IgA腎病發(fā)病機制與治療研究進展*

喻　琴綜述，王　麗審校

(1.西南醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院,四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結合研究中心，四川瀘州 646000)

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IgA腎病發(fā)病機制與治療研究進展*

喻琴1綜述，王麗2△審校

(1.西南醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院,四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院中西醫(yī)結合研究中心，四川瀘州 646000)

[關鍵詞]腎小于腎炎，IGA；發(fā)病機制；治療進展

免疫球蛋白A腎病(immunoglobulin A nephropathy，IgAN)是以腎小球系膜免疫球蛋白(Ig)A沉淀、系膜細胞增生和基質擴張為主要病理特征的全球最常見的特殊類型腎小球腎炎疾病，其診斷標志主要是IgA或IgA與IgG和(或)IgM在腎小球系膜的過度沉積。然而由于腎臟活檢的限制，阻礙了對IgAN患者病程進展的全面評估。近十年來，在IgAN分子機制的研究中已經出現很多先進有效的分析方法，由此涌現出許多新穎的研究熱點，為非侵襲性診斷和檢測IgAN的發(fā)展提供了幫助，并為特異性治療IgAN提供了方向。本文將對近期有關IgAN發(fā)病機制和治療的最新進展進行綜述，以期為該病的治療與研究提供新思路。

1IgAN的發(fā)病機制

1.1免疫致病機制IgAN首要的發(fā)病機制是異常的IgA1糖基化模式。正常的IgA1分子在鉸鏈區(qū)的蘇氨酸和絲氨酸殘基上存在GalNAc-Gal的二糖側鏈，然而在IgAN患者體內循環(huán)和腎臟組織中，IgA1分子的糖基化常常缺少半乳糖分子(Gal)，導致形成只含有單個N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的單糖側鏈(即低糖基化)，這可能與β1，3-半乳糖轉移酶功能的缺陷有關[1]。半乳糖缺乏導致GalNAc暴露，并被體內正常的IgG和IgA1抗體所識別，形成免疫復合物，進而沉積于系膜區(qū)域造成腎臟的損傷。因此，基于自身抗體結合自身抗原，IgAN被認為是自身免疫性疾病[2]。

除異常的IgA1糖基化，IgA1分泌的增多和清除的異常也可能是導致IgAN發(fā)病的原因[3]。研究證實，IgAN患者血液中pIgA1顯著升高，而mIgA與IgA2則相對正常。pIgA1在骨髓和黏膜中均有產生，IgA患者中pIgA1則主要由骨髓產生，黏膜產生較少。由于骨髓產生的IgA1主要是單體形式，黏膜產生的IgA1為多聚形態(tài)，當骨髓產生的IgA1過多形成大量抗原，將刺激黏膜產生IgA1，結合IgAN出現癥狀前多會發(fā)生上呼吸道或腸道感染，提示半乳糖缺失的異常IgA1產生于黏膜[4]。

研究發(fā)現，在免疫復合物中發(fā)現的半乳糖缺乏的IgA1結合到聚糖特異性抗體上，進而阻斷了在肝細胞中與唾液酸糖蛋白受體的反應，導致半乳糖缺乏的IgA1逃避了正常的IgA1降解途徑，從而使得半乳糖缺乏的IgA1到達腎小球系膜并層層沉積，最終阻礙了正常的腎臟功能并造成損傷[5]。半乳糖缺乏的IgA1形成免疫復合物對于IgAN的發(fā)生至關重要[6]。另外，IgA1免疫復合物的生物學特性可能是通過C3b或可溶性的CD89(巨噬細胞上IgA的受體)來進行調控[7]。

在腎小球系膜中，復合的半乳糖缺乏IgA1可能在細胞外基質中結合纖維連接素或四型膠原，在系膜細胞中結合CD71轉鐵蛋白受體或轉鐵蛋白。活化的腎小球系膜細胞細胞外基質組分，增強了一氧化氮合酶的表達，釋放了多種涉及腎臟損傷的調節(jié)子，包括血管緊張素Ⅱ、醛固酮、促炎癥反應和纖維化的細胞活素及生長因子[8]。這些組分會導致腎小球系膜細胞增多，細胞凋亡，氧化應激反應，補體活化，細胞外基質的增生，足細胞和近端小管上皮細胞的損傷及瘢痕化，從而導致高血壓、蛋白尿、血尿，以及減少腎臟清除率。

