二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征806張門(mén)診處方分析

劉 婕，胡玉維，鐘華琴，陸衛(wèi)萍，劉小清，龍凱欣，雷招寶

（廣東省廣州長(zhǎng)安醫(yī)院，廣東 廣州 510630）

二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征806張門(mén)診處方分析

劉 婕，胡玉維，鐘華琴，陸衛(wèi)萍，劉小清，龍凱欣，雷招寶

（廣東省廣州長(zhǎng)安醫(yī)院，廣東 廣州 510630）

目的 分析門(mén)診處方二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征(PCOS)的用藥合理性。方法 收集201 3年1月至2015年6月醫(yī)院門(mén)診處方中涉及二甲雙胍片治療PCOS的處方，對(duì)患者的年齡、處方平均用藥品種數(shù)和處方平均零售金額、二甲雙胍片所有處方總用量及PCOS處方總用量、二甲雙胍片處方平均用量（DDDs)，以及二甲雙胍與其他藥物的聯(lián)合用藥情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果 共806張PCOS門(mén)診處方使用了二甲雙胍片。患者年齡19～44歲，平均27．93歲，其中24～33歲663例（占82．26%）；平均用藥品種數(shù)3．18種，處方平均零售金額305．81元；二甲雙胍片總用量144 672片，PCOS處方總用量88 944片(占61．48%）；二甲雙胍片處方平均用量為110．34片(18．39 DDDs）；806張?zhí)幏骄嵌纂p胍與其他藥物聯(lián)合使用，聯(lián)合用藥頻次排前10位的藥物分別是炔雌醇環(huán)丙孕酮片、地屈孕酮片、維生素 E膠丸、螺內(nèi)酯片、來(lái)曲唑片、滋腎育胎丸、調(diào)經(jīng)促孕丸、司帕沙星片、脾氨肽口服凍干粉和葉酸片。結(jié)論 二甲雙胍片治療PCOS的處方用藥基本合理，但用量和療程不足的問(wèn)題需引起重視。

二甲雙胍；多囊卵巢綜合征；門(mén)診處方；合理用藥

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌及代謝異常性疾病，是一組以長(zhǎng)期無(wú)排卵、高雄激素血癥和高胰島素血癥及胰島素抵抗為特征的內(nèi)分泌異常癥候群，是導(dǎo)致生育期女性月經(jīng)失調(diào)及不育最常見(jiàn)的疾病，在育齡婦女中發(fā)病率為5% ～10%[1]。其臨床以多囊卵巢、多毛(占50%)和無(wú)排卵，同時(shí)伴月經(jīng)紊亂、月經(jīng)稀少或閉經(jīng)、肥胖(其中中等程度肥胖占20%)、高雄激素血癥、高胰島素血癥和胰島素抵抗為特征[1－4]。二甲雙胍是2009年版和2012年版《國(guó)家基本藥物目錄》中的品種，是單純飲食控制及體力鍛煉無(wú)效的Ⅱ型糖尿病首選治療藥物，特別適用于伴肥胖2型糖尿病患者[5]。由于二甲雙胍可抑制卵泡膜細(xì)胞生成雄激素，已被美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)為誘導(dǎo)排卵藥物[1]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)編制的《臨床診療指南·婦產(chǎn)科分冊(cè)》也已將其作為伴高胰島素血癥和胰島素抵抗的PCOS治療藥物[6]。筆者嘗試對(duì)二甲雙胍片治療PCOS的門(mén)診處方用藥情況進(jìn)行合理性分析，以供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1．1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇2013年1月至2015年6月所有門(mén)診處方。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為PCOS；使用了二甲雙胍片；非PCOS臨床診斷的處方(包括診斷為Ⅱ型糖尿病的患者)。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為PCOS但未使用二甲雙胍片。

