芳香開竅藥調(diào)控血腦屏障機制研究及腦病治療

劉　超，劉敬霞，劉抒雯，甘佳樂

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬回醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院，寧夏 吳忠 751100)

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芳香開竅藥調(diào)控血腦屏障機制研究及腦病治療

劉超1，劉敬霞2*，劉抒雯1，甘佳樂1

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬回醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院，寧夏 吳忠 751100)

芳香開竅藥具有辛香走竄之性、以開竅醒神為主要作用，是治療閉證神昏的藥物，臨床常用于治療腦部疾病。其大多具有良性雙向調(diào)節(jié)作用，既有增加血腦屏障通透性的作用，有利于相關(guān)藥物透過血腦屏障，又有降低血腦屏障通透性，起到保護血腦屏障結(jié)構(gòu)的作用。

芳香開竅藥；血腦屏障；機制研究；腦病治療

血腦屏障(blood brain barrier,BBB)是一個擴散屏障，由腦的微血管系統(tǒng)即內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足和周細(xì)胞等組成，它只允許水和脂溶性的小分子憑借濃度梯度自由擴散，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)起著重要的作用[1-2]。BBB是一個雙刃劍，它既可以發(fā)揮屏障功能使腦組織少受甚至不受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害，又可在腦缺血再灌注時大量開放，大腦因受到有害物質(zhì)的侵襲而損傷[3]。

1　芳香開竅藥對BBB通透性的影響

1．1芳香開竅藥增加BBB的通透性

1．1．1冰片張瑞濤等[4]給豚鼠滴鼻給藥后靜脈注射伊文思藍(lán)(Evans Blue,EB)，取鼻黏膜和腦組織，發(fā)現(xiàn)冰片組鼻黏膜和腦組織中EB含量更高，冰片滴鼻可明顯增加豚鼠鼻黏膜和腦血管的通透性。

1．1．2麝香陳文凱等[5]經(jīng)大鼠尾靜脈注射麝香酮，結(jié)果發(fā)現(xiàn)麝香酮可透過正常大鼠的BBB迅速進(jìn)入腦組織內(nèi)。倪彩霞等[6]研究表明，麝香全藥與麝香石油醚提取部位能極顯著性地升高正常小鼠腦組織中EB含量，說明麝香對小鼠生理狀態(tài)下的BBB具有一定的開放效應(yīng)。

1．1．3蘇合香劉萍等[7]觀察中藥蘇合香對聯(lián)用藥舒必利口服給藥后對血中與腦內(nèi)舒必利濃度的影響，舒必利與蘇合香合用組的與單用舒必利組相比，舒必利腦濃度上升39%；說明蘇合香能夠增加BBB的通透性，促進(jìn)舒必利透過BBB。

1．1．4石菖蒲石菖蒲在人體正常生理條件下，聯(lián)合冰片還可以影響大鼠BBB的超微結(jié)構(gòu)，使內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接松弛，增加BBB的通透性，具有醒腦開竅的藥理作用[8]。

1．1．5安息香安息香能夠迅速進(jìn)入血液,并能通過BBB進(jìn)入大腦[9]。倪彩霞等[6]通過實驗認(rèn)為，安息香全藥組能顯著提高正常小鼠腦內(nèi)EB含量(P<0．01) ，而對腦缺血再灌注損傷小鼠，安息香則有降低腦內(nèi)EB含量的趨勢，說明安息香不僅能夠提高正常小鼠BBB的通透性、還能降低病理狀態(tài)下BBB的通透性、保護腦組織。

1．2芳香開竅藥降低BBB的通透性劉亞敏等[10]發(fā)現(xiàn)冰片可以顯著降低局灶性缺血再灌注大鼠腦內(nèi)的伊文思藍(lán)(EB)含量。唐永鑫等[11]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)蘇合香可以延長腦缺血缺氧小鼠的存活時間，降低腦缺血大鼠模型腦含水量和毛細(xì)血管通透性，并能顯著改善腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變。

2　芳香開竅藥調(diào)節(jié)BBB通透性的機制

2．1芳香開竅藥開放BBB的機制

2．1．1神經(jīng)遞質(zhì)及其受體冰片可以通過影響5-羥色胺(5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)而調(diào)節(jié)BBB通透性。奚卉[12]實驗研究發(fā)現(xiàn)冰片能通過升高大鼠下丘腦5-HT的含量介導(dǎo)BBB的開放。石菖蒲能夠增加小鼠大腦的5-HT的含量，提示其醒腦開竅的作用機制可能是上調(diào)5-HT的含量以增加微血管上5-HT受體的應(yīng)答，暫時性增加BBB的通透能力[13]。