1.2遺傳致病機制20世紀80年代，有報道將IgAN歸為家族遺傳性疾病。隨著對IgAN研究地深入及對臨床數據的分析，遺傳因素被認為可以影響IgAN的發(fā)病。在多數人種中，半乳糖缺乏的IgA1具有遺傳性狀，75 % IgAN患者的血清中半乳糖缺乏IgA1水平明顯高于健康人或非IgAN患者[9]，而這些IgAN患者的一級親屬中，有30%～40%的人其半乳糖缺乏IgA1水平異常升高，但是大多數一級親屬并沒有腎臟疾病的臨床表現，提示除此之外應還有其他的因素涉及影響到IgAN臨床特征的出現[10]。

家族中如果有兩例IgAN確診，即可認定為家族性IgAN。一項針對我國漢族人和歐洲人的研究鑒定出了5個易感基因座，其中3個位于染色體6p21的主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)，1個位于染色體1q32編碼補體因子H(CFH)的基因簇中，另外一個位于染色體22q12[11]。這5個基因座中的IgAN風險等位基因同樣對其他免疫介導的疾病有影響，包括多發(fā)性硬化癥，腸炎癥疾病，1型糖尿病。另外一個全基因組關聯研究重復了這5個基因座中的4個，而1q32信號未被檢測到[12]，可能是由于該等位基因在亞洲出現較少。

普通的遺傳性變型在不同的人種人群中影響著IgAN的發(fā)病風險和繼承性免疫缺陷。而這些基因座中包含很多基因，需要通過這些基因座來揭示遺傳性變型下的信號途徑。大約有5 %的IgAN患者有親屬通過活檢確認患有IgAN，顯微鏡性血尿或者蛋白尿。這些遺傳方式通常為常染色體顯性遺傳，但卻有不完全外顯率，說明有重要的基因涉及其中[13]。

1.3基因致病機制TGF-β作為細胞生長因子，能抑制細胞的增生、分化，也是組織器官纖維化的重要因子。其信號通路是B淋巴細胞中IgA轉換的重要機制，能提高IgA的產生。有研究報道，TGF-β基因的變異會提升IgAN的易感性，且該基因-509C/T多態(tài)性和IgAN與血清蛋白水平和腎小球系膜免疫沉淀有重要關系[14]。多項證據已經表明，TGF-β基因將是未來研究IgAN的重要基因。

Megsin基因(絲氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制劑B7，SERPINB7)為特異性表達在腎小球系膜細胞中的基因，是研究IgAN的重要候選基因。在IgAN患者體內，該基因和蛋白的表達都顯著的升高，其與系膜基質增生和系膜細胞增多有關。國內研究報道，Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共傳遞增加，容易從親代遺傳給子代，提示Megsin基因的突變可能與我國人群IgAN的發(fā)生有關。韓國研究發(fā)現，C2093T CC和C2180T TT基因型與韓國患者IgAN快速發(fā)展有關[15]。捷克的研究成果提示，T2093和T2180等位基因對IgAN的進展有一定的保護作用[16]。

IL-6是涉及機體免疫應答和炎癥反應的重要細胞因子。隨著對IL-6的深入研究，發(fā)現其可誘導B細胞分化并產生免疫球蛋白,促進T細胞增殖生長，導致系膜細胞增生，并且增加IgA1的結合位點，促進IgA1的沉積。有動物實驗研究表明，大鼠血清中IL-6水平與大鼠尿中紅細胞數量及24 h尿蛋白量改變呈正相關，提示IL-6可間接反映腎組織病理損傷程度，同時異常的IL-6表達可導致IgA在腎小球系膜沉積[17]。