1．2 方法

提取使用二甲雙胍片治療PCOS的處方；統(tǒng)計(jì)患者年齡、二甲雙胍片(規(guī)格為每片0．25 g)門(mén)診處方總用量、PCOS處方總用量及處方平均限定日劑量(DDDs)。二甲雙胍片 DDDs值[5－6]：1 DDD＝1．5 g＝0．25 g× 6片；二甲雙胍片療程[2，6]：即0．5 g，每日3次，口服至少2個(gè)月；PCOS處方平均用藥品種數(shù)和處方平均零售金額(元)；二甲雙胍片與其他藥物聯(lián)用情況。將統(tǒng)計(jì)結(jié)果結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行用藥合理性分析，如對(duì)患者年齡分布、處方用量與用藥療程、聯(lián)合用藥情況等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果與分析

2．1 患者年齡分布

2013年1月至2015年6月共806張二甲雙胍片處方，患者均為育齡婦女；年齡19～44歲，平均27．93歲；其中24～33歲663例(82．26%)，見(jiàn)表1。

表1 806例PCOS患者年齡分布

2．2 處方用量與療程

806張門(mén)診處方共開(kāi)出二甲雙胍片(規(guī)格為每片0．25g)總量，包括PCOS和非PCOS處方共144 672片，其中PCOS處方806張總用量88 944片（61．48%）。806張PCOS處方總用藥頻度14 824 DDDs，平均每張?zhí)幏接昧繛?8．39 DDDs。二甲雙胍片處方用量見(jiàn)表2。1個(gè)療程（共2個(gè)月）用量至少需要二甲雙胍片(0．25 g×48片)7瓶[2，6]，僅8例達(dá)標(biāo)。按我院婦科門(mén)診復(fù)診率 5%計(jì)，約40例，估算48例達(dá)標(biāo)。

表2 806張?zhí)幏街卸纂p胍片用量統(tǒng)計(jì)(n＝806)

2．3 處方用藥品種數(shù)量與處方平均金額

806張?zhí)幏接盟幤贩N數(shù)量為2 567種，每張?zhí)幏接盟幤贩N數(shù)平均為3．18種；處方總金額為246 482．86元，每張?zhí)幏降牧闶劢痤~平均為305．81元。

2．4 聯(lián)合用藥情況

二甲雙胍片共與1 669例次其他藥物聯(lián)合使用，聯(lián)用的藥物品種數(shù)為52種；無(wú)二甲雙胍片單獨(dú)使用的處方，其中聯(lián)用2例次以上的藥物品種，見(jiàn)表3。

表3 二甲雙胍片與其他藥物聯(lián)合使用情況統(tǒng)計(jì)

3 討論

3．1 PCOS患者以年輕生育期女性為主

806例 PCOS患者年齡分布在 19～44歲，其中24～33歲占82．26%，與文獻(xiàn)[7]結(jié)果一致。

3．2 二甲雙胍片治療PCOS的輔助地位已得到認(rèn)可

806張PCOS處方中，二甲雙胍片用量占同期總處方用量的61．48%，這與我院主營(yíng)醫(yī)療業(yè)務(wù)的定位相符。同時(shí)，從處方中無(wú)單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍片的情況判斷，PCOS處方中二甲雙胍片是處于輔助治療地位，已得到婦科臨床醫(yī)生的認(rèn)可[8－9]。雖然二甲雙胍治療PCOS屬于超藥品說(shuō)明書(shū)用藥[10]，但由于其不但能顯著改善患者的胰島素抵抗和葡萄糖耐量，還能誘導(dǎo)排卵，降低雄激素分泌，尤其適用于治療伴肥胖、胰島素抵抗或高胰島素血癥及高雄性激素血癥的PCOS患者[11]，同時(shí)二甲雙胍可降低PCOS患者的流產(chǎn)率及妊娠期糖尿病發(fā)生率，是治療PCOS伴有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的有效藥物，在懷孕早期或整個(gè)孕期用藥都有助于預(yù)防流產(chǎn)[1－2，6]。

