普拉克索治療帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

柏峻霞，王義蘭，李梁蜜，李 承，蔣安杰，范文輝，馮裕星

（重慶市第九人民醫(yī)院，重慶 400700）

普拉克索治療帕金森病患者非運(yùn)動(dòng)癥狀隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

柏峻霞，王義蘭，李梁蜜，李 承，蔣安杰，范文輝，馮裕星

（重慶市第九人民醫(yī)院，重慶 400700）

目的 觀察普拉克索治療帕金森病（PD）患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床療效。方法 將PD非運(yùn)動(dòng)癥狀患者102例隨機(jī)分為對(duì)照組50例和試驗(yàn)組52例，對(duì)照組患者給予多巴絲肼治療，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用普拉克索治療，兩組患者均以連續(xù)服用12周為1個(gè)療程。采用非運(yùn)動(dòng)癥狀篩查問卷（NMSQuest）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、帕金森病睡眠量表（PDSS）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）及帕金森病自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA－AUT）對(duì)患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生情況、抑郁狀況、睡眠狀況、認(rèn)知功能及自主神經(jīng)功能障礙程度進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果 試驗(yàn)組NMSQuest總分、HAMD及PDSS評(píng)分均較對(duì)照組顯著改善（P＜0．05），而MMSE與SCOPA－AUT評(píng)分兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。結(jié)論 普拉克索能改善PD患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀，如抑郁狀態(tài)和睡眠障礙，但對(duì)認(rèn)知功能和自主神經(jīng)功能障礙無明顯改善作用。

帕金森?。环沁\(yùn)動(dòng)癥狀；普拉克索；臨床療效

帕金森?。≒D）是神經(jīng)內(nèi)科的常見神經(jīng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者還存在一些非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS），如認(rèn)知功能障礙、情感障礙、睡眠相關(guān)障礙、自主神經(jīng)癥狀、胃腸道癥狀、感覺異常等，這些癥狀在疾病過程中占據(jù)著重要地位，并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1－2]。普拉克索為非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，能有效控制PD運(yùn)動(dòng)癥狀，并能延遲和減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，而對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效研究尚少。筆者觀察了普拉克索治療PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇2012年2月至2015年3月于醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診及住院的PD患者102例，PD診斷均符合英國腦庫PD協(xié)會(huì)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，運(yùn)動(dòng)遲緩，至少符合下列表現(xiàn)之一：肌強(qiáng)直；4～6 Hz靜止性震顫；姿勢(shì)不穩(wěn)。經(jīng)頭顱CT或MRI檢查，排除腦血管疾病、腦炎、中毒、外傷、藥物等所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征及合并惡性腫瘤的患者。將102例PD非運(yùn)動(dòng)癥狀患者隨機(jī)分為兩組。試驗(yàn)組52例，其中男28例，女24例；平均年齡（62．6±8．4）歲。對(duì)照組50例，其中男26例，女24例；平均年齡（61．3±7．8）歲。兩組患者的性別、年齡、病程及H－Y分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性，詳見表1。

1．2 治療方法

對(duì)照組患者給予多巴絲肼片（商品名美多芭，上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10930198，批號(hào)為SH2458，規(guī)格為每片0．25 g，含左旋多巴200 mg、芐絲肼50 mg）治療，服用量為 0．25～0．75 g／d，連續(xù)服用12周為1個(gè)療程；試驗(yàn)組患者采用普拉克索片（商品名森福羅，勃林格殷格翰國際公司＜德國＞，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110069，批號(hào)為203020B，規(guī)格為每片0．25 mg）聯(lián)合多巴絲肼治療，普拉克索片服用量為1．5～3．0mg／d，連續(xù)服用12周為1個(gè)療程。兩組患者的其他輔助治療均相同。

表1 兩組患者一般資料比較

1．3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)及安全性評(píng)估

采用非運(yùn)動(dòng)癥狀篩查問卷（NMSQuest）[4]、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[5]、帕金森病睡眠量表（PDSS）[6]、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）[7]及帕金森病自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA－AUT）[7]對(duì)患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生情況、抑郁狀況、睡眠狀況、認(rèn)知功能及自主神經(jīng)功能障礙程度進(jìn)行評(píng)定。