近年來多項研究認為，多種miRNA在IgAN發(fā)病機制及治療中起關鍵作用。如在IgAN患者腎臟中，miR-200c表達降低，miR-141、miR-192和miR-205的表達增加，其中miR-200c與上皮細胞鈣黏蛋白的表達相關，而miR-205則與腎小球濾過率和小管間質纖維化有關[18]。由于miRNA種類較多，相信有更多的miRNA涉及IgAN的發(fā)生、發(fā)展，需要進一步的研究。

除此之外，轉鐵蛋白受體、內皮一氧化氮合酶、血管緊張素轉換酶、人類白細胞抗原、載脂蛋白E、甘露糖結合蛋白、子宮球蛋白、血管內皮生長因子、結締組織生長因子等均被報道涉及IgAN發(fā)病和(或)疾病發(fā)展[19]。

1.4環(huán)境致病機制自然環(huán)境中存在的病毒細菌可能存在一些膜蛋白分子參與了半乳糖缺乏IgA1自身的抗體反應，形成聚糖特異性抗體，促進更大的免疫復合物的產生，進而加重腎小球系膜區(qū)域沉積，造成“二次打擊”，進一步損害腎臟功能。同時，機體自身針對微生物的抗體在受到病毒細菌的刺激后，可促使與易感者或患者體內的免疫復合物抗體反應[20]。已有多項實驗證明，環(huán)境中的微生物，特別是病毒感染可加重IgAN的臨床表現或提升對IgAN的易感性[21]。

1.5其他致病機制氧化應激被認為是涉及IgA發(fā)病的機制之一。研究發(fā)現，IgAN患者血清或紅細胞內均出現抗氧化失衡，導致氧化產物的增加，抗氧化產物的減少，如此導致的氧化應激的增加會引起腎臟各類細胞的自噬或損傷，并能使半乳糖缺乏的IgA產生較強的腎臟毒性，從而進一步損害系膜細胞，加重IgAN的發(fā)病進程。然而基于抗氧化機制，臨床通常使用多不飽和脂肪酸及維生素E治療IgAN，但其療效并不明確。雖然如此，筆者仍認為氧化應激在IgAN的發(fā)病和發(fā)展過程中起到了較為重要的作用，可以此為切入點展開深入的研究。另外，足細胞損傷也被認為可能與IgAN發(fā)病及進程相關[22]。

2IgAN的治療進展

2.1常規(guī)治療方案及進展目前，對IgAN缺乏有效的治療方案。臨床上常規(guī)使用的降壓藥、皮質激素，以及免疫抑制劑雖可維持腎功能，但同時會帶來一定的毒副作用并缺乏特異性的治療。為了統一現階段已有的治療方案，為臨床治療提供參考標準，全球腎臟病預后組織(KDIGO)提出了一整套IgAN的治療指南[23]。

對IgAN常規(guī)治療方案是利用降壓藥控制血壓，并按照尿蛋白水平來制訂血壓控制目標。一般認為，當24 h尿蛋白水平大于0.3 g時，控制血壓小于130/80 mm Hg；當24 h尿蛋白水平大于1 g時，控制血壓小于125/75 mm Hg。

目前，國際上對于利用RAS阻斷劑治療IgAN給予了充分的肯定[24]。長效血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或者血管緊張素受體拮抗劑(ARB)治療IgAN都能較好的降低尿蛋白水平，但尚存在一些未明之處。如當對24 h尿蛋白水平在1 g以下的患者用藥時，其確切效果是否會比對24 h尿蛋白水平在1 g以上的患者更優(yōu)，對兩種藥效的比較結果沒有明確，更不清楚單獨或聯合使用哪種方案更有效。

糖皮質激素治療IgAN也是一種常用的治療手段，但其使用范圍有一定局限性。一般來說，糖皮質激素治療應用在以下3種情況：(1)經過ACEI或ARB治療后，24 h尿蛋白含量依然大于1 g，且腎小球濾過率(GFR)大于50 mL/min[25]；(2)腎病綜合征的患者同時出現微小病變腎病和IgAN時；(3)新月體性IgAN或伴有腎功能急速下降的患者，可以使用糖皮質激素聯合環(huán)磷酰胺或者硫唑嘌呤治療。除此之外沒有確鑿的證據推薦在其他癥型的IgAN中使用糖皮質激素治療，以免帶來不良反應。