3．3 處方用量與療程問(wèn)題值得重視

二甲雙胍片應(yīng)飯前服用，每日3次，每次500 mg，療程2～6月[2，6]。二甲雙胍片1．5～1．7 g／d治療2～3個(gè)月才可使雄激素水平明顯降低[3]，故治療8～12周才明顯改善患者的內(nèi)分泌紊亂，恢復(fù)排卵、規(guī)律月經(jīng)，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率[2]。由表2可知，806張?zhí)幏街杏昧繛?瓶、8瓶和10瓶的處方分別為2張、4張和2張（共8張），加上復(fù)診病例(我院2013年1月至2015年6月復(fù)診率平均為5．46%，806張?zhí)幏街袕?fù)診病例44例)，故約有93．55%(754／806)的處方存在用量與療程不足的問(wèn)題。建議：如受到《處方管理辦法》處方用量的限制，可通過(guò)婦科醫(yī)生在本品處方用量旁再次簽名予以確認(rèn)，將PCOS作為一種慢性疾病來(lái)對(duì)待；鑒于婦科醫(yī)生療程意識(shí)不強(qiáng)，應(yīng)遵照臨床診療指南用藥，保證患者用藥的連續(xù)性與療效。

3．4 PCOS病因復(fù)雜導(dǎo)致治療用藥的多樣性

PCOS病因多元且病理生理改變廣泛，治療方法也具多樣性。藥物治療，首先是調(diào)整月經(jīng)周期，預(yù)防子宮內(nèi)膜增生，其次是抑制雄激素生成，治療多毛癥或痤瘡，再次就是提高胰島素敏感性、促進(jìn)生育(適用于需恢復(fù)排卵的不孕癥患者）及預(yù)防和治療代謝綜合征[6]。由表3可見(jiàn)，二甲雙胍片與52種藥物聯(lián)用的情況也支持PCOS病因的復(fù)雜性和治療藥物的多樣性。其中，聯(lián)用藥物頻次排前10位的藥物分別是炔雌醇環(huán)丙孕酮片、地屈孕酮片、維生素E膠丸、螺內(nèi)酯片、來(lái)曲唑片、滋腎育胎丸、調(diào)經(jīng)促孕丸、司帕沙星片、脾氨肽口服凍干粉和葉酸片，說(shuō)明促進(jìn)生育、促排卵、抗雄激素等藥物是治療PCOS的主要藥物。炔雌醇環(huán)丙孕酮片使用量穩(wěn)排第1，與中國(guó)婦科內(nèi)分泌組推薦的PCOS抗雄激素治療的首選藥物一致[10]。免疫調(diào)節(jié)藥物如脾氨肽口服凍干粉具有觸發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，近年來(lái)其促進(jìn)機(jī)體免疫平衡的使用也越來(lái)越受到婦科醫(yī)生的重視，因此PCOS病因中也可能涉及免疫機(jī)制[1，7]。

3．4 抗菌藥物的使用問(wèn)題值得關(guān)注

806張?zhí)幏街卸纂p胍片與52種藥物聯(lián)用多數(shù)是合理的，但2種抗菌藥物，如司帕沙星片和克拉霉素片，均屬妊娠危險(xiǎn)等級(jí)C級(jí)，妊娠早期禁用[5]，其使用的合理性值得商榷。當(dāng)PCOS患者經(jīng)過(guò)治療已懷孕(保胎)，使用這兩種藥物治療就顯然不恰當(dāng)，要考慮藥物致畸或司帕沙星致胎兒軟骨發(fā)育不良的問(wèn)題；如患者希望懷孕，使用抗菌藥物治療時(shí)更需謹(jǐn)慎。司帕沙星和克拉霉素并非PCOS伴感染患者的首選，而應(yīng)選用妊娠危險(xiǎn)A級(jí)或B級(jí)的抗菌藥物，應(yīng)引起婦科醫(yī)生的重視。