NMSQuest包括30個(gè)問題，有“是”“否”2個(gè)答案，以答案“是”計(jì)分，分?jǐn)?shù)為0～30分，分?jǐn)?shù)越高，反映非運(yùn)動(dòng)癥狀越多。PDSS是由15個(gè)相關(guān)問題組成的自評(píng)量表，主要對(duì)PD患者睡眠總質(zhì)量、白天過度困倦、失眠、多惡夢(mèng)、睡眠破碎、早醒和幻覺等幾個(gè)睡眠方面的問題進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越高情況越好，能較全面地評(píng)估PD患者所特有的睡眠障礙。HAMD量表是目前廣泛應(yīng)用的評(píng)估患者抑郁情況的量表，HAMD評(píng)分不低于8分表明患者存在抑郁情緒，分值越高表示抑郁情況越嚴(yán)重。MMSE是普遍應(yīng)用于對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估的量表，量表共包含30項(xiàng)，總分為0～30分，分值越低表示認(rèn)知功能越差[7]。SCOPA－AUT量表用來對(duì)患者的自主神經(jīng)功能障礙程度進(jìn)行評(píng)定，量表共包含25項(xiàng)，總分為0～69分，得分越高表示自主神經(jīng)功能障礙程度越嚴(yán)重[7]。

觀察并比較兩組患者治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2．1 各項(xiàng)量表評(píng)分

由表2可見，治療前，兩組患者的NMSQuest評(píng)分、HAMD評(píng)分、PDSS評(píng)分、MMSE評(píng)分、SCOPA－AUT評(píng)分基線值均無顯著性差異（P＞0．05）。兩組患者治療前均存在NMS，主要以便秘、記憶力下降、情緒低落癥狀較常見。治療后，試驗(yàn)組患者NMSQuest評(píng)分較治療前顯著下降，且下降幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0．05）；試驗(yàn)組患者HAMD評(píng)分較治療前顯著下降，且下降幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0．05），提示抑郁癥狀改善；試驗(yàn)組患者PDSS評(píng)分較治療前顯著升高，且升高程度顯著高于對(duì)照組（P＜0．05），提示睡眠狀況改善；兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分、SCOPA－AUT評(píng)分治療前后無顯著改變，組間比較亦無顯著性差異（P＞0．05）。

表2 兩組患者各項(xiàng)量表評(píng)分變化比較（s，分）

表2 兩組患者各項(xiàng)量表評(píng)分變化比較（s，分）

注：與本組治療前比較， P＜0．05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0．05。

試驗(yàn)組（n＝52） 對(duì)照組（n＝50）項(xiàng)目NMSQuest評(píng)分HAMD評(píng)分PDSS評(píng)分MMSE評(píng)分SCOPA－AUT評(píng)分治療前17．8±4．1 18．6±4．2 82．4±12．5 17．4±4．1 24．5±4．7治療后13．5±2．9＃13．3±3．3＃121．7±20．6＃18．3±4．3 22．1±4．1治療前18．2±3．9 17．8±3．6 85．3±13．4 18．5±4．2 23．6±4．3治療后17．6±3．7 17．5±3．1 86．3±14．1 18．9±4．6 22．5±3．9

2．2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

試驗(yàn)組出現(xiàn)頭暈2例、嗜睡1例、惡心1例，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例、惡心1例，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

3 討論

PD是常見的中老年退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，亦給家庭和社會(huì)都帶來了沉重負(fù)擔(dān)[8]。我國65歲以上人群總體患病率為1 700／10萬，且隨年齡增長(zhǎng)而升高。PD的臨床表現(xiàn)除典型的運(yùn)動(dòng)癥狀外，NMS與運(yùn)動(dòng)癥狀共同構(gòu)成PD的完整癥狀譜。多巴絲肼是治療PD的常用藥，但對(duì)PD患者NMS無療效。本研究中選取了102例PD患者，采用NMSQuest等相關(guān)量表評(píng)價(jià)普拉克索治療PD患者NMS的臨床療效，結(jié)果顯示，普拉克索能改善PD患者的部分非運(yùn)動(dòng)癥狀，如抑郁狀態(tài)和睡眠障礙，但對(duì)認(rèn)知功能和自主神經(jīng)功能障礙無明顯改善作用。

普拉克索為新型非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，可高選擇性地激活D2和D3受體發(fā)揮藥理作用；體外研究顯示，普拉克索可減少過氧化氫和毒性羥自由基的產(chǎn)生，使細(xì)胞處于低氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)作用[9－10]。亦有研究表明，適量的普拉克索對(duì)嚙齒類動(dòng)物具有抗焦慮、抗抑郁和抑制快感消失的作用，且較傳統(tǒng)的抗抑郁藥起效更快[11]。普拉克索獨(dú)特的藥理學(xué)作用不僅能改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，還能延緩及減輕非運(yùn)動(dòng)癥狀的潛在機(jī)制。