免疫抑制劑用于治療IgA有一定的緩釋作用，但其使用也有局限，除新月體性IgAN伴有腎功能迅速惡化外，GFR<30 mL/min的患者不建議免疫抑制劑治療。腭扁桃體切除被認為是一種治療IgAN并改善預后的治療方法，但是仍然需要大量的數據評估其有效性，并且要避免由于腭扁桃體切除導致的上呼吸道感染。

2.2生物活性治療方案及進展現階段，IgAN的治療思路主要關注在異常免疫的調節(jié)，可能引起腎臟負擔的生化代謝指標的控制(血壓、血糖、血脂)，以及腎臟功能損失的控制(蛋白尿、血肌酐)，卻無直接作用于沉積于系膜區(qū)的IgA1(或IgA1免疫復合物本身)的治療策略。鑒于IgA1及IgA1免疫復合物在IgAN發(fā)病機制中的關鍵作用，開發(fā)可以有效作用于沉積在系膜區(qū)異常IgA1(IgA1免疫復合物)的治療手段對于IgAN的治療有重要價值。

IgA蛋白酶是黏膜病原菌來源的蛋白內肽酶，可以特異性識別并切割人IgA1鉸鏈區(qū)的富脯氨酸肽鍵，由于該氨基酸模序不存在于IgA2中，因此表現為高度IgA1底物專一性。IgA蛋白酶作為一個毒力蛋白，在病原菌對黏膜的侵襲和定殖中具有重要作用。然而也正是因為IgA蛋白酶的這一特性使得其可能成為降解沉積于系膜區(qū)IgA1免疫復合物的候選生物活性藥物。Lamm等[26]在2008年的研究報道中首先證實了來源于流感嗜血桿菌的分泌性IgA蛋白酶尾靜脈注射可極大減少(去除)沉積于小鼠腎小球中的IgA1和含IgA1免疫復合物，筆者的研究結果則進一步證實IgA蛋白酶能有效分解低糖基化IgA1和含IgA1免疫復合物，揭示了IgA蛋白酶在未來治療IgAN方面的潛在應用價值。

3展望

由于IgAN發(fā)病的廣泛性，積極開展針對IgAN的治療研究對提高人民生活質量，促進社會經濟和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展具有重要意義。通過系統分析IgAN發(fā)病因素和深入探討其致病機制，可為IgAN的治療提供一定參考。由于常規(guī)IgAN治療手段的局限性和高風險性，通過生物活性藥物如IgA蛋白酶的靶向性清除異常IgA的沉積作用，有望緩解甚至完全治愈IgAN，從而為未來IgAN治療研究提供了新方向。

參考文獻

[1]Moldoveanu Z,Wyatt RJ,Lee JY,et al.Patients with IgA nephropathy have increased serum galactose-deficient IgA1 levels[J].Kidney International,2007,71(11):1148-1154.

[2]Suzuki H,Fan R,Zhang Z,et al.Aberrantly glycosylated IgA1 in IgA nephropathy patients is recognized by IgG antibodies with restricted heterogeneity[J].J Clin Invest,2009,119(6):1668-1677.

[3]陳香美,謝院生.IgA腎病的發(fā)病與治療[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2006,7(12):683-686.

[4]程媛，樊均明.IgA1異常糖基化在IgA1腎病發(fā)病機制中的研究進展[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2009,10(10):921-923.

[5]宓恩娜,何靈芝.IgA腎病發(fā)病機制研究進展[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志,2012,13(2):165-166.

[6]Novak J,Julian BA,Mestecky J,et al.Glycosylation of IgA1 and pathogenesis of IgA nephropathy[J].Semin Immunopathol,2012,34(3):365-382.