2．1．2抑制P-糖蛋白研究表明，冰片、蘇合香、安息香和石菖蒲均可通過影響P-gp的功能來調(diào)節(jié)BBB通透性[14]。楊洋等[15]發(fā)現(xiàn)蘇合香、安息香和石菖蒲可明顯降低細(xì)胞培養(yǎng)液中P-gp底物Rho-123的質(zhì)量濃度，促進(jìn)Caco-2細(xì)胞對Rho-123的攝取，對P-gp外排功能具有明顯的抑制作用，從而提高BBB通透性。陳艷明等[16]制備含冰片的家兔血清，以維拉帕米作為陽性對照藥，用MTT法觀察發(fā)現(xiàn)在MD-CK(犬腎)和Hela(人子宮癌)細(xì)胞系上，冰片均能明顯地增強長春新堿所致的細(xì)胞毒性，作用與維拉帕米相似，從而說明了冰片對P-糖蛋白的表達(dá)有明顯的抑制作用。呂旭瀟等[17]認(rèn)為冰片促進(jìn)BBB生理性開放是因為冰片進(jìn)入BBB后與P-糖蛋白親和力大，結(jié)果冰片被泵出細(xì)胞外，這樣就使與P-糖蛋白親和力小的血管活性物質(zhì)5-HT在細(xì)胞內(nèi)蓄積，從而促進(jìn)BBB開放。LAN K等[18]認(rèn)為冰片能對P- gp產(chǎn)生抑制作用。蘇合香的海馬區(qū)域開放效應(yīng)與抑制P-糖蛋白(P-gp)功能有關(guān)[19]。石菖蒲可以增加BBB的通透性，其機制可能與Hela細(xì)胞膜上P-糖蛋白受到抑制有關(guān)[20]。

2．1．3改變BBB的超微結(jié)構(gòu)石菖蒲可以使大鼠腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接松弛，提高BBB的通透性[21]。

2．2芳香開竅藥降低BBB通透性的機制

2．2．1調(diào)節(jié)一氧化氮水平NO可調(diào)節(jié)微血管的通透性，是影響B(tài)BB通透性的一個物質(zhì)因素[22]。趙保勝[23]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)大鼠服用冰片后可能通過降低一氧化氮合成酶的表達(dá)而降低BBB的通透性。

2．2．2抗炎[24]倪彩霞等[25]發(fā)現(xiàn)冰片可降低缺血側(cè)腦組織中VEGF含量，麝香則有降VEGF與基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9含量的趨勢。研究[26]表明，MMP-9的表達(dá)僅與炎癥細(xì)胞相關(guān)。徐秋英等[27]研究發(fā)現(xiàn)人工麝香可能通過抑制缺血再灌注后大鼠腦組織MMP-9的表達(dá)，降低腦組織BBB基底膜細(xì)胞外基質(zhì)的降解和BBB的通透性，減輕腦缺血后腦水腫。麝香配伍冰片可減輕缺血再灌注后BBB超微結(jié)構(gòu)損傷，抑制腦組織AQP-4mRNA和蛋白的表達(dá)而起到腦保護作用[28]。2．2．3抗自由基損傷冰片注射液能通過降低MCAO模型大鼠腦組丙二醛(MDA)含量、提高超氧化物歧化酶(SOD)及乳酸脫氫酶(LDH)活力，表現(xiàn)出對實驗性腦缺血的保護作用[29]。麝香酮可明顯增加完全缺血再灌流大鼠腦組織SOD含量，降低MDA含量，降低缺血、缺氧造成的組織興奮性氨基酸(EAA)含量，抑制EAA所導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性[30]。

3　芳香開竅藥在腦及神經(jīng)系統(tǒng)方面的應(yīng)用

3．1腦瘤賈鈺銘等[31]發(fā)現(xiàn)，給大白鼠灌服10%冰片石蠟油液及腹腔注射 DDP后，其腦組織勻漿中DDP的濃度明顯高于未用冰片組，提示冰片具有促進(jìn)DDP進(jìn)入腦組織的作用，為臨床利用冰片作為誘導(dǎo)劑輔助抗癌藥物治療腫瘤提供了新方法。