近年來，普拉克索在治療PD患者NMS方面的療效開始逐漸被研究和重視。國外已有研究顯示，普拉克索對(duì)PD相關(guān)性抑郁有效，如在PD大鼠及小鼠模型中普拉克索均顯示出抗抑郁效果[12－13]。Barone等[14]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證明，普拉克索可顯著改善PD患者的抑郁癥狀。劉紅等[15]對(duì)42例PD患者在原有復(fù)方左旋多巴治療的基礎(chǔ)上加用普拉克索治療，采用UPDRS和HAMD量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀較治療前均有改善。陳生弟[16]報(bào)道，普拉克索能減輕PD患者的焦慮、抑郁狀態(tài)，改善其感覺異常癥狀，而對(duì)認(rèn)知功能障礙無明顯改善。張克忠[17]通過觀察46例PD患者發(fā)現(xiàn)，給予普拉克索治療后，抑郁、疼痛、下肢痙攣、不寧腿綜合征和睡眠障礙明顯改善，而流涎、便秘、排尿障礙、性功能障礙、肢體發(fā)冷、認(rèn)知障礙和嗅覺障礙等癥狀用藥前后未發(fā)生明顯變化。亦有文獻(xiàn)通過回顧性分析研究證明，普拉克索能減輕部分PD非運(yùn)動(dòng)癥狀，如抑郁、疼痛和雙下肢不適等[18]。本研究結(jié)果顯示，普拉克索能改善PD患者的抑郁狀態(tài)和睡眠障礙，而對(duì)認(rèn)知功能和自主神經(jīng)功能障礙無明顯改善作用，與上述研究結(jié)果基本一致，從而進(jìn)一步肯定了普拉克索對(duì)PD患者抑郁和睡眠障礙癥狀的療效。此外，亦有研究報(bào)道，另一種非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑吡貝地爾可較好地改善早期PD患者的精神、情緒和睡眠等非運(yùn)動(dòng)癥狀[19]，但兩者療效優(yōu)劣還有待臨床對(duì)照研究的分析比較。

綜上所述，普拉克索可改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)PD患者的一些非運(yùn)動(dòng)癥狀也有療效，且安全性較好，值得臨床推廣。

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Clinical RCT of Pramipexole on Non－Motor Symptoms of Parkinson′s Disease

Bai Junxia，Wang Yilan，Li Liangmi，Li Cheng，Jiang Anjie，F(xiàn)an Wenhui，F(xiàn)eng Yuxing
（Chongqing Ninth People′s Hospital，Chongqing，China 400700）

Objective To investigative the efficacy of pramipexole on non－motor symptoms of Parkinson′s disease（PD）．Methods 102 PD patients with non－motor symptom were randomly divided into the experimental group and the control group，in which 50 patients in the control group were given benserazid，52 patients in the experimental group were given both benserazid and pramipexole．12 weeks were 1 course of treatment．Both groups were evaluated using a non－motor symptoms questionnaire（NMSQuest），the Hamilton depression scale（HAMD），the Pediatric Daytime Sleepiness Scale（PDSS），the mini－mental state examination（MMSE）and the scale for outcomes in PD for autonomic symptoms（SCOPA－AUT）before and after treatment．Results The NMSQuest，HAMD and PDSS score in the experimental group was significantly improved than the control group（P＜0．05），while MMSE and COPA－AUT score in the two groups were not significantly different（P＞0．05）．Conclusion Pramipexole can improve some of non－motor symptoms，including depression and sleeping disorder，but is not effective for cognition and autonomic nerve function disorder．

Parkinson′s disease；non－motor symptoms；pramipexole；clinical efficacy

R969．4；R971＋．5

A

1006－4931(2016)08－0059－03

柏峻霞(1963－)，女，大學(xué)?？?，副主任護(hù)師，研究方向?yàn)榕两鹕。?電話)023－68203434(電子信箱)baijunxia 11＠163．com；馮裕星(1983－)，男，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)榕两鹕。疚耐ㄓ嵶髡撸?電話)023－63221373(電子信箱)fengyuxing－11＠163．com。

2015－11－22；

2016－01－17)

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：渝衛(wèi)科教[2014]56號(hào)：20142175。