[7]Vuong MT,Hahn-Zoric M,Lundberg S,et al.Association of soluble CD89 levels with disease progression but not susceptibility in IgA nephropathy[J].Kidney Int,2010,78(12):1281-1287.

[8]Lai KN.Pathogenesis of IgA nephropathy[J].Nat Rev Nephrol,2012,8(5):275-283.

[9]Moldoveanu Z,Wyatt RJ,Lee JY,et al.Patients with IgA nephropathy have increased serum galactose-deficient IgA1 levels[J].Kidney Int,2007,71(11):1148-1154.

[10]Gharavi AG,Moldoveanu Z,Wyatt RJ,et al.Aberrant IgA1 glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(5):1008-1014.

[11]Gharavi AG,Kiryluk K,Choi M,et al.Genome-wide association study identifies susceptibility loci for IgA nephropathy[J].Nat Genet,2011,43(4):321-327.

[12]Yu XQ,Li M,Zhang H,et al.A genome-wide association study in Han Chinese identifies multiple susceptibility loci for IgA nephropathy[J].Nat Genet,2012,44(2):178-182.

[13]Kiryluk K,Julian BA,Wyatt RJ,et al.Genetic studies of IgA nephropathy:past,present,and future[J].Pediatr Nephrol,2010,25(11):2257-2268.

[14]薛超,廖蘊華,李幼姬.TGF-β1基因-509C/T多態(tài)性與IgA腎病免疫病理學的關聯分析[J].中華微生物學和免疫學雜志,2007,27(9):849-850.

[15]Lira CS,Kim SM,Oh YK,et al.Megsin 2093T-2180C haplotype at the 3′ untranslated region is associated with poor renal survival in Korean IgA nephropathy patients[J].Clin Nephrol,2008,70(2):101-109.

[16]Maixnerov D,Mesa M,Reiterova J,et al.The influence of two megsin polymorphisms on the progression of IgA nephropathy[J].Foliaarha,2008,54(2):40-45.

[17]劉小平,胡順金,方琦.大鼠IgA 腎病模型的建立及血清中IL-6、FN、NO的檢測[J].中國比較醫(yī)學雜志,2008,18 (1):5-8.

[18]Wang G,Kwan BC,Lai FM,et al.Intrarenal expression of microRNAs in patients with IgA nephropathy[J].Lab Invest,2010,90(1):98-103.

[19]秦軍建,李榮山.IgA腎病易感基因研究進展[J].國際內科學雜志,2007,9(34):530-533.

[20]Coppo R,Feehally J,Glassock RJ.IgA nephropathy at two score and one[J]．Kidney International,2010,77(3):181-186．

[21]Eitner F,Floege J.In search of a better understanding of IgA nephropathy-associated Hematuria[J].Kidney International,2012,82(5):513-515.

[22]Serruys PW,Morice MC,Kappetein AP,et al.Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severecoronary artery disease[J].N Engl J Med,2009,360(10):961-972.

[23]Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group．KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis[J].Kidney Int,2012,Suppl 2:139-274.

[24]Coppo R，Peruzzi L，Amore A,et al.IgACE:a placebo-controlled，randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibitors in children and young people with IgAN and moderate proteinuria[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(6):1880-1888．

[25]Manno C,Torres DD,Rossini M,et al.Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACE-inhibitors with long-term followup in proteinuric IgAN[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(12):3694-3701.

[26]Lamm ME,Emancipator SN,Robinson JK,et al.Microbial IgA protease removes IgA immune complexes from mouse glomeruli in vivo:potential therapy for IgA nephropathy[J].Am J Pathol,2008,172(1):31-36.

doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.16.037

*基金項目：國家自然科學基金資助項目(81170667)；四川省科技廳項目(14JC0150);四川省科技廳重點項目(2016JY0194)。

作者簡介：喻琴(1991-)，在讀碩士，主要從事慢性腎臟分子病理機制研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel:15182510560；E-mail:1999wangli@163.com。

[中圖分類號]R692.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)16-2268-03

(收稿日期：2015-11-18修回日期：2016-02-06)