephropathy[J].Hum Immunol,2014,75(4):289-296.

[16]Tsao CH,Shiau MY,Chuang PH,et al.Interleukin-4 regulates lipid metabolism by inhibiting adipogenesis and promoting lipolysis[J].J Lipid Res,2014,55(3):385-397.

[17]Lindberg S,Jensen JS,Pedersen SH,et al.Low adiponectin levels and increased risk of type 2 diabetes in patients with myocardial infarction[J].Diabetes Care,2014,37(11):3003-3008.

[18]Zhang M,Chen P,Chen S,et al.The association of new inflammatory markers with type 2 diabetes mellitus and macrovascular complications:a preliminary study[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(11):1567-1572.

[19]Deetman PE,Bakker SJ,Dullaart RP,et al.High sensitive C-reactive protein and serum amyloid A are inversely related to serum bilirubin:effect-modification by metabolic syndrome[J].Cardiovasc Diabetol,2013,12(1):166.

[20]Doyle TA,de Groot M,Harris T,et al.Diabetes,depressive symptoms,and inflammation in older adults:results from the health,aging,and body composition btudy[J].J Psychosom Res,2013,75(5):419-424.

[21]Morteza A,Nakhjavani M,Asqarani F,et al.The lost correlation between leptin and CRP in type 2 diabetes[J].Eur Cytokine Netw,2013,24(1):53-59.

[22]Elias-Smale SE，Kardys I，Oudkerk M，et al．C-reactive protein is related to extent and progression of coronary and extra coronary atherosclerosis：results from the Rotterdam study[J]．Atherosclerosis，2007，195(2)：e195-e202．

[23]Sarinnapakorn V,Wanicagool W．Association between hs-CRP and Hbalc in overweight type 2 diabetic female patients[J]．J Med Assoc Thai，2013，96 Suppl 3：S54-S58．

[24]Kumar KR,Ranganath V,Naik R,et al.Assessment of high-sensitivity C-reactive protein and lipid levels in healthy adults and patients with coronary artery disease with and without periodontitis-a cross-sectional study[J].J Period Res,2014,49(6):836-844.

[25]Guzman-Flores JM,Lopez-Briones S.Cells of innate and adaptive immunity in type 2 diabetes and obesity[J].Gac Med Mex,2012,48(4):381-389.

[26]Esterson YB,Zhang K,Koppaka S,et al.Insulin sensitizing and anti-inflammatory effects of thiazolidinediones are heightened in obese patients[J].J Investiq Med,2013,61(8):1152-1160.

[27]Surendar J,Mohan V,Pavankumar N,et al.Increased levels of serum granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is associated with activated peripheral dendritic cells in type 2 diabetes subjects (CURES-99)[J].Diabetes Technol Ther,2012,14(4):344-349.

[28]King GL.The role of inflammatory cytokines in diabetes and its complications[J].J Periodontol,2008,79(8):1527-1534.

[29]Shoelson SE,Herrero L,Naaz A.Obesity,inflammation,and insulin resistance[J].Gastroenterology,2007,132(6):2169-2180.

[30]Donath MY,Shoelson SE.Type 2 diabetes as an inflammatory disease[J].Na Rev Immunol,2011,11(2):98-107.

[31]Spranger J,Kroke A,M?hlig M,et al.Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes:results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam study[J].Diabetes,2003,52(3):812-817.

[32]Dey A,Lakshmanan J.The role of antioxidants and other agents in alleviating hyperglycemia mediated oxidative stress and injury in liver[J].Food Funct,2013,4(8):1148-1184.

[33]McArdle MA,Finucane OM,Connaughton RM,et al.Mechanisms of obesity-induced inflammation and insulin resistance:insights into the emerging role of nutritional strategies[J].Front Endocrinol,2013,4(1):52.

[34]Esser N,Paquot N,Scheen AJ.Anti-inflammatory agents to treat or prevent type 2 diabetes,metabolic syndrome and cardiovascular disease[J].Expert Opin Investig Drugs,2014,25(1):1-25.

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.038

作者簡(jiǎn)介：張黎明(1978-),碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌及代謝性疾病方面的研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:xfgl836@163.com。

[中圖分類號(hào)]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)08-1113-04

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-11-26)