3．2腦水腫冰片對腦及血腦屏障有一定的保護作用，其促BBB開放不會引起腦的病理性損害，并且抑制細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)的表達(dá)，影響P-糖蛋白與5-羥色胺的含量，減少缺血性腦水腫、腦炎性腦水腫及外傷性腦水腫[32]。張國華等[33]通過臨床資料發(fā)現(xiàn)麝香注射液有助于控制和減輕腦出血后腦水腫，可提高臨床療效。

3．3癲癇楊立彬等[34]實驗研究發(fā)現(xiàn)石菖蒲的有效成分細(xì)辛醚類具有抗癲癇作用：α-細(xì)辛醚可能通過降低海馬神經(jīng)元內(nèi)谷氨酸的親離子型受體(NMDAR1)的表達(dá)水平，使細(xì)胞表面NMDAR1密度降低，和(或)NMDAR1的活性受到抑制，繼而降低動物大腦皮層的興奮性，提高動作電位閾值，減少癲癇的發(fā)作，同時抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體引起的神經(jīng)毒性引發(fā)的癲癇病程發(fā)生、發(fā)展。龔磊等[35]通過實驗對腦組織中IGF-1和S100B 含量的測定和水迷宮實驗的觀察，得出石菖蒲揮發(fā)油對癇性發(fā)作后大鼠腦組織具有神經(jīng)元保護作用，為臨床治療癲癇提供了新證。

4　結(jié)語

芳香開竅藥既具有增加BBB通透性的作用，有利于相關(guān)藥物透過BBB，又具有降低BBB的通透性，起到保護BBB結(jié)構(gòu)的作用。

雖然芳香開竅藥在調(diào)控BBB方面已有大量研究報道，但仍存在以下問題：1)大多都是單一研究芳香開竅藥對BBB的開放或關(guān)閉作用，對芳香開竅藥和組方動態(tài)雙向調(diào)控BBB的研究較少；2)大量報道僅對藥物傳統(tǒng)功效驗證的藥理研究，局限于藥物有效部位或成分的作用機制，而對物質(zhì)基礎(chǔ)、整體藥性結(jié)合研究較少；3)藥物之間的研究不平衡，麝香、石菖蒲、冰片研究范圍廣，資料豐富，而蘇合香、安息香的資料則較少，更是缺乏本類藥物的分類對比研究，不利于對該類藥物的全面認(rèn)識；4)傳統(tǒng)記載芳香開竅藥不可久服，少數(shù)有毒，但大部分藥物在規(guī)定劑量內(nèi)短時間應(yīng)用可視為無毒，然而究其安全性評價中所涉及的急性毒性和靶器官毒性試驗報道少見。

總之，筆者認(rèn)為，從芳香開竅藥的傳統(tǒng)功效中進(jìn)行合理挖掘，運用現(xiàn)代藥理學(xué)方法進(jìn)行科學(xué)認(rèn)知，以藥理活性為導(dǎo)向鎖定藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，科學(xué)地進(jìn)行有關(guān)芳香開竅藥的創(chuàng)新藥物篩選、評價和研發(fā)，會更有助于芳香開竅藥調(diào)控BBB機制研究及臨床用藥。

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Aromatic resuscitation drug control blood brain barrier mechanism research and treatment of encephalopathy

LIU Chao1,LIU Jingxia2*,LIU Shuwen1,GAN Jiale1

(1.Ningxia Medical University,Yinchuan 750004,China;2.Hui Medical Hospital of TCM Affiliated to Ningxia Medical University,Wuzhong 751100,Ningxia Province,China)

Aromatic resuscitation drug has the characteristic of spice walking and main effect of stasis resuscitation,the drug treats disease of close the card god faint,which is usually used to treat brain disease in clinic.Aromatic resuscitation drugs does not only increase the permeability of the blood brain barrier,beneficial for the drugs through the blood brain barrier,but also reduce the blood brain barrier permeability,in order to protect the blood brain barrier structure.

aromatic resuscitation drug;blood brain barrier;mechanism research;treatment of encephalopathy

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.078

國家“十二五”科技支撐項目(20022402)。

劉超(1991-)，男，碩士研究生，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

劉敬霞，電話-13519216687，電子信箱-ljx199566@163.com

R289.1

A

2095-6258(2016)04-0874-04

2015-11-03)