3．5 長(zhǎng)期二甲雙胍片治療推薦加服維生素B12片

二甲雙胍可干擾遠(yuǎn)端回腸維生素B12的吸收，導(dǎo)致約10%～30%的患者發(fā)生維生素B12吸收不良，使血紅蛋白減少，引起巨紅細(xì)胞性貧血，且這種作用呈年齡、劑量和療程相關(guān)性[4－5]。二甲雙胍以劑量依賴(lài)性的方式降低維生素B12血藥濃度，從而明顯增加維生素B12缺乏癥的發(fā)生率[12－13]；另外，二甲雙胍還可減少葉酸的吸收[3]。但806張?zhí)幏街袩o(wú)1例患者同時(shí)加用了維生素B12片，加服葉酸片的處方僅56張。因此，建議二甲雙胍片治療期間監(jiān)測(cè)患者血象，最好加服維生素B12和葉酸。

3．6 關(guān)注二甲雙胍的安全性問(wèn)題

二甲雙胍片最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等，但不會(huì)引起嚴(yán)重的低血糖，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為乳酸酸中毒。為減輕胃腸反應(yīng)，提高患者治療順從性，可采取開(kāi)始治療的第1周0．5 g，每日1次，第2周增加至0．5 g，每日2次，最后0．85 g，每日2次，必要時(shí)劑量可增至≤2．25 g／d，餐時(shí)服用[3]。本調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，階梯式增加劑量的處方只有19張，可見(jiàn)雖個(gè)別醫(yī)生已有這種意識(shí)，但大多數(shù)婦科醫(yī)生對(duì)二甲雙胍片的不良反應(yīng)重視不夠。

綜上所述，二甲雙胍作為PCOS治療的輔助用藥，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用基本合理，但處方用量和療程嚴(yán)重不足是存在的主要問(wèn)題，與個(gè)別抗菌藥物聯(lián)合使用的合理性值得關(guān)注，推薦二甲雙胍片常規(guī)與維生素B12和葉酸聯(lián)用，用藥過(guò)程中應(yīng)注意安全性監(jiān)測(cè)。

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Analysis of 806 Outpatient Prescriptions of Polycystic Ovary Syndrome Treated with M etformine

Liu Jie,Hu Yuwei,Zhong Huaqin,Lu Weiping,Liu Xiaoqing,Long Kaixin,Lei Zhaobao
(Guangzhou Chang′an Hospital,Guangzhou,Guangdong,China 510630)

Objective To analyze the rationality of treating polycystic ovary syndrome(PCOS)with metformin in outpatient prescriptions．M ethods The prescriptions of treating PCOS with metformine had been extracted from January 2013 to June 2015．The age of the patient,the average numbers of drugs and average retail price(RMB)in the prescriptions,the total dosage of treating PCOS with metformin tablets,the average dosage of metformin tablets in the prescription of PCOS(DDDs),as well as the combination of metformin with other drugswere statistically retrieved and analyzed by combining the literatures．Results The number ofprescriptionsof metformine treating PCOS was 806 from January 2013 to June 2015．The average age was 27．93(ranging from 19－44),and the patients of 24－33 years old accounted for 82．26%(633 cases)．The average numbers of drugs per prescription was 3．18 and the average retail ofthe prescriptions was RMB 305．81 yuan．The total amount of metformine tablets was 144 672 tablets and the total amount of treating PCOS was 88 944 tablets(61．48%)．The average dosage of metformin tablets per prescription was 110．34 tablets(18．39 DDDs)．All prescriptions had been combined with metformine and other drugs．The top 10 using frequency were ethinylestradiol and cyproterone acetate tablets,dydrogesterone tablets,vitamin E,spironolactone tablets,letrozol tablets,Zishen Yutai Pills,Diaojing Cuyun Pills,sparfloxacin tablets,spleen aminopeptide oral lyophilized powder and folic acid tablets．Conclusion The use of metformine tablets in the treatment of PCOS is basically reasonable,but the problems of the using dosage and the times of treating of metformine tablets must be paid attention to by gynecological doctors．

metformine;polycystic ovary syndrome;outpatient prescription;rational drug use

R969．3；R977．1＋5；R451

A

1006－4931(2016)09－0076－04

劉婕，藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作，（電話(huà)）020－22222222；雷招寶，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作，本文通訊作者，（電子信箱）fcslzb＠163．com。

2015－10－14)